JP3231043B2 - 薬理活性を有する硝酸エステルおよびその製法 - Google Patents

薬理活性を有する硝酸エステルおよびその製法

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明の目的は、消炎性および／または抗血小板凝
集活性を有する硝酸エステル、その薬学的用途および製
造方法である。
従来技術 ケトプロフェンとして公知の２−（３−ベンゾイルフ
ェニル）プロピオン酸などのプロピオン酸のいくつかの
誘導体には、消炎活性の医薬製剤として長期間使用さ
れ、種々の国の市場で長年販売されてきたものもある。
２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の製造方
法は、米国特許第3,641,127号に対応する南アフリカ特
許第6800,524号、フランス特許第M6444号およびC.A.75,
5528m（1971）、G.A.PINNAら、FARMACO Ed.Sci.35,684
（1980）に記載されており、ヒトにおける薬力学につい
ては、石崎ら、Eur.J.Clin.Pharmacol.18,407（1980）
に記載がある。プロピオン酸の誘導体、例えばケプトフ
ェン、および消炎剤として使用されるその他の製品の使
用は、例えば消化器官における強い副作用および肝臓お
よび腎臓へのかなりの損傷に関与すると言われている。
多くの実験的証拠が挙げられている［S.MONCADA,R.M.
J.PALMER,E.A.HIGGS,Pharmacological Reviews,43
（２）,109（1991）、T.H.LUSHER,C.M.BOULANGER,Y.DOH
I,Z.YANG,Hypertension,19,117（1992）］。これらに基
き、完全な脈管の内皮細胞が、いくつかの組織および器
官における病理学的経過の発病に対する基本的なバリア
であると考えられている。
このような保護バリア即ち完全な管脈の内皮細胞は、
病理学的に一酸化窒素およびプロスタサイクリンの存在
によって保証されている。
消炎活性を有する非ステロイド薬剤、例えば２−（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸またはケトプロフ
ェン、を用いた治療によりシクロオキシゲナーゼ（プロ
スタサイクリンの前駆体を合成する酵素）は抑制され
る。
このようにプロスタサイクリンの生成が抑制される
と、組織内のプロスタサイクリンの貯蔵が著しく減り、
そのため管脈の内皮細胞は維持されなくなる。
即ち、プロスタサイクリンの減少に起因する内皮細胞
の損傷により広汎性の病理学的経過が誘発され、消化器
官、肝臓および腎臓が冒される。
発明の目的 この発明の目的は、公知の消炎剤の薬理活性を維持し
つつ消炎剤を用いた処置に伴う副作用を除去することの
できる一連の生成物を提供することである。
この発明のまた別の目的は、消炎剤特有の副作用を持
たない消炎活性を有する一連の生成物の製法を提供する
ことである。
発明の記載 これらおよび他のさらなる目的およびこれに伴う下記
の記載から明らかである利点は、下記の一般式： （但し、ＡおよびＢは水素、直鎖または分枝の置換また
は未置換のアルキル鎖から選択され、Ｒは次の中から選
択され、 R2は水素、メチル、エチル、直鎖または分枝の置換また
は未置換のC3−C12アルキル鎖から選択され、Ｙは酸
素、NH,NR1から選択され、R1は直鎖または分枝のアルキ
ル基であり、ｎは１から10までの数である） を有する硝酸エステルによって達成される。
事実、一般式（Ｉ）の誘導体における末端硝酸エステ
ルのような基を導入することにより、非ステロイド消炎
剤を用いた治療に起因する副作用を排除しながら、非ス
テロイド消炎剤の薬理活性特性を維持できることが観察
された。
さらに、誘導体（Ｉ）は、例えば一般的なリウマチ
症、免疫性異常などの種々の病的状態および各種の軽度
中度の痛みの治療においても有用である。
さらに加えて、この発明の主題である誘導体（Ｉ）
は、心血管系統（cardio−vascular apparatus）の治
療、特に心筋および脳虚血（miocardial and brain isc
hemiae）の治療においておよび動脈血栓における血小板
抗凝集剤（anti−platelet aggregation agents）とし
て有用である。
この発明によれば一般式（Ｉ）の硝酸エステルにおい
て、ＡおよびＢが水素、R2がメチル、Ｒが、 であって、Ｙが酸素、およびｎが４であり、以下の式： を有する場合に特に利点を有することが証明されてい
る。
さらに、この発明によれば一般式（Ｉ）を有する硝酸
エステルは、ＡおよびＢが水素、Ｒが、 であって、R2がメチル、Ｙが酸素、およびｎが４であ
り、以下の式： を有する場合に特に有意である。
またさらに、この発明によれば一般式（Ｉ）を有する
硝酸エステルは、ＡおよびＢが水素、Ｒが、 から選択され、R2がメチル、エチルおよび水素から選択
され、Ｙが酸素、およびｎは４であり、以下の式： を有する場合に特に有意である。
この発明の主題の一般式（Ｉ）の硝酸エステルの製造
に関して、この発明により次の工程からなる第１の方法
が特に有利であることが証明される。
−次の一般式： （但し、R2は水素、メチル、エチル、直鎖または分枝の
置換または未置換のC3−C12アルキル鎖から選択され、
Ｒは以下の構造： （II）、（III）、（IV）、（VI）、（VII）、（VII
I）、（IX）、（Ｘ）、（XXI）、（XXXV）の中から選択
される）ナトリウム塩誘導体を製造し、または、酸塩化
物、無水物等のカルボキシル基を官能基化した誘導体
（XIV）を製造し； −上記誘導体（XIV）のナトリウム塩またはカルボキシ
ル基を官能基化した上記誘導体（XIV）を次の一般式： （但し、R4は塩素、臭素、NHR6から選択され、R6は水
素、直鎖または分枝のアルキル鎖であり、ＡおよびＢは
水素、直鎖または分枝の置換または未置換のアルキル鎖
であり、R3は塩素、臭素、ヨウ素から選択され、ｎは１
から10までの数である） を有する化合物と反応させ、対応モノマーエステルまた
は対応するアミドを得、；および −上記モノマーエステルまたは上記アミドとAgNO3等の
ニトロ化剤とを反応させ、誘導体（Ｉ）の硝酸エステル
を得る反応を包含する。
この発明による特に有意であると認められる第２の方
法は、以下の工程： −次の一般式： （但し、Ｒは以下の構造： （II）、（III）、（IV）、（VI）、（VII）、（VII
I）、（IX）、（Ｘ）、（XXI）、（XXXV）の中から選択
され、R2は水素、メチル、エチル、直鎖または分枝の置
換または未置換のC3−C12アルキル鎖から選択される）
を有する誘導体のナトリウム塩を製造し、または、酸塩
化物、無水物等のカルボキシル基を官能基化した誘導体
（XIV）を製造し； −上記誘導体（XIV）のナトリウム塩またはカルボキシ
ル基が官能基化された上記誘導体（XIV）を以下の一般
式： （但し、R4は塩素、臭素、NHR6から選択され、R6は水
素、直鎖または分枝のアルキル鎖であり、ＡおよびＢは
水素、直鎖または分枝の置換または未置換のアルキル鎖
であり、ｎは１から10までの数である） を有する化合物と反応させ、対応するモノマーエステル
またはアミドを得る反応； −上記モノマーエステルまたは上記アミドとPBr3等のハ
ロゲン化剤とを反応させ、末端にハロゲン基を有するこ
とを特徴とする上記のモノマーエステルまたは上記アミ
ドを得る反応；および −末端にハロゲン基を有することを特徴とする上記モノ
マーエステルまたは上記アミドとAgNO3等のニトロ化剤
とを反応させ、誘導体（Ｉ）の硝酸エステルを得る反応
を包含する。
この発明の主題の方法において使用される溶媒は、好
ましくはクロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン等から選択される。
この発明の主題である誘導体（Ｉ）の製造方法は制限
された数の工程からなり、これらの工程から短時間で工
業規模においても十分な収量で生成物を得ることができ
る。
この発明の主題の工程によれば、以下の式： を有する硝酸エステルの製造が特に有利であることが分
り、この発明の保護範囲の限定を意図せず、単なる例示
として以下に記載された実施例のごとくして製造され
る。
実施例 １ ａ）２−フルオロ−アルファ−メチル−４−ジフェニル
アセチル酸2gを10mlのメチルアルコールと0.23gのNaか
らなる溶液に加えた。この反応混合物を５分間撹拌し、
その後溶媒を減圧下で蒸発させて、２−フルオロ−アル
ファ−メチル−４−ジフェニル酢酸のナトリウム塩を得
た。
ｂ）このようにして得られた２−フルオロ−アルファ−
メチル−４−ジフェニル酢酸のナトリウム塩を20mlのジ
メチルホルムアミドに懸濁し、3mlの1,4−ジブロモ−ブ
タンをこの懸濁液に滴下して加えた。この反応混合物を
室温で22時間撹拌した。その後、形成されたNaBrを濾過
し溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた
残渣を塩化メチレンで処理し、不溶の残渣を濾過して除
去した後塩化メチレンを減圧下で蒸発させ、3gの乾燥残
渣を得、これを1/1（v/v）ヘキサン／塩化メチレンから
なる溶離混液を用いてシリカゲルクロマトグラフィで精
製した。主分画を集め、溶媒は減圧下で蒸発させて、４
−ブロモブチル（XXII）の２−フルオロ−アルファ−メ
チル−４−ジフェニルアセテート1.86gを得た。
IR（cm-1）:c＝0,14701 H−NMR（300MHz）（CDCl3）:1.51ppm（d,3H）;1.56ppm
（m,4H）;3.35ppm（t,2H）;3.61ppm（q,1H）;4.1ppm
（t,2H）;7.05ppm（m,1H）;7.17ppm（s,1H）;7.3−7.55
（m,芳香族）． ｃ）AgNO3（1.2g）の8.3mlアセトニトリル溶液を、ｂ）
に記載したように得られた1.86gの（XXII）の7.5mlアセ
トニトリル溶液に加えた。この反応混合物を48時間室温
で撹拌し、その後濾過した。得られた液体から溶媒を減
圧下で蒸発させて残渣を得、これを塩化メチレンで処理
した。このようにして得られた混合物を再び濾過し、有
機相を3/7（v/v）ジエチルエーテル／ヘキサンからなる
溶離混液を用いてシリカゲル圧クロマトグラフィで精製
した。生成物を含む分画を集め、溶媒は減圧下で蒸発さ
せて、４−ヒドロキシブチルの２−フルオロ−アルファ
−メチル−４−ジフェニルアセテートの硝酸エステル
（XII）1.2gを得た。
IR（cm-1）:c＝0,173;ONO2,1623,12741 H−NMR（300MHz）（CDCl3）:1.53ppm（d,3H）;1.72ppm
（m,4H）;3.74ppm（q,1H）;4.13ppm（t,2H）;4.4ppm
（t,2H）;7.13ppm（t,2H,芳香族）;7.32−7.42ppm（m,4
H,芳香族）;7.53ppm（m,2H,芳香族）． マススペクトル（i.e.）：（M+）361;（Ｍ＋１−NO2）3
16;243;199. この発明の主題である工程によれば、以下の式： を有する硝酸エステルの製造が特に有意であることが立
証された。これはこの発明の保護範囲を限定を意図せず
単なる例として示される下記の実施例に記載されるよう
に調製される。
実施例 ２ ａ）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸10g
を80mlのメチルアルコールと1.19gのNaからなる溶液に
加えた。この反応混合物を15分間撹拌し、その後溶媒を
減圧下で蒸発させて２−（３−ベンゾイルフェニル）プ
ロピオン酸のナトリウム塩を得た。
ｂ）このようにして得られた残渣に100mlのジメチルホ
ルムアミドおよび28.1gの1,4−ジブロモ−ブタンを加え
た。この反応混合物を室温で24時間放置し、その後溶媒
を減圧下で蒸発させた。40mlの水および60mlの塩化メチ
レンをこのようにして得られた残渣に加え、有機相を抽
出し、硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒は減圧下で乾
燥残渣が得られるまで蒸発させた。この残渣を1/1（v/
v）ジエチルエーテル／ヘキサンからなる溶離混液を用
いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。主分画を
集め、溶媒は減圧下で蒸発させて、４−ブロモ−ブチル
（XXIII）の２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオ
ネート8.8gを得た。1 H−NMR（200MHz）（CDCl3）:1.53ppm（d,3H）;1.84ppm
（m,4H）;3.32ppm（t,2H）;3.78ppm（q,1H）;4.09ppm
（t,2H）;7.27（m,1H,芳香族）;7.38−7.99（m,8H 芳
香族）． マススペクトル（i.e.）:388（M+）;309（M+−Br）;20
9. ｃ）5.5gのAgNO3を38mlのアセトニトリル溶液に溶解
し、これをｂ）に記載したように得られた8.8gの（XXII
I）の35mlアセトニトリル溶液に加えた。この反応混合
物を24時間室温で撹拌し、1.76gのAgNO3を加えた。反応
混合物を24時間室温で撹拌し、その後濾過した。溶媒を
得られた溶液から減圧下で蒸留し、残渣を得、これを塩
化メチレンで処理した。
このようにして得られた混合物を再び濾過し、有機相
を3/7（v/v）エチルエーテル／ヘキサンからなる抽出混
合物を用いてシリカゲル圧クロマトグラフィで精製し
た。
生成物を含む分画を集め、溶媒は減圧下で蒸発させ
て、４−ヒドロキシブチル（XVIII）の２−（３−ベン
ゾイルフェニル）プロピオネートの硝酸エステル3.4gを
得た。
IR（cm-1）:c＝0 1737;ONO2,1632,1288;OCO,1660.1 H−NMR（80MHz）（CDCl3）:1.48ppm（d,3H）;1.64ppm
（m,4H）;3.78ppm（q,1H）;4.08ppm（m,2H）;4.3ppm
（m,2H）;7.3−7.81（m,芳香族）． マススペクトル（i.e.）:371（M+）;309（M+−ONO2）;2
55. 例えば以下の式： を有する硝酸エステルの消炎性、抗血小板凝集活性およ
び胃腸の潰瘍誘発性を生物学的な手段によって試験し
た。
上記の硝酸エステルの消炎活性は、C.A.WINTER,E.RIS
LEY,G.W.NUSS,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111,544（1962）
に記載のカラゲナン誘発跡浮腫法を用いてウィスターラ
ットで測定した。一方上記の誘導体の抗血小板凝集活性
は、Science 220,517（1983）にV.BERTELEらが記載した
方法によりアラキドン酸で刺激したヒト血小板上で測定
した。胃腸の潰瘍誘発性（gastrointestinal ulcerabil
ity））はラットに経口投与して評価した。
上記の誘導体の消炎および抗血小板凝集活性および胃
腸の潰瘍誘発性を表１に示し、各々の示された硝酸エス
テルに関してこの発明の一般式（Ｉ）において官能基化
されていない対応する酸に対する活性力の割合として表
現されている。各々の値は10匹の動物を処理して得られ
た平均値を示す。
特に、誘導体（XVIII）および（XII）について薬力学
特性のさらなる研究を行い、下記の実施例に示されるよ
うに以下の結果を得た。
−ラットカラギナンパウエデマ（RAT CARRAGEENAN PAW
EDEMA）。（XVIII）および（XII）の両方の化合物は対
応する対照薬剤であるケトプロフェンおよびフルルビプ
ロフェンと１から10mg/kgの経口有効投与量の範囲で比
較可能な薬効を示した。
−ラットアジュバント関節炎（RAT ADJUVANT ARTHRITI
S.）。19日間連続して（アジュバントを接種後３日から
21日）化合物（XVIII）または（XII）のいずれかおよび
その対応する対照薬剤を3mg/kgで経口投与した動物は、
関節炎症候群（arthritic symptomatology）において対
照と比べて著しい比較可能な低下を示した。
−マウスフェニルキノンライシング（MOUSE PHENYLQUIN
ONE WRITHING）。効力および薬効があることが十分に認
められる化合物（XVIII）および（XII）は、３から10mg
/kgの経口投与量で対応する対照化合物に対してほぼ比
較可能であった。
−生体内血小板凝集。組成物（XVIII）およびフルルビ
プロフェンは、20mg/kg経口投与でラットに投与した場
合にコラーゲン誘導血小板凝集を抑制した。前者（コン
トロールに対して66％抑制）は後者（40％）よりも著し
く有効であった。
生化学。
−炎症性しん出液におけるプロスタグランジン合成。カ
ラギナンスポンジの皮下移植はNature 284,271（1980）
に報告されているように炎症性細胞の浸潤を引き起こ
す。化合物（XVIII）および（XII）の双方は、20mg/kg
経口投与した場合、しん出液中のプロスタグランジンE2
の形成をコントロールと比較して75％以上抑制し、対応
する対照化合物であるケトプロフェンおよびフルルビプ
ロフェンに対して比較可能な薬効を示した。
−胃腸のプロスタグランジン合成。化合物（XVIII）お
よび（XII）の双方は、胃腸の損傷（injuries）の研究
に用いられる投与量である同じ投与量（５から20mg/kg
経口投与）でプロスタグランジン合成の研究に使用し
た。これらは対応する対照化合物であるケトプロフェン
およびフルルビプロフェンに対して著しく比較可能にプ
ロスタグランジン合成を抑制した。プロスタグランジン
E2の合成、その抑制割合は最も多い投与量の時で90％以
上であった。
−不放出（NO RELEASE）。化合物（XVIII）および（XI
I）が投与後酸化窒素（nitric oxide）を放出した証拠
は、J.Clin.Invest.,85,264（1990）に報告されている
ようにプラスマの硝酸塩／亜硝酸塩値を測定して得た。
化合物（XVIII）または（XII）のいずれかの投与一時間
後に、プラスマの硝酸塩／亜硝酸塩値は50％以上著しく
増加した。ケトプロフェンおよびフルルビプロフェンは
プラスマの硝酸塩／亜硝酸塩値に著しい影響を与えなか
った。
なお、さらなる生物学的研究が誘導体（XII）および
（XVIII）に関して行われた。この研究により下記の結
果が得られた。
胃腸の忍容性。
−ラット胃粘膜損傷。（XVIII）および（XII）を、対応
する対照化合物であるケトプロフェンおよびフルルビプ
ロフェンと比較して３から30mg/kgの経口投与量で研究
した。（XII）と（XVIII）の両方の化合物は対照化合物
よりも著しく良い忍容性を示した。ケトプロフェンおよ
びフルルビプロフェンは3mg/kgの投与量で既に胃の損傷
を引き起こした。そのような損傷の発病後は投与量に依
存していた。一方、化合物（XVIII）および（XII）は30
mg/kgの投与量でも十分に許容された。
組織学的評価によりこれらの結果は確認された。これ
らの化合物を繰り返し投与することにより、胃および小
腸内の損傷の原因となるこれらの化合物の受容性の点で
も同様の違いが観察された。
−胃の白血球付着／管径（VESSEL DIAMETER）。Gastroe
nterology 103,146（1992）、Trends Pharmacol.Sci.1
3,129（1992）、Am.J.Physiol.262,G903（1992）に記載
のように、NSAID−誘導型胃粘膜損傷の症状の初期に白
血球は毛細血管（post−capillary）の内皮に付着す
る。内視鏡を用いて、NSAIDの投与前および投与後１時
間の間の白血球の腸間膜毛細血管への付着を定量するこ
とができた。ケトプロフェンまたはフルルビプロフェン
と異なり、管径が著しく増加する間（XVIII）および（X
II）は著しい白血球付着を誘発しなかった。血圧に変化
は見られなかった。
一般薬理学。
化合物（XVIII）または（XII）の第二の薬理学的評価
はケトプロフェンおよびフルルビプロフェンと比較して
行われた。中枢神経、自立神経、心血管、呼吸器および
消化器系統に与える影響に関連するさらなる副作用は観
察されなかった。
毒物学。
−げつ歯動物における急性毒物学。
上記の誘導体（XVIII）、（XXIV）、（XXV）、（XI
I）および（XXVI）の急性の毒性を、10スイスマウスか
らなるグループを各化合物について用い、各化合物（XV
III）、（XXIV）、（XXV）、（XII）および（XXVI）を
単一の量で経口投与することにより評価した。14日間の
死亡率および毒性症状の発病が報告された。
各化合物（XVIII）、（XXIV）、（XXV）、（XII）お
よび（XXVI）を100mg/kgの投与量で投与後も、明かな毒
性症状はこの動物研究から見られなかった。
特に、化合物（XVIII）または（XII）における予備研
究において、マウスに関して２種の投与経路を用いてな
された。いずれかの化合物を300mg/kgで経口または経皮
投与された動物において明らかな毒性は観察されなかっ
た。
−非げつ歯動物における最大許容投与量。予備研究によ
り、化合物（XVIII）および（XII）はこの種の化合物に
特に敏感であるとして知られる動物種において非常に耐
性があったことが示される。これらの動物には各化合物
の投与量を30mg/kgまで増加しながら経口投与したが、
明かな症状は観察されなかった。一方対照化合物である
ケトプロフェンおよびフルルビプロフェンは10mg/kgの
投与量で投与されることにより動物は死亡した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 25/04 25/04 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 Ｃ０７Ｃ 201/04 Ｃ０７Ｃ 201/04 Ｃ０７Ｄ 209/46 Ｃ０７Ｄ 209/46 333/22 333/22 491/052 491/052 (56)参考文献 特開 昭61−148151（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−134316（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−28167（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−238058（ＪＰ，Ａ) 米国特許4585877（ＵＳ，Ａ) 国際公開92／1668（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 203/04 A61K 31/215 A61K 31/381 A61K 31/4035 A61K 31/407 A61P 7/02 A61P 25/04 A61P 29/00 A61P 29/00 101 A61P 37/00 C07C 201/04 C07D 209/46 C07D 333/22 C07D 491/052 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式、 （ＡおよびＢは水素、直鎖または分枝の置換または未置
    換のアルキル鎖から選択され、Ｒは次の中から選択さ
    れ、 R2は水素、メチル、エチル、直鎖または分枝の置換また
    は未置換のC3−C12アルキル鎖から選択され、Ｙは酸
    素、NH、NR1から選択され、R1は直鎖または分枝のアル
    キル基であり、ｎは１から10までの数である） を有する硝酸エステル。
  2. 【請求項２】Ｒは、 であって、R2はメチルであり、ＡおよびＢは水素、Ｙは
    酸素およびｎは４であることを特徴とする請求項１に記
    載の硝酸エステル。
  3. 【請求項３】Ｒは、 であって、R2はメチル、Ｙは酸素、ＡおよびＢは水素お
    よびｎは４であることを特徴とする請求項１に記載の硝
    酸エステル。
  4. 【請求項４】Ｒは、 であって、R2はメチル、ＡおよびＢは水素、Ｙは酸素お
    よびｎは４であることを特徴とする請求項１に記載の硝
    酸エステル。
  5. 【請求項５】Ｒは、 であって、R2はエチル、ＡおよびＢは水素、Ｙは酸素お
    よびｎは４であることを特徴とする請求項１に記載の硝
    酸エステル。
  6. 【請求項６】Ｒは、 であって、R2は水素、ＡおよびＢは水素、Ｙは酸素およ
    びｎは４であることを特徴とする請求項１に記載の硝酸
    エステル。
  7. 【請求項７】有効成分として請求項１に記載の硝酸エス
    テルを含むことからなる消炎剤。
  8. 【請求項８】有効成分として請求項１に記載の硝酸エス
    テルを含むことからなる鎮痛剤。
  9. 【請求項９】有効成分として請求項１に記載の硝酸エス
    テルを含むことからなる血小板抗凝集剤。
  10. 【請求項１０】次の一般式： （Ｒは以下の構造： の中から選択され、R2は水素、メチル、エチル、直鎖ま
    たは分枝の置換または未置換のC3−C12アルキル鎖から
    選択される）のナトリウム塩誘導体の製造または、カル
    ボキシル基を官能基化して得られた酸塩化物または酸無
    水物からなる誘導体（XIV）を製造し、； 上記誘導体（XIV）のナトリウム塩またはカルボキシル
    基を官能基化して得られた酸塩化物または酸無水物から
    なる誘導体（XIV）を次の一般式： （但し、R4は塩素、臭素、NHR6から選択され、R6は水
    素、直鎖または分枝のアルキル鎖であり、ＡおよびＢは
    水素、直鎖または分枝の置換または未置換のアルキル鎖
    であり、R3は塩素、臭素、ヨウ素から選択され、ｎは１
    から10までの数である） を有する化合物と反応させ、対応モノマーエステルまた
    は対応するアミドを得、および 上記モノマーエステルまたは上記アミドとニトロ化剤と
    を反応させ、 次の一般式 （Ｙは酸素、NH、NR1から選択され、R1は直鎖または分
    枝のアルキル基である） を有する硝酸エステルを得ることを特徴とする硝酸エス
    テルを製造する方法。
  11. 【請求項１１】次の一般式： （但し、Ｒは以下の構造： の中から選択され、R2は水素、メチル、エチル、直鎖ま
    たは分枝の置換または未置換のC3−C12アルキル鎖から
    選択される） を有する誘導体のナトリウム塩、またはカルボキシル基
    を官能基化して得られた酸塩化物または酸無水物からな
    る誘導体（XIV）を製造し、； −上記誘導体（XIV）のナトリウム塩またはカルボキシ
    ル基を官能基化して得られた酸塩化物または酸無水物か
    らなる誘導体（XIV）と次の一般式： （但し、R4は塩素、臭素、NHR6から選択され、R6は水
    素、直鎖または分枝のアルキル鎖であり、ＡおよびＢは
    水素、直鎖または分枝の置換または未置換のアルキル鎖
    であり、ｎは１から10までの数である） を有する化合物と反応させ、対応モノマーエステルまた
    は対応するアミドを得、 上記モノマーエステルまたは上記アミドとハロゲン化剤
    とを反応させ、末端ハロゲン基の存在を特徴とする上記
    モノマーエステルまたは上記アミドを得、および 末端ハロゲン基の存在を特徴とする上記モノマーエステ
    ルまたは上記アミドとニトロ化剤とを反応させ、 一般式（Ｉ） （但し、Ｙは酸素、NH、NR1から選択され、R1は直鎖ま
    たは分枝のアルキル基である） を有する硝酸エステルを得ることを特徴とする硝酸エス
    テルを製造する方法。
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