JPS6081183A - イミダゾピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、イミダゾピリミジン化合物に属゛りる新規
化合物に関づ°るものである。この発明の化合物１ユ循
環２；１官に作用Ｊる桑剤としＣ石川ぐあり、特に心不
全または冠動脈の疾想、心臓不９：ｒ脈の予防・治療剤
として石川である。また抗炎症剤、鎮痛剤、降ｊ上剤と
し−（使用することができる。

（従来技術） ８位に置換フェニル基をｂつテ１−フヒ１−口又はヘキ
サヒドロイミダゾ（’１．２−ａ）ピリミジン誘導体は
公知である（特開昭５８−４７８４号公報、米国特許第
３７６９２８８号明粗ｔ！：）。これらの化合物のうち
、８−置換ノエニルデ１〜ラヒド１コイミダゾ（１、、
２，、−ａ　）ピリミジン誘導体導体はピリミジン骨核
内に二重結合をもつが、ピリミジン骨核から外へ出た？
ｉ　換Ｌｉのある−６のは知られ“Ｃいない。また、８
−置換フェニルへギリヒドロイミダゾ〔１，２−ａ）ピ
リミジン誘導体Ｃ゛、ピリミジン骨核に置換・基をもつ
ものは、ヒドロ−１ニジ基をもつものが唯一つ知られて
いるのみである。

このように、ピリミジン骨核から外へ出たメチレン県（
ｅｘｏ型二重結合）をもつ８−置換フェニルイミダゾ（
１，２−ａ　）ピリミジン誘導体は知られていなかった
。

〈発明の目的） この発明は、イミダゾピリミジン化合物に屈する有用な
新規化合物の一群を提供り′るものである。

これらの化合物は、特に循環器に５１Ｊ−！Ｊ−る生理
活性。

抗炎症・鎮痛・降ｊ１−作用をもつことににる医檗分野
での有用性が期待される。

（発明の構成） この発明の対象とづる化合物は、 一般式（■）： （式中［＜１はへＬ１グン原子又は低級アルキル基をＲ
２１，Ｊハロゲン原子、低級アルキル基又は水素原子を
意味する）で表わされるイミダゾピリミジン化合物ａ３
よびその酸付加塩ひある。

この発明で使用する用語゛°低級″とは、炭素数１〜６
を含み、より普通には炭素数１〜４である。

ｊｌ：（Ｉ＞の化合物のフェニル基は、少なくとも一つ
百Ｐ！！基１で１を有し、Ｒ１はハロゲン原子又は低級
アルキル基である。ハロゲン原子とし−Ｃは、塩素、臭
素又は弗素原子が含まれる。特に好ましいハロゲン原子
は塩素原子である。４ｔ（級アルキル基とし−Ｃは、メ
ヂル、２［チル、１１−プロピル、イソプロピル、Ｉ）
−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ　ｃ　ｒ　
ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルもしくは２−エヂルブチ
ル基などが含まれる。９４に好ましい低級アルキル基は
、メチル基Ｃある。フェニル基には、第２置換基１【２
かある場合、これもＲ１と同種の群から選ばれるが、但
し水素１京子を含む。

（フェニルアミノ基の例示） この発明の化合物の部分をイ１η成Ｊる置倹フにルアミ
ノ基を例示すると次の通りＣある。

２．６−ジク「ＩＦ５ノ」ニニルシｌミノ、２，６−ジ
プロモノエニルアミノ、２−ブロモ−６−クロＯフエニ
ルノＩミノ、２−り［：Ｊ　Ｄ　−６−ブチルフェニル
アミノ、２−ブ目′Ｕニー（３−ブチルフェニルアミノ
、２，６−シメチルフ１ニルアミノ、２，６−シフルオ
ロフエニルアミノ、ン−フルオロ−６−メヂルフコ一二
ルアミノ、２−クロ１」〕１ニルアミノ、２−ブロモフ
ェニルアミノ、２−フルＡ１フェニルアミノ、２−メブ
〜ルフェニルノノミノ、２−クロ１コー６−土チルフ１
ニル°アミノ、２−ブロモ−６−エヂルノエニルアミノ
、２−クロロ−６−プロピルフェニルアミノ、２−ｊＵ
モモ−−ブチルフェニルアミノ、２−フル７１’　ＬＪ
　−６−イツブＵピルフェニルアミノ。

この発明の化合物は生理的に５′１容しうる酸とのイ］
加塩の形であつ〔もＪ、い。

（製造法） この発明の化合物（Ｉ）は、次に示り°ｈ払で製ｊ青す
ることができる。以−ト、式中ｔ−？１及びＲ２は、先
に式（Ｉ）について説明したものと同じであり、Ｘ　１
，１　、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子のハロゲン
原子を示り°。

一般式（ＩＩ）： Ｒ２１」Ｈ の２−置換ツー１−ニルアミノイミタソリン化合物（ｎ
）と一般式：■ で表わされるシバフィト化合物とを、ｊｌ）２ハ１ｊグ
ン化水素剤の存在ドあるい１．１不存白］・−Ｃ反応さ
せることにＪ：り得ることができる。

上記反応を更に訂しく説明するど、反応溶媒どしては、
メタノールあるいは土タノールなとのノアルコール類、
テ］−ラヒドし１７ソン（δるいはジオキサンなどの非
水性極１（口ＦＦ　Ｂ＋、、ジクｌ−１１１Ｊメタンあ
るいはクロロホルムなどの塩水化炭化水素溶媒が好適で
ある。１１；２ハＩ」グン化水系剤どしＣは、アルカリ
金属の炭酸塩、小炭酸塩などを用いることがＣぎる。こ
れらは１１１（水塩でも含水石（“−ｔ）Ｊ：い。また
反応温度は、１０℃から　１００　’Ｃが好適であるが
着色物の副生などを名ｂＳ、（りるど２　（１ｃか６５
）０℃の範囲を保つのかＪ、い。反応１１．）間は、反
１心）ム１１１（α、１ｊ１２ハｌｊグン化水系剤の右
Ｊ！１．ｌ、あるいは用いる（ｇＱ　ｊ：ｌｉにより５
′Ｉ：なり、故１１′ｉｒ、’！Ｉ　ＩＪ”う数１１を
要づる。ぞしＵ　４ｔ＋出する副生物を法則し、１−１
的物臼右の詔設をｉ？Ｊ！、Ｙ、熱光さらにン′？ｆ媒
ににる抽出など常ｖ１にＪ、す［Ｉ約１′／ｌをブ）霞
１・精製Ｊる。

（酸イ→力ＩＩ　ｊ；’ａ　＞ 上記り法にＪ：り冑られるｊ−ｔ：　（］−）の化合′
１力１３Ｌ１帛温において粘稠な液体であるが、ｉ：）
法に従つ℃いずれも生Ｊ！Ｉ！的に許容し４Ｂ７るわ）
未払Ｃ′かつ水ｉ？ｆ性の酸イ」力１０ｎに変え−Ｃわ
）未化して用いることか（きる。酸形成に適した酸どし
では、Ｍえば」、Ａａ　ｎＮ　、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、フッ止水メ？、酸、硫酸、リン酸あるいは硝酸な
どの５１）入ｎ！ｉ＃：た１３１１伺え（、Ｌシコ−ウ
酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フ
マル酸、乳ｒｌ！ｉ、酒石ｒｌｊ２　ｓクエン酸、リン
ゴ酸、グル」ン酸、安忠香酸、フタル酸、（］皮醒ある
いはアスコルビン酸などのイ貨ｉ　ｉ’ｉケである。

なＪ３上記の反応による生成物と１．て、ハロゲン化水
系ｎ５ｆ　Ｊｊａの形で抹取された場合は、この塩を朋
」ｎ覆るかＩす゛しで、」−記の中の適当な酸と反応さ
ゼて、他のノふ１に導くことができる。

この光間化合物はそのままであるいは＜；ｔ　＞Ｉｔ公
知の製剤ＪｊＪ体と共に動物おにび人に投’７　’Ｊる
ことがひきる。投与単位形態どし−（は特に限定がなく
、必要に応じ適宜選択しＣ使用される。かかる投与形態
とし−Ｃは、錠剤、ｈ）ｅル剤、ＺＹ目Ｑ剤、各梗紅口
用液剤などの経口剤、注射剤、外削なとの非経口剤など
をあげることかて゛さる。投！ノされるｌ＼き有効成分
の但としでは特に限定がなく広い範囲から適宜選択され
るが、所期の効果を発揮するためには１　Ｅｌ当り体千
１　ｋ（＋当り０．０１−・１０ｍｇとづるのがＪ、い
。また投Ｌｊ１１１位形％４中にイｊ効成分を０．１〜
５ｏｏｍｇ含右せしめるのがＪこい。これらの投与帛に
ついてはその疾患の（１トガ１、ｊ＾１省の状態にＪ：
っＣは必要に応じて他の薬剤４イノ１用７ることにより
、本発明の有効成分の冶１ｔｌ効宋を増大さＵることも
可能である。

この発明におい（錠剤、カプセル剤、杼口用液剤などの
１ｆ″ｆｌｌ剤は常法に従っ（製造される。たどえば、
錠剤は、本発明化合物に賦形剤（’ＦＬＩ　’Ｊｌ’ｌ
、白ｔｌｌ’ｉ、ブドウ糖、でんぶｌυ、微結晶［でル
ロースなど）、結合剤（Ｃ゛んぷ／ｕのり液、アラビア
ゴム液、げフブン液、ブドウ糖波、１−ラガン１〜ｆｆ
ｋ、Ｃｔｖｌ　Ｃｉｌ’ｊ、アル１゛ン酸す１〜１戸ン
ム液など）、崩壊剤（でんぶ／い炭酸カルシラ１１など
）、滑））（剤（ス°ｊアリン酸マグネシウム、ｆｉ’
ｉ製タルクなど）を適宜Ｍ択し、）１５合し、］」錠し
、次いでコーティングを行なえばＪ：い。カプセル剤は
、本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と
北合し、１川Ｔｉ　Ｂ　′７チンカブロル、軟質カプセ
ルなどに充填される。坐剤の形態に成型りるト３ミして
は、ｌｌＪ体として従）１（公知のものを広く使用でき
、例えばボリコヂレングリ＝１−ル、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのニスデル類、ゼラチン、半
合成グリピライトなどをあげることができる。注射剤と
しＣ調ツ；４される場合には、液剤および懸渇剤は殺菌
され、かつ血液と？Ｈｊ７張であるのがりＴましく、こ
れら液剤、乳剤Ｊ３よび懸濁剤の形態に成型するのに際
し−Ｃは、希釈剤どしてこの分野において僧用されてい
るものをＪへて使用Ｃさ、例えば水、■プルアルコール
、ブＵピレングリコール、１１〜二１ニジ化イソスアア
リルアル］−ル、ポリオキシ化イソスデアリルアすコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン酸脂肪酸土スプル類
などをあげることができる。４１′お、この場合等偏性
の溶液を調整りるに充分な爵の食」蕩、ブドウ糖あるい
はグリレリンを製剤中にΩ右ｕしめても１区、また通常
の溶解補助剤、糾笥剤、無痛化剤などを添加してｂよい
。更に必要に応じてむ色剤、１＾γ？剤、杏オ′≧１、
Ｊ・１（味剤、［１味剤などを該製剤中にａ有口しめて
もＪ、い。

以下この発明を実施例で説明づる。またこの発明の化合
物の循理試験６′１宋を試験例にｃｌｊ＜す。

実施例１ ８−（２，６−ジク１．、Ｉ　［−１７Ｌニル）　２１
３１５．６，７．８−へキリ−ヒト１」−６−メチレン
ーイミダゾ（１，２−ａ）ピリミジン ２５１！のコニタノールに、５．００の２−　（２，６
−ジクＵロフ１ニル）アミノイミダシリン四］）ど３、
ＯｇＱ）３−クロロ−２−り１］Ｌ１メヂルー１−プ１
１ペンを浴解し、３０　’（’、を保”５２　＋：＋　
１７’ｌｌ撹拌放置しＣ反応を行ったイノ１出した。２
−＜２．（５−シフ１」ロノ土ニル）アミノイミグゾリ
ン塩酸１２．；を濾別し、ｉｌ、、：ｉ液から溶媒を熱
光留去さｌた。残漬に３０Ｈの飽和食ＪＸＡ水を加え、
不ｉ？Ｆ部を；１己Ｉ別後、１０（ｌπ夕の」−一アル
（゛・抽出した。抽出残液に１０％水酸化す１〜す１り
１１を滴ＦＬｐＨを７　ｆＮｌ近にしたどきに再度上−
チルひ抽出した。更に抽出残液を１１１−１１２（：ｊ
近まで調イ：堕し、酢酸」−チル１００２１Ｊｌ”抽出
を行った。Ｉ′ｌ１１酸土ブール抽出液を無水硫酸すト
リウムで乾燥後、溶媒を除去り゛ると４．５ｇの淡黄色
結晶が４＋７られた。この結晶に１５０７！１の１１−
ヘキサジを加え溶解部ｔ＝　Ｉ＋ｌ＋出−りる（°■作
を３回くり返し、１１−へ二１リンを留去づると無色結
晶が２．８（Ｉ　ｉ”；７られた。これをヘキ」ノン−
ｎｌ’　Ｍ　」ｌデルから再結晶したところ、２．ｌ＋
の、４１層クロマ１〜グラフイーｒ：純粋な％ｌｌｉ記
化合物化合物れた。

なお上記の反応にＪ３いて、塩化水系の捕９こ剤として
炭酸す１ヘリウム１０水塩を加えると角物化合物が、３
．０ｇに向上して得られた。以１・にこの新規物質の？
、ｊｌ　＋Ｉ　Ｊ３　Ｊ：びスペクトルγ−夕を承り。

ａ１ｉ点（℃）二〇８〜１０１ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣ１３，旧）１１）３．２
０〜３．７２　（多車線、Ｎ））３．８０（１中線、Ｃ
ｌ−１７−Ｎ−Δ１゛）４．０９　（１巾線、ＣＩ−ｈ
−） ５、１２　（多手才！ｉｌ　、　ＣＨ２−）７．０８〜
７．４２　（Ｉ’　、Δ１゛）ＩＲスペクトル（Ｋ　１
３　ｒ　−Ｃｍ−”　）ＩＧＯＯ，７８５ Ｍ　ａｓｓスペクトル（ＣＩ　／　（／　１１４　、”
　／　０　）３１０　（Ｍ　−Ｆ２９）　’　、　２８
２（ＩＶＩ　−１１）　４　。

２４Ｇ　（Ｍ−３５）　’ Ｍ　ａｓｓスペクトルでＣＩどは、化学イオン化による
スペクトルを示り。

実施例２ ８−（２，０−ジブ側−１士）−１ニル）−２，３゜５
．６．７．８−へ４−ザヒドＬ」−６−メチレン−イミ
ダゾ（１，２−ａ　）ピリミジン 実施例１と同様の方法′ｃｏ、て）りの２−　（２，６
−ジブ［１モフエニル）フ７ミノイミタゾリン（１１）
ど３．０りの３−り１１１］　−２−りＬｌｌ」ノナル
ー１−ゾロペンから、３．２りの薄層りＵ７１〜グラフ
ィで純粋な題ムｄ化合物をｒｙｌだ。

融熱（”Ｃ）　：　１０３．！ｉ〜１０５Ｎ　Ｍ　Ｒス
ペクトル（Ｃ［ＪＣ１３，１月＋ｍ　）３．３０〜３．
８７　（多重線１、））３．９３　（’１重線、ＣＨ２
） ４．２５　（１！ｉｉ線、（Ｅ＋−１２）！ｉ　、　２
５　（多Ｉｐ線、＝Ｃｌ−１２）６．９１〜７．８３　
（多車線、△１゛）１］【スペクトル（ＫＢｒ　、　ｃ
ａｎ−’　）１５７０、７８０ ｍａ！；ｓスペクトル（ＣＩ／Ｃｌ−１４，ｍ　／ｅ　
）３７０（Ｍ＋１　）　’　、２９０（Ｍ−７９）　＋
実施例３ ８−（２−り１」ロー６−メヂル）」ニニル）−２゜３
．５．６．７．８−へ４ニリヒドＬ１−６−メブーレン
ーイミダゾ（１，２−ａ）ピリミジン２０１１のｌタノ
ールに５．０ｇの２−（２−り１」口−６−メヂルフエ
ニル）−アミノイミダシリン（Ｉｆ）と３．２２（ｌの
３−り＋」ｕ　−２−クロ１］メチル−１−ブ［Ｊペン
を溶解し、実施例１と同様の処理を行ったところ、薄層
り１」７１−グラフィで純粋な角物化合物が２．ａｏ　
ｌ！？られた。

融点（℃）：５５〜５７℃ Ｎ　ＩＶＩ　Ｒスペクトル（ＣＤ（／Ｉ　３．０１１ｍ
、）　２．４Ｇ　（１車線、ＣＭａ） ３．２６〜３．９０　（多重線、Ｎ〕）／１．（１３（
２車線、ＣＨ２） ４．４３　（２ｔｌＮ線、Ｃｌ−１２）５．２３　（多
重線、＝ＣＩ−ｈ） ７．１６〜７．５３　（多重線、△１゛）ＩＲスペクト
ル（ＣＬＩＣＩ　３．Ｎａ　Ｃｌ　５．ｃｍ−’　）Ｉ
Ｇｌｏ、　、７７０ ＭａＳＳスペクトル（ＣＩ／Ｃｌ−１，、ｍ　／ｅ　）
２６１（Ｍ　条　）、　２２０（Ｍ−３５）　亭試験例
−１徐脈活性 （実験方法） 雌＃１雑種成犬（体重９〜１５ｋｇ）をペントパルビタ
ールナ１〜リウム３ｏｍｇ、’ｋＧ　（静ン」）で麻１
１’＋’　Ｌ、帛法に従って右股動脈にカニユーレを挿
入し、血圧を８１１１定した。心拍数は血圧のｉ＋＋ｉ
波Ｊ、リフ」メーターを駆動させて記録した。被験物質
はＤ　Ｍ　Ｆあるいは生理良ｊｎｉｉ々に溶解さＵ右股
動脈にり投Ｊｊシた。

〔結果〕

心拍数を持続的に２５％減少さＵる容１　（Ｅ　１）２
５幀）を表１に示す。

表１ 化合物　ＥＤ　ｍｕ／ｋｇ（ｉ　、　Ｖ　、　）実施例
１　１１．３ ｎ　２　０．３ ／’　３　’０．３ プロプラノロール　０．２ 試験例−２静脈両投〜による怨性毒性試験〔試験方法〕 ｄｄｙｊＪｆ性マウス、コマウスを使用した。被検桑ハ
０．．１１Ｑ；ｉ酸に−溶Ｗ　Ｌ／、０．１ｙｆ／１０
ｏ当Ｔ１０秒間ぐ静脈内投与した後、７日間経過を観察
し、推定’　Ｄ５ｏ　Ｉｆｉをメタ。

〔粘り！〕

実施例１の化合物の１−１元０１１１目よ１５　ｍｇ／
　ｋｇ（、・あっｌこ　。

−Ｉ″−♀込：　ン山　ｔＬ＝ｉ　′ｒ″Ｉ：１１ｆｌ
ＴＩＩ　Ｅ〕８年１２り／／　ｌ：ｌイミダゾピリミジ
ン化合物 ５、油止命令の１」イ］　（自光〉 補正の内容 １、　明ｌ１１円第８真第９〜１２行目のｌ　、ｉｉ４
．渇において粘稠な液体であるが、常法に従つＣいずれ
も生理的に許容し１１する１５）未払Ｃかつ水溶１！１
の酸（＝Ｊ加塩に変えてわ）末化し−Ｃ用いることか′
ｃさる１、」を１ｉｔ法に従っていり“れも９埋的にｒ
Ｉ容し得る酸イ］加塩に変えることができる。Ｊに晶」
止りる。

２、　同内第８頁第−１２ｆ＋目の１−酸形成に」を「
塩形成に１に晶１１１−！ｌる。

ｑ”−ｈ１？　ン１１　、ｔＥ　ｒ！：１．小イ′１の
表示 １１ｆｆｆ１１５８年特８′［願第１９０／Ｉｌｌ：２
、光用の名称 イミダゾピリミジン化合物 ３、油止をする者 小イ！１どの関係　１Ｊ九′［出願人 任　所　大阪府堺市鉄砲町１番地 名　称　（２９０）ダイＬル化学工業株式会社代表者　
久保１１１　美　文　（ほか１名）４６代理人　〒！５
３０ 住　所　大阪市北区四天；−″４５」オ１１−３クォー
ター・ワンじル５、補正命令の日イ１　（自発） ６、補正の対象 明ｆｉＩ山の「光用のＮＴＩＩな説明」の欄７、補正の
内容 １、明ＩＩ＋店第゛１６頁第５誉ｊ「１の１右股動脈」
を１−布設静脈」に８Ｊ正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ）： （式中１で１はハロゲン１１：［子又はイ１（級ノフル
   キル阜を、Ｒ２はハロゲン原子、低級ｊ′ルキル基又は
   水素原子を意味リ−る）ひ表わされるイミダゾピリミジ
   ン化合物およびその酸付加塩。 ２、Ｒ１又はＲ２のイ１（級アルニ１ルＪｉｇが、１匁
   素数１−Ａ　丈、ノー　七′　ス　）　Ｉｌ、Ｊ−Ｉｌ
   、１４フ＋４＋−１１Ｌ　７１７本＋１％　＋ｆｆ％　
   ｈ！ｎｉｌ　Ｌ’、へ１Ｊｎ記載の化合物。 ３、Ｒ１又（まＲ２の１１１級アルキル基が、メヂル阜
   ｅある特許請求の範ｌＵＱ第′１〜２項のいＪ゛れかに
   記載の化合物。 ４、ＲＩ又は］（２のハロゲン原子か、塩素又１．１　
   ！；２県原子である特許請求の範囲第１ＪＩＩ記載の化
   合物。 ５、ｒ＜；ヌは１＜２のハロゲン原子が、塩水原子で（
   （）る特許請求の範囲第１又は４頂記載の化合物。 ６、酸ｆ’ｌ’　７ＪＩ＋塩が医桑的に受容なＪｎであ
   る特許′［請求の範囲第１項記載の化合物。