JPH02256656A - 新規なポリアミン化合物及びグルタミン酸レセプター遮断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 本発明は新規なポリアミン化合物及びグルタミン酸レセ
プター遮断剤に関し、より詳細には、グルタミン酸レセ
プターを遮断する特性を有し、神経伝達の抑制及び脳障
害等の治療用医薬としてｎｍな新規なポリアミン化合物
及びグルタミン酸レセプター遮断剤に関する。

［従来の技術と発明が解決しようとする課題］グルタミ
ン酸は、哺乳類の脳、を髄等の中枢神経系及び昆虫類、
甲殻類等の神経筋節合部において、そのレセプターを介
して興奮性神経伝達物質として機能していると考えられ
ている。一方、グルタミン酸が過剰に存在すると、神経
細胞の過剰な興奮をもたらし、神経細胞が死滅すること
も知られている。この現象は、海馬において、心停止、
脳血栓等による脳虚血時に見られ、神経細胞の死滅は、
記憶、空間的認知に係わる海馬に著しく大きな影響を及
ぼす。従って、グルタミン酸に起因する脳神経疾患に対
してグルタミン酸レセプターを一時的に遮断することは
治療上、有益である。

グルタミン酸レセプター遮断特性を有する化合物として
、Ｎ５ＴＸ、ＪＳＴＸ等が知られている［Ｙ、　Ａｒａ
ｏ＋ａｋｉ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｐｒｏ、　Ａｃｃａｄ、
、　Ｓｅｒ、　Ｂ、　８２゜３５９　（Ｉ９８Ｂ）、　
Ｙ、　Ａｒａｉａｋｌ　ｅｔ　ａｌ、＋　Ｂｉｏｍｅｄ
、　Ｒｅｓ。

８、１８７　（Ｉ９８７）、　Ｙ、　ＡｒａＩＩｌａｋ
ｌ　ｅｔ　ａｌ、、　１ｂｉｄ、、　８゜２４１　（Ｉ
９８７）参照］ 一方、本発明者らはジョロウグモ毒が神経伝達遮断特性
を有し１、著しいグルタミン酸レセプター遮断活性を示
すことを見い出し、その活性化合物の単離及び構造解析
を行ない、複数種の塩基性アミド化合物について提案し
た（特願昭８３−１６１３６９号）。

しかしながら、これらの化合物を用いるには、多量のク
モ毒を採集する必要があるだけでなく、複雑な構造であ
るため、簡便かつ効率的に合成することが困難である。

本発明の目的は、構造が簡単で、容易に合成できると共
に、クモ毒と同様な神経伝達遮断活性を有する化合物及
びグルタミン酸レセプター遮断剤を提供することにある
。

［課題を解決するための手段および作用］本発明者らは
、クモ毒の活性成分の構造について、鋭意検討した結果
、簡単な構造でクモ毒と同様なヒスタミン放出活性、神
経伝達遮断活性を有する化合物を見い出し、本発明を完
成した。すなわち、本発明は、下記一般式ＣＩ） Ｒ−ＨＮ（ＣＨ２Ｊｊ−ＪＣＮｌ−１（ＣＨ２粘−Ｎｌ
−１（ＣＨＨＮＨ２（Ｉ）［式中、Ｒは、下記一般式（
ｎ）又は一般式（ｍ）で表される基のうち疎水性アシル
基； ＲＩＣＯ−（ｎ） Ｒ１−ＣＨＣｏ−（■） 下記一般式（ＩＶ）又は一般式（Ｖ）で表される基Ｒ’
ＣＨ２−（ＩＶ） （Ｒ１は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基
又は複素環基を示し、これらの基は置換基を有していて
もよい。Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜２０のアルキル
基を示す。）Ｊ、ｍ及びｎはそれぞれ同−又は異なって
３又は４を示し、ｐは１又は２を示す。但し、ｐが１で
あるときは、Ｊ及びｎは３、ｍは４であり、ｐが２であ
るときは、Ｊ及びｎは４、ｍは３である。］で表わされ
る新規なポリアミン化合物により、上記課題を解決する
ものである。

本発明の化合物は、スペルミン、すなわちＮ。

Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジ
アミン、または５，９．１３−トリアザへブタデカン−
１，１７−ジアミンの一方のアミノ基に、前記一般式（
ｎ）乃至一般式（Ｖ）で表される基が結合した構造を有
している。

上記一般式（ｎ）乃至一般式（Ｖ）で表される基におい
て　Ｒ１のうちアルキル基としては、炭素数４以上、好
ましくは５以上のアルキル基、例えば、ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキ
サデシル、オクタデシル、イコシル基などの直鎖又は分
岐鎖アルキル基が例示される。

シクロアルキル基としては、炭素数６以上のシクロアル
キル基、例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル基等が例示される。

アリール基としては、例えば、フェニル、１−ナフチル
、２−ナフチル、アントリル、フエナントリル基等が例
示される。

複素環基としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサシリル、ピ
リジル、インドリル、キノリル、イソキノリル、カルバ
ゾリル、アクリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピ
ペリジニル、インドリニル、モルホリノ、モルホリニル
基等が例示される。

上記基Ｒ１の置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等のアルキル基；ヒドロキシ基；
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のアルコ
キシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等のアルコ
キシカルボニル基；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基、
アセチル基等のアシル基；アミノ基；アルキルアミノ基
等が例示される。

上記一般式（ｍ）及び一般式（Ｖ）で表される基におい
て、Ｒ２のアルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル
、オクタデシル、イコシル基などの直鎖又は分岐鎖アル
キル基が例示される。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、前記一般式（
ｎ）又は一般式（Ｉ［Ｉ）で表されるアシル基を有する
化合物は、例えば、下記反応工程式により、製造できる
。

Ｈ２Ｎ（Ｃ）−１２＋ｊ−＋ＮＨ（Ｃ）−１２片ＮＨＣ
ＣＨ匂ＮＨ２（■）又は （式中、Ｒ’　　Ｒ２，４％　ｍＳｎ及びｐは前記に同
じ） 上記一般式（Ｉ−１）又は一般式（Ｉ−２）で表される
本発明の化合物は、上記一般式（Ｖｌ）で表わされるポ
リアルキレンポリアミンと、一般式（■）又は一般式（
■）で表わされるカルボン酸又はそのカルボキシ基が活
性化された化合物とを、通常のアミド結合生成反応に供
することにより製造できる。

アミド結合生成反応としては、例えば、下記の種々の方
法が採用できる。

（ａ）一般式（■）及び一般式（■）で表されるカルボ
ン酸をハロゲン化剤を用いて酸ハロゲン化物、すなわち
カルボン酸ハライドとし、該カルボン酸ハライドと一般
式（Ｖｌ）で表されるポリアルキレンポリアミンとを反
応させる酸ハロゲン化法；（ｂ）一般式（■）及び一般
式（■）で表されるカルボン酸を、ｐ−ニトロフェニル
エステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エス
テルとし、該活性エステルと一般式（Ｖｌ）で表される
ポリアルキレンポリアミンとを反応させる活性エステル
化法； （Ｃ）一般式（■）及び一般式（■）で表されるカルボ
ン酸に、アルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無
水物とし、これに一般式（ＶＩ）で表されるポリアルキ
レンポリアミンを反応させる混合酸無水物法； （ｄ）一般式（Ｖｌ）で表されるポリアルキレンポリア
ミンと、一般式（■）及び一般式（■）で表されるカル
ボン酸とを、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン；例えば、ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、
オキシ塩化リン、ホスゲン等との反応で得られる（クロ
ロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド等のピル
スマイヤー（Ｖｉ　１ｓＩｌｅｌｅｒ）試薬、Ｎ、Ｎ’
　−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）等の
縮合剤の存在下で反応させる方法； （ｅ）一般式（■）及び一般式（■）で表されるカルボ
ン酸を、無水酢酸等の脱水剤を用いてカルボン酸無水物
とし、該酸無水物と一般式（Ｖ［）で表されるポリアル
キレンポリアミンとを反応させる方法； （ｆ’）一般式（■）及び一般式（■）で表されるカル
ボン酸の低級アルコールエステルと−１［（ＶＩ）で表
されるポリアルキレンポリアミンとを反応させる方法な
ど。

上記方法のうち、後処理及び反応効率の点から（ａ）酸
ハロゲン化法及び（ｂ）活性エステル化法が好ましい。

なお、上記反応（ａ）において、ハロゲン化剤としては
、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等が使用
できる。

一般式（ＶＩ）で表わされるポリアルキレンポリアミン
と一般式（■）及び一般式（■）で表されるカルボン酸
との割合は、反応効率等を損わない範囲で適宜設定する
ことができるが、ポリアルキレンポリアミンに２分子以
上のアシル基が結合するのを抑制するため、ポリアルキ
レンポリアミン／カルボン酸≧１モルであるのが好まし
い。

一般式（Ｖｌ）で表わされるポリアルキレンポリアミン
と一般式（■）及び一般式（■）で表わされるカルボン
酸との反応は、通常、有機溶媒の存在下で行なわれる。

上記有機溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない種々
の溶媒、例えば、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水
素類、シクロヘキサン等の脂環族炭化水素、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸
メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒等やこれらの混合溶媒が例示される。

上記反応は、必要に応じて、塩基性化合物の存在下で行
なってもよい。反応は、通常、撹拌条件下、温度−２５
℃〜７５℃程度又は還流下で行なわれ、該反応は３０分
〜４８時間程度で終了する。

なお、前記反応式中、出発原料である一般式（■）で表
されるカルボン酸は、慣用の方法、例えば、下記一般式
（■−ａ）で表される化合物のカルボニル基に隣接する
活性メチレン基の水素原子を、一般式（■−ｂ）で表さ
れるアルキル／Ｘライドのアルキル基で置換する反応に
より得ることができる。

Ｒ’　ＣＨｚ　Ｃ０ＯＨ＋　　Ｒ２Ｘ （■−ａ）　　　　　（■−ｂ） （式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子
を示す。） 一般式（■−ｂ）で表される化合物は、通常、一般式（
■−ａ）で表される化合物１モルに対して、１モル以上
、好ましくは１．２５〜３モル使用される。この反応は
、通常、不活性溶媒中、触媒の存在下で行なわれる。

上記不活性溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない種
々の溶媒、例えば、前記例示の有機溶媒が使用できる。

また触媒としては、従来慣用の触媒、例えば、ｎ−ブチ
ルリチウム等のアルキルリチウム触媒などが使用できる
。

上記反応は、通常、撹拌条件下、温度−２５℃〜７５℃
程度の温度で行なうことができ、該反応は３０分〜２４
時間程度で終了する。

また前記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、前記一
般式（ＩＶ）又は一般式（Ｖ）で表される基を有する化
合物は、前記一般式（Ｉ−１）又は−般式（Ｉ−２）で
表される化合物を還元反応に付すことにより、製造する
ことができる。該還元反応は、従来慣用の方法、例えば
、ナトリウム、カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属又はその水酸化物、ナトリウム
エトキシド等のアルコラードの存在下、エチレングリコ
ール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール
等の有機溶媒中で、ヒドラジンと反応させ、カルボニル
基をメチレン基に還元するウオルフーキシュナー還元法
、亜鉛アマルガムと塩酸の存在下で還元するフレメンセ
ン還元法、ジボランで還元する方法などが採用できる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、通常の薬理的に許
容しつる酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸
、マレイン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸との塩を
形成してもよい。

目的化合物である一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
例えば、蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィ、
溶媒抽出法などの慣用の分離精製手段、好ましくは分離
能の高い液体クロマトグラフィにより、反応混合液から
容易に単離、精製することができる。液体クロマトグラ
フィの様式としては、順相、逆相、陽イオン交換等が有
効である。精製品の純度は、高速液体クロマトグラフィ
、薄層クロマトグラフィ、電気泳動等により検定でき、
化合物の構造は、ＮＭＲＳＭＳスペクトルにより確認す
ることができる。

一般式（Ｉ）で表わされるポリアミン化合物の生理活性
は、イセエビ等の甲殻類や昆虫等の節足動物の神経筋標
本に対して興奮性後シナプス電位ＥＰＳＰを発生させ、
神経繊維に投与した化合物のＥＰＳＰに与える影響を調
べることにより検定することができる。本発明の一般式
（Ｉ）で表わされる化合物は、上記の検定法により著し
いＥＰＳＰ抑制効果、すなわちグルタミン酸レセプター
を遮断し、神経伝達を阻害する神経伝達遮断活性、ヒス
タミン放出活性を示す。従って、本発明の化合物は、神
経疾患の治療に際してグルタミン酸レセプターを一時的
に遮断するグルタミン酸レセプター遮断剤として有用で
ある。グルタミン酸レセプター遮断剤は、一般式（Ｉ）
で表わされる化合物又はその塩を少なくとも有効成分と
して含有している。上記遮断剤の形態は、治療目的に応
じて選択できるが、通常、液剤、乳剤や懸濁剤を含む注
射剤等の形態で使用される。

注射剤を調整する場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましい。

この場合、食塩、ブドウ糖やグリセリンを用いて等張液
を調製してもよい。液剤、懸濁剤や乳剤の調製に際して
使用される希釈剤としては、例えば、水、エタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル等が挙げられる。また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤等を含有させてもよい。さらには、上
記グルタミン酸レセプター遮断剤には、必要に応じて、
着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品
を含有させてもよい。上記注射剤は注射用蒸留水で所望
の濃度に調整され、滅菌することにより調製される。

上記グルタミン酸レセプター遮断剤中に含有される一般
式（Ｉ）で表わされる化合物の量は、特に制限されず、
広い範囲で選択されるが、通常、１〜７０重量％、好ま
しくは５〜５０重量％である。

本発明の化合物を含有するグルタミン酸レセプター遮断
剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別等の条件や、疾
患の程度等により適宜選択できるが、通常体重１　ｋｇ
に対して０．１〜５０ｍｇ程度である。従って、上記形
態の製剤は投与単位中の有効成分として一般式（Ｉ）で
表わされる化合物を１０〜１０００　ｍｇ程度含有する
のが好ましい。

なお、注射剤は、通常、単独で又はブドウ糖やアミノ酸
等の通常の輸液と混合して静脈内投与され、さらに必要
に応じて、単独で筋肉内、皮肉、皮下又は腹腔内投与さ
れる。

［発明の効果］ 以上のように、本発明のポリアミン化合物によれば、構
造が簡単で、容易に合成できると共に、クモ毒と同様な
グルタミン酸レセプター遮断特性を有する。

またグルタミン酸レセプター遮断剤は、有効成分として
少なくとも一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩
を含有するのでグルタミン酸レセプター遮断特性に優れ
ている。

［実施例］ 以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する
。

参考例１ 乾燥テトラヒドロフラン１０ｍ１に、１−ナフタレン酢
酸（２ミリモル）を添加し、アルゴン気流中、温度０℃
で撹拌して溶解し、ｎ−ブチルリチウム４ミリモルを添
加し、温度０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｎ−ペン
チルブロマイド２ミリモルと乾燥テトラヒドロフラン５
　ｍｌの混合溶液を添加し、温度０℃で２時間撹拌した
。反応混合液を２Ｎの塩酸水溶液１００　ｍｌに注ぎ、
ジクロロメタン５０　ｍｌで抽出する操作を３回繰返し
た。ジクロロメタン層を集めて濃縮乾固した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル−
１／１）で溶出し、溶出液を濃縮乾固することにより、
１−ナフチル−α−ｎ−ペンチル酢酸を得た。

参考例２ 参考例１のｎ−ペンチルブロマイドに代えて、ｎ−オク
チルブロマイドを用いる以外、参考例１と同様にして、
１−ナフチル−α−ｎ−オクチル酢酸を得た。

参考例３ 参考例１のｎ−ペンチルブロマイドに代えて、ｎ−ドデ
シルブロマイドを用いる以外、参考例１と同様にして、
１−ナフチル−α−ｎ−ドデシル酢酸を得た。

参考例４ 参考例１のｎ−ペンチルブロマイドに代えて、ｎ−ヘキ
サデシルブロマイドを用いる以外、参考例１と同様にし
て、１−ナフチル−α−ｎ−ヘキサデシル酢酸を得た。

実施例１ ３−インドリル酢酸１ｇを乾燥ジエチルエーテル２５ｍ
１に溶解し、五塩化リン１．３５ｇ（五塩化リン／３−
インドリル酢酸（モル比）−１，１３）を温度５℃で添
加し、室温で１０分間撹拌し、１０ｍ１にドライアップ
した。次いで、ヘキサン１００ｍ１を添加して、濾取し
、再結晶することにより、紫色結晶、融点５１〜５３℃
の３−インドリル酢酸クロライド４８３ｍｇ（収率４３
．８％）を得た。

３−インドリル酢酸クロライド４０ｍｇをクロロホルム
３　ｍｌに溶解し、スペルミン４０ｍｇ（スペルミン／
３−インドリル酢酸クロライド（モル比）′、１）とク
ロロホルム２　ｍｌの混合溶液に温度０℃で添加し、室
温で２時間撹拌した後、ドライアップした。反応混合物
を高速液体クロマトグラフィ（東ソー側製、カラムＯＤ
Ｓ　　１２０Ｔ使用）に供し、Ｎ−［３−（３−インド
リルアセチルアミノ）プロピル］　−Ｎ’　−（３−ア
ミノプロピル）＝１，４−ブタンジアミンを得た。

実施例２ １−ナフチル酢酸１００　ａ＋ｇと乾燥ベンゼン８　ｍ
ｌとの混合溶液に、チオニルクロライド０．１８ｍ１（
チオニルクロライド／１−ナフチル酢酸（モル比）′、
４）を添加し、還流下で撹拌して１−ナフチル酢酸クロ
ライドを得た。１−ナフチル酢酸クロライド２０　ｍｇ
とクロロホルム２　ｍｌとの混合溶液を、スペルミン４
０ｍｇ（スペルミン／１−ナフチル酢酸クロライド（モ
ル比）輪２）とクロロホルム２　ｍｌとの混合溶液に０
℃で添加し、実施例１と同様にしてＮ−［３−（Ｉ−ナ
フチルアセチルアミノ）プロピル］　−Ｎ’　　−（３
−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミンを得た。

実施例３ ２−ナフチル酢酸１００　ｍｇと乾燥ベンゼン６　ｍｌ
との混合溶液に、チオニルクロライド０．３５ｍ１（チ
オニルクロライド／２−ナフチル酢酸（モル比）輪８）
を添加し、実施例２と同様にして２−ナフチル酢酸クロ
ライドを得た。２−ナフチル酢酸クロライド１７ｍｇと
クロロホルム２　ｍｌとの混合溶液を、スペルミン５０
ＩＩ１ｇ（スペルミン／２−ナフチル酢酸クロライド（
モル比）′、３）とクロロホルム２　ｍｌとの混合溶液
に添加し、実施例１と同様にしてＮ−［３−（２−ナフ
チルアセチルアミノ）プロピル］’−Ｎ’　　−（３−
アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミンを得た。

実施例４ フェニル酢酸クロライド１５ｍｇとクロロホルム１　ｍ
ｌとの混合溶液を、スペルミン２０ｎｇ（スペルミン／
フェニル酢酸クロライド（モル比＞　＃１）とクロロホ
ルム１　ｍｌとの混合溶液に添加し、実施例１と同様に
してＮ−［３−（フェニルアセチルアミノ）プロピル］
　−Ｎ’　−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタン
ジアミンを得た。

実施例５ ｐ−クロロフェニル酢酸１００　ｍｇと乾燥ベンゼン８
　ｍｌとの溶液に、チオニルクロライド０．１７ｍ１　
（チオニルクロライド／ｐ−クロロフェニル酢酸（モル
比）嬌４）を添加し、実施例２と同様にしてｐ−クロロ
フェニル酢酸クロライドを得た。

得られたｐ−クロロフェニル酢酸クロライド１６ｏ＋ｇ
とクロロホルム２　ｍｌとの混合溶液を、スペルミン５
０ｍｇ（スペルミン／ｐ−クロロフェニル酢酸クロライ
ド（モル比）輪３）とクロロホルム１　ｍｌとの混合溶
液に添加し、実施例１と同様にしてＮ［３−（ｐ−クロ
ロフェニルアセチルアミノ）プロピル］　−Ｎ’　−（
３−アミノプロピル）−１゜４−ブタンジアミンを得た
。

実施例６ ｐ−ニトロフェニル酢酸１００　ｍｇと乾燥ベンゼン８
　ｍｌとの溶液に、チオニルクロライド０．１８ｍ１　
（チオニルクロライド／ｐ−ニトロフェニル酢酸（モル
比）′、４）を添加し、実施例２と同様にしてｐ−ニト
ロフェニル酢酸クロライドを得た。

得られたｐ−ニトロフェニル酢酸クロライド１７■とク
ロロホルム２　ｍｌとの混合溶液を、スペルミン５０＋
＋＋ｇ（スペルミン／ｐ−ニトロフェニル酢酸クロライ
ド（モル比）輪３）とクロロホルム１　ｍｌとの混合溶
液に添加し、実施例１と同様にしてＮ［３−（ｐ−ニト
ロフェニルアセチルアミノ）プロピル］　−Ｎ’　−（
３−アミノプロピル）−１゜４−ブタンジアミンを得た
。

実施例７ シクロヘキシル酢酸１００　ｎａｇと乾燥ベンゼン８ｍ
ｌとの溶液に、チオニルクロライド０．１４ｍ１（チオ
ニルクロライド／シクロヘキシル酢酸（モル比）、４）
を添加し、実施例２と同様にしてシクロヘキシル酢酸ク
ロライドを得た。得られたシクロヘキシル酢酸クロライ
ド１４　＋ｎｇとクロロホルム２　ｍｌとの混合溶液を
、スペルミン５０ｏ＋ｇ（スペルミン／シクロヘキシル
酢酸クロライド（モル比）′、３）とクロロホルム１　
ｍｌとの混合溶液に添加し、実施例１と同様にしてＮ−
［３−（シクロへキシルアセチルアミノ）プロピル］　
−Ｎ’　−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジ
アミンを得た。

実施例８ ヘプタン酸クロライド１２ｍｇとクロロホルム２ｍｌと
の混合溶液を、スペルミン５０ｍｇ（スペルミン／ヘプ
タン酸クロライド（モル比）′、３）とクロロホルム１
　ｍｌとの混合溶液に添加し、実施例１と同様にしてＮ
−［３−（ヘプタノイルアミノ）プロピル］　−Ｎ’　
−（３−アミノプロピル）−１゜４−ブタンジアミンを
得た。

実施例９ ｐ−メトキシフェニル酢酸と乾燥ベンゼンとの溶液に、
チオニルクロライド（チオニルクロライド／ｐ−メトキ
シフェニル酢酸（モル比）−３）を添加し、還流下で２
時間反応することにより、ｐ−メトキシフェニル酢酸ク
ロライドを得た。スペルミン５０ｍｇとクロロホルム１
　ｍｌとの混合溶液を、得られたｐ−メトキシフェニル
酢酸クロライド（スペルミン／ｐ−メトキシフェニル酢
酸クロライド（モル比）−３）とクロロホルム２　ｍｌ
との混合溶液に滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧
乾固した。反応混合物を逆相高速液体クロマトグラフィ
　（東ソー■製、カラムＯＤＳ　　８０ＴＭ使用）に供
することにより、Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニルア
セチルアミノ）プロピル］Ｎ’　−（３−アミノプロピ
ル）−１，４−ブタンジアミンを得た。

実施例１０ 実施例９のｐ−メトキシフェニル酢酸に代えて、９−ア
ントリル酢酸を用いる以外、実施例９と同様にして、Ｎ
−［３−（９−アントリルアセチルアミノ）プロピル］
　−Ｎ’　−（３−アミノブロピル）−１，４−ブタン
ジアミンを得た。

実施例１１ 実施例９のｐ−メトキシフェニル酢酸に代えて、１−ナ
フタレンカルボン酸を用いる以外、実施例９と同様にし
て、Ｎ−［３−（Ｉ−ナフトイルアミノ）プロピル］　
−Ｎ’　　−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタン
ジアミンを得た。

実施例１２ 実施例９のｐ−メトキシフェニル酢酸に代えて、参考例
１で得た１−ナフチル−α−ｎ−ペンチル酢酸を用いる
以外、実施例９と同様にして、Ｎ−［３−（Ｉ−ナフチ
ル−α−ｎ−ペンチルアセチルアミノ）プロピル］　−
Ｎ’　−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジア
ミンを得た。

実施例１３ 実施例９のｐ−メトキシフェニル酢酸に代えて、参考例
２で得た１１ナフチル−α−ｎ−オクチル酢酸を用いる
以外、実施例９と同様にして、Ｎ−［３−（Ｉ−ナフチ
ル−α−ｎ−オクチルアセチルアミノ）プロピル］　−
Ｎ’　−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジア
ミンを得た。

実施例１４ 実施例９のｐ−メトキシフェニル酢酸に代えて、参考例
３で得た１−ナフチル−α−ｎ−ドデシル酢酸を用いる
以外、実施例９と同様にして、Ｎ−［３−（Ｉ−ナフチ
ル−α−ｎ−ドデシルアセチルアミノ）プロピル］　−
Ｎ’　　−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジ
アミンを得た。

実施例１５ 実施例９のｐ−メトキシフェニル酢酸に代えて、参考例
４で得た１−ナフチル−α−ｎ−ヘキサデシル酢酸を用
いる以外、実施例９と同様にして、Ｎ−［３−（Ｉ−ナ
フチル−α−ｎ−ヘキサデシルアセチルアミノ）プロピ
ル］　−Ｎ’　−（３−アミノプロピル）−１，４−ブ
タンジアミンを得た。

実施例１６ 実施例２で得られたＮ−［３−（Ｉ−ナフチルアセチル
アミノ）プロピル］　−Ｎ’　−（３−アミノプロピル
）−１，４−ブタンジアミンを、常法によりジボランを
用いて還元した後、実施例９と同様に逆相高速液体クロ
マトグラフィに供することにより、Ｎ−［３−（２−（
Ｉ−ナフチル）エチルアミノ）プロピル］　−Ｎ’　−
（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミンを得
た。

実施例１７ ５．９．１３−トリアザへブタデカン−１，１７−ジア
ミン５０ｓ＋ｇとクロロホルム１　ｍｌとの混合溶液に
、１−ナフチルアセチルクロライド（５゜９．１３−）
リアザヘブタデカンー１．１７−ジアミン／１−ナフチ
ルアセチルクロライド（モル比）−３）とクロロホルム
２　ｍｌとの混合溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した
後、減圧乾固した。

反応混合物を実施例９と同様に逆相高速液体クロマトグ
ラフィに供することにより、［Ｎ−（Ｉ−ナフチルアセ
チルアミノ）］−］５．９．１３−トリアへブタデカン
−１，１７−ジアミンを得た。

各実施例で得られた化合物と、比較例としてのジョロウ
グモ毒Ｊ　５ＴＸ−３を用い、神経伝達遮断活性を次の
ようにして調べた。

イセエピ多脚の伸張筋に記録電極を刺入し、支配神経を
単一線維に分離し、刺激することにより、興奮性後シナ
プス電位ＥＰＳＰを発生させ、所定濃度の化合物を神経
線維に投与し、各成分がＥＰＳＰに与える影響を調べた
。

結果を表１〜表３に示す。

（以下、余白） 上記表から明らかなように、比較例のジョロウグモ毒と
同様、実施例の化合物は、いずれもグルタミン酸レセプ
ター抑制効果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは、下記一般式（II）又は一般式（III）で
   表される基のうち疎水性アシル基；Ｒ＾１ＣＯ−（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 下記一般式（IV）又は一般式（Ｖ）で表される基 Ｒ＾１ＣＨ＿２−（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （Ｒ＾１は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール
   基又は複素環基を示し、これらの基は置換基を有してい
   てもよい。Ｒ＾２は水素原子又は炭素数１〜２０のアル
   キル基を示す。）ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ同一又は異な
   って３又は４を示し、ｐは１又は２を示す。但し、ｐが
   １であるときは、ｌ及びｎは３、ｍは４であり、ｐが２
   であるときは、ｌ及びｎは４、ｍは３である。］ で表わされることを特徴とする新規なポリアミン化合物
   。 ２、一般式（ I ）で表わされる化合物又はその塩を少
   なくとも有効成分として含有することを特徴とするグル
   タミン酸レセプター遮断剤。