DE2026402C3 - Derivate der 5- (2- [(l-Methyl-3- phenylpropyl)amino] -äthyl} -salicylsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents
Derivate der 5- (2- [(l-Methyl-3- phenylpropyl)amino] -äthyl} -salicylsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneipräparateInfo
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Description
in der R die Methoxy- oder die Aminogruppe ist, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise entweder
(1) ein Nitril der allgemeinen Formel (H)
HO
Z1
// V
CH2CN
(M)
Z'
R2O-(V-CH2-
R2O-(V-CH2-
CHO (III)
'5
in der Z1 die Methoxycarboxy- oder die Carboxamidgruppe
ist oder einen Rest bedeutet, der sich in diese Reste umwandeln läßt, reduziert und die so
erhaltenen Verbindungen durch reduzierende Alkylierung mit 4-PhenyI-2-butanon umsetzt oder
(2) eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (III)
35
in der R2 ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, ein niederer Alkylrest oder ein Acylrest ist, mit
4-Phenyl-2-amino-butan umsetzt und die erhaltenen Verbindungen reduziert und anschließend den
Rest R2, für den Fall, daß dieser kein Wasserstorfatom ist, abspaltet oder
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
R2O
Z1
* V-CH=CH-NO2 (V)
reduziert und anschließend den Rest R2, für den
Fall, daß dieser kein Wasserstoflatom ist, abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel (VI)
HO
CH2-CH2-NH2 (VI)
mit 4-Phenyl-2-butanon reduzierend alkyliert, wobei
man in jedem der vorgenannten Fälle den Rest Z in einen anderen Rest Z umwandeln oder den
Rest 7} in einen Rest Z umwandeln sowie die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in Form des Säureadditionssahies isolieren kann. 3. Arzneipräparate, enthaltend Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung sind entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen neue 5-|2-[(l-Methyl-3-phenylpropyI)-amino]-äthyl}-salicylsäure-Derivate
der allgemeinen Formel (I)
HO
CH3
CH2-CH2-NH-CH-Ch2-CH2
CH2-CH2-NH-CH-Ch2-CH2
in der R die Methoxy- oder die Aminogruppe ist, und ihre Säureadditionsalze, Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen und Arzneipräparate, die diese Verbindungen enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome
aufweisen. Die Erfindung umfaßt alle möglichen Enantiomeren und Diastereomeren der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I). Die Raccmate können in üblicher Weise, z. B. durch Salzbildung mit einer
optisch aktiven Säure und anschließende fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze in ihre optischen
Antipoden zerlegt werden.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen - {2 - [(I - Methyl - 3 - phenylpropyl) - amino] - äthyl}-salicylamid
- hydrochlorid und 5 -■ |2 - [(I - Methyl- - phenylpropyl) - amino] - äthyl} - salicylsäuremethylester-hydrochlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf verschiedene, an sich bekannte Weisen,
hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (i) werden
durch Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel (II)
HO
Z1
CH7CN
(H)
in der Z1 die Methoxycarboxy- oder die Carboxamidgruppe
ist oder einen Rest bedeutet, der sich in diese Reste umwandeln läßt, z. B. durch katalytische Hydrierung
in saurer Lösung, oder mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, her-.gestellt.
Die so erhaltenen primären Amine werden durch Kondensation mit 4-Phenyl-2-butanon und
anschließende Reduktion des entstandenen Azomethine, z. B. mit einem komplexen Metallhydrid oder
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkotalysators, umgesetzt.
In ähnlicher Weise wird eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (III)
CH2-CHO
(HI)
in der Z1 die vorgenannten Bedeutungen hat und R2
ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, ein niederer Alkylrest oder ein Acylrest ist, mit 4-Phenyl-2-aminobutan
kondensiert, wobei anschließend z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
oder mit Natriumborhydrid reduziert wird. Wenn R2 in der Verbindung der allgemeinen Formel
(III) kein Wasserstoffatom ist, wird dieser Rest durch Hydrolyse oder katalytische Hydrierung abgespalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können auf verschiedene Weise hergesellt werden,
z. B. indem man einen aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
in der Z1 und R2 die vorgenannten Bedeutungen
haben, mit Nitromethan in Gegenwart einer Base zunächst zu einem Nitrostyrol der allgemeinen Formel
(V)
R2O
Z1
// V
CH = CH-NO2 (V)
anschließend, gegebenenfalls nach Umwandlung des Restes —OR2 in eine Hydroxylgruppe, zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel (I) durch reduzierende Alkylierung mit 4-Phenyl-2-butanon umgesetzt
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine .ausgeprägte pharmakologische
Wirksamkeit auf das kardiovaskuläre System.
ίο So verursacht z. B. die Verbindung 5-{2-[(l-Methyl-3
- phenylpropyl) - amino] - äthyl} - salicylamid - hydrochlorid eine dosisabhängige Konstriktion bei isolierten
Arterienpräparaten innerhalb eines Dosisbereiches von 1 ng/ml bis 1 μg/ml. Darüber hinaus wird bei
is diesen Konzentrationen auch die anschließende Konstriktoraktivität
bei Verabreichung von Spasmogenen, wie Noradrenalin und 5-Hydroxytryptamin, verhindert.
Die Verwendung der vorgenannten Verbindung ist deshalb zur Behandlung von vaskulärem Kopfschmerz,
z. B. Migräne, geeignet. Bei Hunden mit renaler Hypertonie wird bei intravenöser Verabreichung
von 1 mg/kg der Blutdruck um etwa 45 Torr erniedrigt. Hierbei wird der Puls nicht beeinflußt.
Die vorgenannte Verbindung ist deshalb zur Behandlung von ausgeprägter Hypertonie geeignet.
Die Verbindung 5-{2-[(l-Methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl}-salicylsäure-methylester-hydrochlorid
hat bei Hunden mit renaler Hypertonie bei einer intravenösen Dosis von 1 mg/kg eine Erniedrigung des
Blutdrucks um etwa 40 Torr und des Pulses um etwa 20 Schläge/Minute zur Folge.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können als Wirkstoffe in
Arzneimitteln für die Human- oder Veterinärmedizin zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken
verwendet werden. Bevorzugte Salze sind die Salze der Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Malein-, Essig-, Fumar-,
Milch- und Zitronensäure. Die den Wirkstoff enthaltenden Arzneimittel können in üblicher Weise unter
Verwendung von Trägerstoffen und anderen Hilfsmitteln, gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Wirkstoffen, verwendet werden. Beispiele für Arzneipräparate sind feste oder flüssige Präparate für die
orale Verwendung, für Suppositorien oder Injektionszwecke. Für die orale Verabreichung ist die Tablettenform
am geeignetesten; die Tabletten können in üblicher Weise hergestellt und gegebenenfalls dragiert
werden
Präparate für Injektionszwecke können unter Verwendung von physiologisch geeigneten Trägerstoffen
und Hilfsmitteln in Form von Lösungen, Suspensionen oder in Form von trockenen Präparaten, die
unmittelbar vor der Verabreichung in flüssige Form gebracht werden, angewendet werden. Die Dosis des
aktiven Wirkstoffes kann innerhalb eines großen Bereiches variieren und wird nach der Stärke des
gewünschten Effekts und nach dem Alter und dem Gewicht des Patienten ausgewählt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
60
kondensiert und diese Verbindung anschließend durch Behandeln mit Eisen in saurer Lösung zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann auch direkt, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators in saurer Lösung, redziert werden und
5-!2-[(l-Methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl}-salicylsäure-methylester-hydroehlorid
Eine Lösung von 7,8 g 5-(2-Aminoäthyl)-salicylsäure-methylester
wird mit 6,7 g 4-Phenyl-2-butanon i Stunde bei CrC in i50mi Äthanol, die 0,62 g
Natriumhydroxid enthalten, gerührt. Danach werden 0,6 g Natriumborhydrid portionsweise während 30 Minuten
zugegeben, und nach einer weiteren Stunde wird das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand
wird mit 2n-HC! und Äther behandelt und
wasserstoffsäure und mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,9 g 5-{2-[(l-Methyl-3-phenylfiltriert.
Der erhaltene weiße Feststoff wird mit Chlorpropyl) - amino] - äthyl} - salicylsäure - methylesterhydrochlorid
nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat vom Fp. 199 bis 2000C.
5-{2-[(l-Methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl}-salicylamid-hydrochlorid
1,4 g des vorgenannten Esters in 50 ml Methanol und 20 ml Ammoniaklösung (d = 0,880) werden bei
Raumtemperatur 5 Tage stehengelassen. Nach dem Eindampfen des Gemisches wird der Rückstand mit
verdünnter Salzsäure aufgeschlämmt. Hierbei erhält
ίο man 1,0 g des Amidhydrochlorids vom Fp. 168 bis
169° C.
Claims (1)
1. 5-|2-[(l-Methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl|-salicylsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I)
O
Il
R ^ CH3
CH2-CH2- NH-CH — CH2-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB27407/69A GB1263987A (en) | 1969-05-30 | 1969-05-30 | Phenethylamine derivatives |
| GB2740769 | 1969-05-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2026402A1 DE2026402A1 (de) | 1970-12-03 |
| DE2026402B2 DE2026402B2 (de) | 1977-06-02 |
| DE2026402C3 true DE2026402C3 (de) | 1978-01-12 |
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ID=
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