JPH06506478A - 新規なヨード化された非イオン性のｘ−線造影剤、及びそれを合成する方法、更にそれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なヨード化された非イオン性のＸ−線造影剤、及びそれを合成する方法、更 にそれを含有する薬剤発−日の 本発明は新規なダイマー構造を有するヨード化された非イオン性Ｘ−線造影剤、 及びそれらを含む薬剤とそれらの好ましい合成法に関するものである。

コレらの造影剤は、静注することで身体の骨格や臓器を際だたせるためのもので 、特に尿路造影法や血管造影法に有用であるが、リンパ管造影法やを髄造影法の ようなこれ以外の放射線医学の分野や心臓の弁の研究においても、また放射線神 経医学上の技術としても有用であり、脳を髄液を含むキャビティーから成る空腔 を際だたせる目的にも、また気管支造影法や子宮卵管造影法及び関節撮影法にも 使うことができる。

日の 例えば、輸尿管のＸ−線検査や血管造影検査に使用する目的で、非常に安定な２ 、　４．　６−トラヨード安息香酸誘導体か開発されている。しかしこれらのイ オン性化合物は、毒性は一般的に低いものの、投与量が多くなると副作用が現れ てくる。

血管系や輸尿管だけでなく脳を髄腔やその他の部分をも写すためには、造影剤を 大量に投与するか、あるいは高濃度の造影剤を投与する必要がある。同時に、造 影剤は傷みや血圧低下、血管傷害、並びにその他の薬学的に重大な効果の原因に なるため、その物理化学的性質が重要になって来る。

身体の中の空腔は中枢神経系とつながったさまざまなキャビティーから成り立っ ている。それらには例えば脳室、脳底の液槽、蜘膜下やを柱管がある。これらの キャビティーの放射線医学検査は通常三つのグループに分けられる：脳室撮影法 、脳底撮影法、及びを髄造影法である。

造影剤の物理化学的性質に関してめられることのうち、粘度に関していえば扱い やすい程度の粘度にするだけでは不十分であり、造影したい部分からあまりにも 速く抜けてしまわない（らいの粘度でなければならない。浸透性に関しても全体 の浸透現象に影響を及ぼさない程度であることが重要である。しかし現在使われ ている水に不溶で代謝の遅いヨード化されたオイル状造影剤のように、造影剤が を柱に長く留まりすぎるのも良くない。最後に、すぐわかることであるが、神経 放射線医学においてはＸ−線造影剤が身体に対して不活性であることが強くめら れる。ｘ−線造影剤の量が検査される空腔に入っている液量に比べて多いからで ある。

発−−）ｌ］−狛 これらの欠点を回避するため、非イオン性で水溶性の造影剤が開発され、それら は次のような一連の利点を持っている。即ち、浸透圧が低（、このため痛みがす くなく、内皮への傷害が少ない。そのうえ、尿中の造影剤濃度が高（、蜘膜下傷 害の場合には蜘網膜炎が起こりに（い。

を髄造影法において非イオン性造影剤を使用した場合、けいれん状態（てんかん 発作）を起こす傾向が少ない。しかし、メトリザマイド（ＭＥＴＲＩ　ＺＡＭＩ ＤＯ：２−（３−アセタミド−２，４，６−ドリヨードー５−［Ｎ−メチルアセ タミド］ベンザミド）−１−デオキシーＤ−グルコース誘導体）や、ヨーパミド ール（ＩＯＰＡＭＩＤＯＩ、：５−α−ハイドロキシプロピオニル−アミ７−２ ゜４．６−イソフタル酸のビス−１，３−ジハイドロ牛／プロピルアミド誘導体 ）の場合は、血貴造影法やをＮ造影法に適用しようとすると、充分高濃度で、し がも血液や脳を髄液に比べて浸透圧が高すぎず、Ｘ−線を透過しない溶液をｗ４ 製することが今までできなかった。

これらの造影剤は非常に親水性が高く、浸透圧は低いが、粘度が高く、はとんど 溶解せず、またある種の毒性を持っている。

既に述べたような非イオン性でダイマー構造を有する重要な造影剤に関しては、 スペイン特許３８１．２０２があり、これには次のような一般的な構造式を持つ 化合物が記載されている。

、＋、＋ア− ここでＲ１およびＲ２は同一でも異なっていてもよ（、水素原子、アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、またはアンルオキシアルキル基をとりうる。

Ｒ３とＲ′もまた同一でも異なっていてもよく、それは、水素原子、構造式がＮ Ｒ５ＡｃであってＲ５が水素原子またはアルキル基、ハイドロキ７アルキル基ま たはアシルオキシアルキル基、またはアシル基で、Ａｃがアシル基であるような アンルアミノ基、構造式がＣＨ２ＮＲ５ＡＣであるようなアシルアミノメチル基 、あるいは構造式がＣ０ＮＲ’ＲｖであってＲ６及びＲ７がＲ５と同様の特徴的 な構成を持つカルバモイル基でアル。

ヨーロッパ特許ＥＰ−ＡＩ−００２９９２には、次のような構造式を持つ非イオ ン性の化合物が記載されている。

Ｃ）ｌ−ＯＨＣ１１−０１（ ＲＲ （ＯＨ）　２−３−　ａ　ｌ　ｋは、１．３−ジハイドロキシーイソブロピル、 ２．３−ジハイドロキンブロビル、あるいはｌ、３−ジノーイドロキンメチルイ ソプロピルを表わす。

Ｒは、水素原子またはメチル基である。

Ｒ２は、水素原子、低級アルキルラジカル、またはＲ１を表す。

Ｒ３は、低級のモノ−またはジ−ハイドロキシアルキルラジカルである。

Ｘは、直接結合していることを表すか、または直鎖及び分岐したメチレン鎖で、 あって、これには一つまたはいくつかの酸素原子が挿入されていてもよく、ハイ 及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ−［２，３−ジハイドロキシブロビル］基 である。

Ａは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−−［２−ハイドロキンプロパン−１，３− ジイル］、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−［２，３−ジハイ ドロキシーブタンー１．４−ジイル］である。

そしてこれは、Ｘ−線造影剤としての良好なＸ−線不透過性を持っているもので ある。

最１１ｃ、ヨーロッパ特許３３．４２６には以下のような一般的構造式Ａ［及び Ｂ］を持つ化合物が記載されている。

Ｔは、１，３．４−）リヒドロキシブトー２−イルである。

Ｒ１は、水素原子、メチル基、またはエチル基である。

Ｅは、Ｃｌ−３のアルキル基、好ましくはＣｌ−２のアルキル基であって、これ は−個または二個のＯＨ，、ＣＩ−３のアルコキシ基、またはＣ１−３のアルキ ル基で置換されていてよい。

Ｘは、単結合基またはＣｌ−ａアルキレン基であって、好ましくはゼロから二個 のＣ１−３ハイドロキシ基、または／及びアルコキシ基を含むＣＨ２で、各炭素 原子は最大−個の置換基を持つ。

これらの化合物を合成するために、ジオキソラン型の保護基が隣接するＯＨ基を 保護するために使われる。

これらの化合物には前述のヨードロラン（ＩＯＴＲＯＲＡＮ）が含まれているの がわかるであろう。

本発明の発明者たちは、分子内にグリシン架橋を持ち、一般式！で示されるジカ ルバモイルトリョードイソフタル酸から誘導される一連の新規な非イオン性ダイ マー化合物を開発した。

ここで、 Ｒ＋は、直鎖または枝分かれしたＣ２−Ｃｍのポリヒドロキシアルキルラジカル を表す。

Ｒ２は、水素原子、メチル基、または直鎖状Ｃ２−（ｌポリヒドロキシアルキル ラジカル、あるいは２−ハイドロキシ−３−メトキシプロピル基を表す。

Ｒ３及びＲ８は、同じでもあっても異なっていてもよく、水素原子、メチル基、 あるいは２−ハイドロキンエチル基である。

Ｒ４は、直鎖または枝分かれしたＣ２から０４のポリハイドロキシアルキルラジ カルである。

Ｒ５は、メチル基、ハイドロキンメチル基、またはメトキンメチル基である。

Ｒ６とＲ７は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、メチル基、２−１＼イ ドロキンエチル基、または２，３−）ｊ％イドロキンプロビル基である。

Ｒ２とＲ５は、一体的に形成された次の化学式ａで示す基である。

これらの化合物は、ヨードの含量が高く、水溶液の粘性が前述の化合物に比べて 低く、毒性もほとんどなく、水への溶解度も高く、何よりも合成と精製に費用が かからない。

非常に低い浸透圧とすることは、溶解する粒子の数を減らすことによって実現さ れた。浸透圧が減少したことにより、組織傷害や赤血球の変形や血管拡張と（１ った副作用が大幅に軽減されたが、ヨードと全溶解粒子の比率を６：ｌにすれば もつと大きく軽減することができる。

更に本発明の化合物は分子内凝集効果が顕著で、このため実際の溶液の浸透圧は 理論値よりも低く、調べられたいくつかの場合に、血液や脳を髄液に比べて圧力 が低くなっていた。

これ以外の重要な特徴は、既に述べたように、水溶液の粘性に対すること１特徴 である。一般に、このパラメターは分子内に存在するＯＨ基の数に比例して大き くなるが、これらの基は化合物が水溶性をもつためには必要不可欠であるため、 これら両者のうまい妥協点を見つけなければならないのが普通である。ＯＨ基を −ＯＣＲ３基で置換することで粘度をあまり上げずに溶解性だけをよくすること ができる場合もある。

今回発明された化合物には不斉炭素原子が存在するため、一連の異性体（光学異 性体）が形成され、また、近接してかさ高いヨード原子があるため、Ｎ−Ｃ０結 合の回りの回転が制限されてＥ、Ｚ異性体が生じるため、本発明は光学活性体や ラセミ体及びメン体を含むこれらの化合物の異性体にも発明の範囲が及ぶ。

これらの化合物の水に対する溶解度は過飽和によって結晶化することもなく２０ ℃で容易に４００ｍｇ／ｍｌに達する。水に対する溶解度と化学的な異性体の数 の間には関係があると考えられる。

同様に、これらの化合物の毒性は、５０％致死量であるＬＤ５１１で測定した場 合大幅に軽減されている。

本発明はまた、一般式！で示される構造を有する化合物を１００−４００ｍｇ／ ｍｌのＩｔで含有し、緩衝液トリス（＝トリス（ハイドロキシメチル）−アミノ メタン）及びその燐酸塩、クエン酸塩、並びに炭酸塩のようなｐＨ安定化剤と、 １／ｌ！ＩＩされていて発熱物質を含まない水とを含む製剤組成物についても範 囲が拡張される。この製剤はまた、重金属に対する配位試薬、例えばエチレンジ アミンテトラアセテノクアシドのナトリウム塩または／及びカルシウム塩や、こ れ以外の製薬上杵される配位試薬を含んでいてもよい。

これらの組成物は構造式■の化合物に含まれるヨードの比率、従って１ミリリー １トル当りのヨードの濃度が高いため、有効成分の量は少な（て済み、その結果 、これらの組成物を調製する費用を安くできることは明かである。

これらの化合物のうち、好ましいものは実施例！−３８のもので、これらの化合 物のクリティカルな性質（溶解度、粘度、浸透圧、及びヨードの％濃度）は非常 に優れていることがわかっている。同定を容易にするため、これらの化合物は以 下の表！にまとめられており、シンボルＲ＋からＲ８の意味や各種物性値は、表 中に示されている。

特に興味深い物は実施例９．１１、及び３６の化合物である。

特表平ｅ−５ｏ６４７ｓ　（７） 血管内の毒性が軽減されていることを示すため、体重９０から１２０ｇの雌雄の スブラクードウレイラットを使って、化合物を尾側の静脈から毎分２．２ｍｌの 一定速度で投与した（Ｓａｌｖｅｓｅｎ　Ｓ、＾ｅｔａ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｉ　 ｃａ、　５ｕｐｐ１．３６２．　ｐ、　７３．１９８０）B 注射後すぐにラットの反応を観察記録し、７日間にわたって死亡率を記録したの ち、５０％致死投与量ＬＤ５１Ｉを計算した。

実施例９．１１．及び３６から最も好ましい化合物を調べ、これらを既に述べた ヨードロラン（ＩＯＴＲＯＬＡＮ）を対照化合物として比較検討した。物理化学 的データ並びに毒性掌上のデータは次の表に示されている。

Ｎ□−Σ−−Ｙｘ−−０４＝影二）ｉｚ４　Ｖｏ＋ンブｏピｔｋ九二Ｎ　Ｎ’二 二ｖｔ＋ｔｐａ）Ｎ−（２，３−ジ丁セトキンブ口ビル）−５−アセトキ／アセ タミド−２゜４．６−）リョードイソ７タラモイルクロライド（方法１） Ｎ−（２，３−−ジアセト４ンプロビル）−５−アミ、／−２，４，６−４リヨ ードイソフタラモイルクロライド（２２，０３ｇ、３０ミリモル）をＤＭＡ　（ ８０ｍｌ）に溶解して０−５°Ｃに冷却１、た溶液に、ゆっくりとアセトキンア セチルクロライＦ（８ｇ、９０ミリモル）をＤＭＡ　（２０ｍｌ）に溶解して加 える。その添加をし終わった時点で、室温にて一晩、撹拌を続ける。その反応溶 液を、３５０ｍ１の酢酸エチルと２００ｍ１の水とに分配する。

水層を酢酸エチル（３Ｘ　５０　ｍ　ｌ　）を用いて抽出し、得られた有機抽出 層を合わせて５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍｌ）と、飽和の塩化 ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）とを用いて洗浄する。その生成物を無水硫酸ナ トリウム　（ＭｇＳ０４）で乾燥（５、溶媒を減圧条件で除去する。こうして得 られた生成物を酢酸エチル（９０ｍｌ）から再結晶１．て精製する。

収率：６２％ 融点：２１１−２１３℃ （方法１１） メトキメ酢酸（３９，６ｇ、０．４４モル）と、チオニルクロライド（３０゜５ ｒｎｌ、０．４２モル）との混合物を、２０°Ｃで５時間加熱する。それを室温 に冷却し、Ｎ−（２，３−ノアセトキンブロビル）−５−アミノ−２，４，６− トラヨードイソフタル酸（７８，８ｇ、０．１１モル）をＤＭＡ　（３００ｍｌ ）に溶解１〜て０−５°Ｃに冷却した溶液に、ゆっくりと加える。添加して後、 撹拌を室温で続け、その反応を完全に進行させ、Ｎ−（２，３−ノアセトキシブ ロビル）−５−メトキンアセタミド−２，４，６−トラヨードイソフタル酸（こ の化合物は、Ａｃ０Ｅ　ｔ／ＣＨＣ１３／Ａｃ０Ｈ＝６　：　２　：　ｌを用い た薄！ｌｌＩ液相クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって確認できる。）を生成 させる。尚、この化合物を単離する必要はない。

それをもう一度５−１０℃に冷却し、チオニルクロライド（３２ｍｌ、０．４４ モル）をゆっくりと添加し、この温度を３０分間保ちつつ撹拌する。この反応溶 液を酢酸エチル（１１２０ｍ１）と水（１０６０ｍｌ）に分配する。水層を酢酸 エチル（３Ｘ２５０ｍｌ）を用いて抽出し、得られた有機抽出層を合わせて、１ ０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（３Ｘ２００ｍｌ）と、飽和の塩化ナトリウム 水溶液（ｌｘ２５０ｍｌ）とを用いて洗浄する。それを無水硫酸ナトリウム（Ｍ ｇＳＯｎ）　で乾燥し、溶媒を減圧条件で除去する。こうして得られた生成物を 酢酸エチルから再結晶して精製する。

収率ニア５％ ｂ）Ｎ、Ｎ’　−ビス−（２，３−ジハイドロキンブロビル）−Ｎ、Ｎ’　−ジ メチル−５−１３−［Ｎ　−（２，３−ジハイドロキンプロビル）カルバモイル ］−５−メトキンアセタミド−２，４，６−トラヨードベンゾイルアミノアセタ ミＦｌ−２，４，６−）リョードイソフタルアミドＮ、Ｎ’−−ビス−（２１３ −ジハイ１゛ロキ／プロピル）　−Ｎ、Ｎ’　−ジメチル−５−アミノアセタミ ド−２，４，６−トラヨードイソフタルアミド（１２ｇ。

０．０１５モル）と、炭酸ナトリウム・１０水和物（１３，１ｇ、０．０４６モ ル）とをＤＭＡ　（６０ｍｌ）に墾濁した懸濁液に、実施例Ｉｓ）に記載された 化合物（１３，５ｇ、０．０１７モル）を、激しく撹拌しつつ添加する。それを 室温にて翌日まで撹拌する。それを濾過した後、その濾液を減圧条件で溶媒を除 去して乾燥する。その残渣をメタノール／′水（１：１）に溶解し、５０％のＮ ａＯＨ（ｐＨ１１，５）を用いて４０℃で加水分解する。それを塩酸（ｐＨ６， ５）を用いて中和し、減圧条件でエバポレートして乾燥する。その残渣をメタノ ールに溶解し、イソプロパツールから析出させる。続いてこれを濾過し、真空乾 燥する。

収率ニア０％ 得られた生成物をプレパラティブ液相クロマトグラフィーを行うことによって精 製する。

融Ａ：２００°Ｃ（焼結）／’２３０−２５７℃（分解）二〜旦−二一−（−β □−＝−−［−〜　丁−（、！、、−３−ニジ−でさご←−メコジ圭／ｊメｌエ コｒノヒ）−ジ帆ノに！べ」（ごｆ）P」二互− ａ）Ｎ−（２，３−ジアセ）キンプロピル）−５アセトキンアセタミド−２゜４ ．６−トラヨードイソフタラモイルクロライド（方法１） Ｎ−（２，３−ジアセト４ンプロビル）−５−７ミノー２．４．６−）リョード イソフタラモイルクロライド（６６，１ｇ、０．０９０モル）をＤＭＡ（２６０ ｍ　ｌ　）に溶解して０−５℃に冷却した溶液に、ゆっくりとアセトキンアセチ フレクロライド（３６，９ｇ、０１２７０モル）を加える。撹拌を室温にて、翌 日まで続ける。その反応溶液を、４００　ｍ　ｌの酢酸エチルと８ＱＯｍ＋の水 とに分配する。それを酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）を用いて水層から抽出し、 得られた有機抽出層を、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２００ｍｌ） と、１０％の塩化ナトリウム水ｍ液（２００ｍｌ）とを用いて洗浄する。それを 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧条件で除去する。得られた生成物をク ロロホルムに溶解し、冷却りながら再結晶する。

収率：　８８−９０％ 融点：　２０２−２０４℃ （方法！１） Ｎ−（２，３−、；アセチキシプロピル）−５−アミノ−２，４，６−）リョー ドイソフタル酸（６５，６ｇ、０．０９２モル）をＤＭＡ　（２５０ｍｌ）に溶 解して０−５℃に冷却した溶液に、ゆっくりとアセトキノ了セチルクロライド（ ５Ｏｇ、０．３６６モル）を加える。撹拌を室温にて３４時間続けて、その反応 を完全に進行させ、Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−５−アセトキンア セタミド−２，４，６−）リョードイソフタル酸を生成させる。尚、この化合物 を単離する必要はない。

それを５−１Ｏ℃に冷却し、チオニルクロライド（２６，５ｍｌ、０．３６６モ ル）をゆっくりと添加し、この温度を４５分間保つ。

この生成物を、実施例１で行ったのと同様の手段を用いて反応溶液から単離する 。

収率ニア５％ ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）　−Ｎ、Ｎ’　−ジ メチル−５−＋３−　［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシブロビル）カルバモイル ］−５−ハイドロキシアセタミド−２，４，６−）リョードベンゾイルアミノア セタミドｌ　−２，４，６−）リョードイソフタルアミド実施例１ｂ）に記載さ れた一般法に従って、Ｎ、Ｎ’　−ビス−（２，３−ジノ・イドロキシプロビル ）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−５−アミノアセタミド−２，４゜６−トラヨードイソ フタルアミド（２０ｇ、０．０２５モル）と、実施例２ａ）に記載された化合物 （２３，２ｇ、０．０２８モル）とから合成する。

収率ニア０％ 融点：　２６１−２７４℃（分解） 土と二」二二土Ｊ二」」仕二にち−ｌニヱシフイドロキンブロζ先と孟恐ヱ８辷 仁火り一５−ハイドロキ之工さノ」」シ≦し一４＝６二二ｙ此さヱーー／４１ビ ｒ＝右τ竺り火二Ｎ−メチルア」ノ↓ニョし−も＝ｌニ」Ｊヨードイソフ　ル１ ユエユＩ皇り二ｑ ａ）５−クロロアセチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−）リョードイソフタ ロイルクロライド ６０ｇ　（１０４，７４ミリモル）の５−Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−トラ ヨードイノフタル酸を４００ｍ１の酢酸エチルに懸濁し、５１．８ｇ　（４３５ ゜７４ミリモル）のチオニルクロライドを添加する。それを４時間、加熱還流す る。

これによりジクロライドの溶液が得られる。Ｎ１層クロマトグラフィーを、溶出 溶媒としてトルエン−メタノール（４：１）を用いて行う。その結果、Ｒｆ＝０ ゜９０の値を持つ生成物の存在が確認できる。それを６０℃に冷却し、３５．５ ｇ（３１４，３３ミリモル）のクロロアセチルクロライドをゆっくりと添加する 。

それを再び還流温度に戻し、７時間加熱する。１時間後に、目的とする生成物が 結晶し始める。

薄層クロライドクロマトグラフィーを、溶出溶媒としてトルエン−メタノール（ ４：１）を用いて行った結果、Ｒｆ＝０．７８の値を持つ生成物の存在が確認で きる。

酢酸エチルを一部分蒸留する。その生成物を室温に冷却し、濾過する。

得られた生成物：６１ｇ（収率（モル）＝８４％）ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（７− ）＼イドロキンー４．４−ジメチルー３．５−ジオキセバニル）−５−クロロア セチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−トラヨードイノフタルアミド １８５ｇ　（２６９，５９ミリモル）の５−クロロアセチル−Ｎ−メチルアミノ −２，４，６−（リョードイソフタロイルクロライドを、５５５ｍ１のシアオキ サンに懸濁する。１６９．７ｇの炭酸ナトリウム・１０水和物（５９３，ＩＯミ リモル）と、９５．６ｇの２．２−ジメチル−５−ハイドロキンー６−アミノー １．３−ジオキセパン（５９３，ＩＯミリモル）とを加え、５０℃に加熱する。

８時間かかって、ジアミド体に完全に変換する。薄層クロマトグラフィーを、溶 出溶媒としてアセトン−酢酸エチル（１：１）を用いて行い、その結果、Ｒｆが ０．７０の値を持つ生成物の存在が確認できる。塩を濾過して除去し、溶媒をエ バボレートして乾燥する。

得られた生成物：　２２６ｇ　（収率（モル）＝９０％）ｃ）Ｎ、Ｎ’−ビス− （１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシフロビル）−５−クロロア セチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−トラヨードイソフタルアミド １００ｇの実施例３ｂ）で得られた化合物を計量して、３００ｍ１のメタノール に溶解する。３５％の塩酸をｐＨ＝１になるまで添加し、定量的に完全な加水分 解が進行するまで、その混合物を４０℃で加熱する。その生成物をエバボレート して乾燥する。

得られた化合物：９１．４ｇ（定量的）実施例３ｂ）でなされたのと同一条件で 行った薄層クロマトグラフィーでは、その生成物のほとんどを原点に保持してい る。クロロホルム−メタノール（３：２）を溶出溶媒として用いると、生成物は Ｒｆ＝０．５７の位置に現れる。

ｄ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（１−ハイドロキンメチル−２，３−ジハイドロキンプロ ビル）−５−アミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−トラヨードイソ フタルアミド ２３．６ｇの実施例３ｃ）で得られた化合物（２７，５８ミリモル）を２７５ｍ １のアンモニア水溶液に溶解し、続いて７０℃で２４時間、加熱する。その生成 物をエバボレートして乾燥する。その生成物をエタノールに溶解し、塩酸塩を形 成し、溶媒を除去する。

溶出溶媒としてクロロホルム−メタノール（３：　２）を用いた薄層クロマトグ ラフィーによると、原点が染色される化合物を生成する。溶出溶媒としてメタノ ールを用いると、薄層クロマトグラフィーの染色は、Ｒｆ＝０．６５の位置に出 ｅ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（ｌ−ハイドロキンメチル−２，３−ジハイドロキンブロ ピル）−５−＋３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロビル）カルバモイル］ −５−ハイドロキシアセタミド−２，４，６−トラヨードベンゾイルアミノア七 チル−Ｎ−メチルアミノｌ　−２，４，６−）リョードイソフタルアミド １４ｇ　（１６，７，１リモル）の実施例３ｄ）から得られる化合物を、６０ｍ １のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に懸濁し、９．５８ｇ　（３３，４８ミリ モル）の炭酸ナトリウムを添加する。その生成物を５分間撹拌し、１５．１．ｇ （ＩＳ、ＯＳミリモル）の実施例２ａ）から得られた化合物を加える。それを室 温で、その反応が完全に進行する（２４時間）まで撹拌する。

塩を濾過して除去し、ダイマーを含有する溶媒をエバボレートして乾燥する。

それを１００ｍ１のメタノールに溶解する。続いてそれを濾過し、６００ｍ１の イソプロパツールを用いて析出させる。それを濾過して溶媒を排出し、乾燥する ことによってクルードの生成物が２６ｇ（収率：９５％）得られる。

次にアセテート基を加水分解し、得られた生成物をプレバラテイブ液相クロマト グラフィーを行うことによって精製する。

得られた純粋な生成物は１２ｇ（収率（モル）：４８％）である。

実墓丘Ｉ Ｎ　Ｎ’　二勢ス−二、［ニゴニ（Ｌ三土／−ｌチル−２ニーＬニジヱ嶌イドロ キシプロビ１５．２ｇ（１８，１８ミリモル）の実施例３ｄ）から得られた化合 物を、７０ｍ１のＤＭＦに懸濁し、１０．３８ｇ　（３６，２８ミリモル）の炭 酸ナトリウム・ｉｏ水和物を添加する。その混合物を５分間撹拌し、１５．　８ ｇ　（１９，５９ミリモル）の実施例１ａ）から得られた化合物を加える。それ を反応が完全に進行するまで（２８時間）、室温で撹拌する。

その塩を濾過してから、溶媒をエバボレートする。次に得られた生成物を１００ ｍ１のメタノールに溶解しくここで無機塩をもう一度濾過して取り除く。）、６ ００ｒｒ＋１のイソプロパツールを用いて沈澱させる。それを濾過した後、乾燥 する。

クルードの生成物：　２７ｇ　（収率：９２％）アセテート基を加水分解し、得 られた生成物をプレバラティブ液相クロマトグラフィーを行うことによって精製 する。

純粋の生成物：　１３ｇ　（収率（モル）＝４７％）爽り匠ｉ Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−ジハイドロキシプロビル　−Ｎ　Ｎ’　−ジ／＋上− ５−３−Ｎ−１−ハイドロキンメチル−１工」二」セと（ト已先乙ズ三ビル　カ ルバモイル　−５−メトキシアセ　ミド−２４６−ト１ヨードベンゾイルアミノ アセタミド　−２４６−）１ヨードイソフ　ルアミド　Ｉ旦工二遣ｐ− ａ）Ｎ−（４，４−ジメチル−７−ハイドロキシ−３，５−ジオキセパニル）− ５−メトキシアセタミド−２，４，６−）リョードイソフタラモイルクロライド ５−メトキシアセタミド−２，４，６−４リヨードイソフタロイルクロライド（ ３０，０５ｇ、４５ミリモル）をＤＭＡ　（１５０ｍ１）に溶解した冷却された 溶液に、６−アミノ−２，２−ジメチル１．　３−ジオキセバンー５−オール（ ７゜９８ｇ、４９．５ミリモル）とトリエチルアミン（４，５５ｇ、４５ミリモ ル）とを混合したＤＭＡ（３０ｍｌ）をゆっくりと注入する。２時間撹拌してか らその反応溶液を、酢酸エチル（４００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）を適宜用いて 希釈する。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出し、宵機抽出層を合 わせて５％の炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）と、飽和の塩化ナトリウム（５０ ｍｌ）を用いて洗浄する。続いて無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧条 件の下で乾燥する。こうして得られた生成物を真空で乾燥する。

収率：６７％ 融点：２３０℃（分解） ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス＝（２，３−ジハイドロキシブロピル）−Ｎ、Ｎ’　−ジメ チル−５−＋３−　［Ｎ−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキン ブロビル）カルｐ４モイル］−５−メトキンアセタミド−２，４，６−）リョー ドベンゾイルアミノアセタミドｌ−２，４，６−）リヲードイソ７タルアミド 実施例ｔｂ）に記載された一般法に従って、Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−、；ハ イドロキンプロピル）　−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−５−アミノアセタミド−２，４ ゜６−トラヨードイソフタルアミド（２０ｇ、０．０２５モル）ど、実施例５ａ ）に記載された化合物（２２，１ｇ、０．０８８モル）とを出発物質として、合 成を進行させるごとによって、うまく保護された化合物を収率７３％で得ること ができる。この化合物は、メタノール中に含まれる塩酸で処理することで加水分 解される。結果として得られた生成物は、プレバラティブ液相クロマトグラフィ ーを行うことによって精製できる。

融点：　２６３−２７５℃（分解） 実施責旦 １３、ＴＢ　（４７，８ミリモル）の炭酸ナトリウム・１０水和物を、１１．９ ｇ（１５，６ミリモル）のＮ、Ｎ’−ビス−（２，３−）ハイドロキンプロピル ）＝５−アミノアセタミド−２，４，６−トラヨードイソフタルアミドを６０ｍ １のＤＭＡに溶解した溶液に添加する。それを激しく約１０分間撹拌し、次に１ ４゜８ｇ（１８，７ミリモル）の実施例５ａ）に記載された化合物を添加する。

撹拌を一晩続ける。その固体をＩＩｉ過してから、メタノールで洗浄し、溶媒を 減圧条件で除去する。その残渣を５０ｍ１のメタノールに溶解し、その生成物を ５００ｍ１のイソプロパツールで沈澱させる。濾過した後でその固体をエチルエ ーテルで洗浄し、五酸化リンを用いて真空乾燥することによって、１８．８ｇの わずかに色のついた固体（８１％）を得ることができる。その固体を塩酸を含有 する溶媒中で室温にて一晩撹拌することによって加水分解する。それを中和して からその溶媒を減圧で除去する。その残渣をプレパラティブ液相クロマトグラフ ィーを行うことによって精製することができる。目的とする生成物を含有するフ ラクシ璽ンをエバボレートして乾燥することによって、ＩＱｇの生成物を得るこ とができる。この生成物は、クロマトグラフィーにおいて、９９％以上の純度を 意味する強度を示し、融点は２６０″Ｃ以上（尚、２５４℃で焼結する。）であ る。

尖施月１ Ｎ　Ｎ’　−ビス−１−ハイドロキシメチル−２３−ジハイドロキシブロビ土Ｌ ：」ニニＬヒ　Ｎ−１−ハイＶロキシメチルー２３ユ２ユエエ三＋’＜プロピル 　カルバモイル　−５−メトキンアセ　ミド−２４−ト１　ヨードベンゾイルア ミノアセ　ミド　−２４６−トソヨードイソフ　ルアミドエ１旦Ｊ二ｌ　８８Ｑ ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（ｌ−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシブロ ピル）−５−アミノアセタミド−２，４，６−）リョードイソフタルアミド５０ ｇ　（０，０６４モル）の５−フタロイルアミノアセタミド−２，４，６−トラ ヨードイソフタロイルクロライドを２００ｍ１のＤＭＦに溶解する。４０ｇ（０ ，１４％ル）のＮａ２ＣＯ３−１０８２０を添加し、その混合物をＯ”Ｃから５ ℃の間の温度に冷却する。２２．６ｇ　（０，１４モル）の５−アミノ−２，２ −ジメチル−５−ハイドロキン−１，２−ジオキセバンを５０ｍ１のＤＭＦに溶 解した溶液を注入し、２０時間、室温にて撹拌する。続いて、１２．　４４　（ １２，８１ｇ、０．２８モル）のヒドラジン・１水和物を加えて、５０−６０” Ｃで８時間加熱する。懸濁した固体を濾過して除去し、残った溶液をエバボレー トして乾燥する。残渣を２ＮＨＣ１に溶解し、５０℃で１０分間加熱する。もう 一度懸濁した固体を濾過して除去し、溶媒をエバボレートして乾燥する。この残 渣をメタ／−ル／イソプロパツールから析出させることによって、４１．２ｇの 生成物が得られる。

収率ニア８％ 融点：　１７０−１８５℃ ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（＋−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキンプロ ピル）−５−＋３−　［Ｎ−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキ シブロビル）カルバモイル］−５−メトキシアセタミド−２，４，６−トラヨー ドベンゾイルアミノアセタミドｌ　−２，４，６４リヨードイソフタルアミド ３０．０ｇ　（３，７ｘｌＯ−２モル）の実施例５ａ）で得られた化合物と、２ ６ｇ　（３，＋　６Ｘ１０”’モル）の実施例７８）で得られた化合物とを、１ ６８ｍ１のＤＭＡＩｎ溶解する。２７、Ｉｇ　（９，４８ｘｌＯ−２モル）（７ ）Ｎａ２ＣＯ３・ｌ　０Ｈ２０を添加し、その混合物を室温にて２０時間撹拌す る。その残渣を、メタノールに溶解し、イソプロパツールを用いて沈澱させる。

得られたクルードの生成物をメタノール・′水（ＩＩＩ）中に溶解し、５％のＮ ａＯＨを用いて４５−５０℃で加水分解する。それを中和してからエバボレート して乾燥する。得られたクルードの生成物をメタノール／イソブ０パノールから 析出させる。こうして得られた目的物は３９ｇである。

収率ニア０％ 融点：　２０５−２６０℃ 実施例−＄− 乞ア−し−１」Ｌｌｆ−Ｊニー斥Ｌ１−ｑつ−ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（７−ハイ ドロキシ−４，４−ジメチル−３，５−ジオキセパニル）−５−メチルアミノア セチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−トラヨードイソフタルアミド １８０ｇの実施例３ｂ）（１９２，３７ミリモル）から得られた化合物を、１゜ ４５０ｍ１の３０％メチルアミン／エタノール溶液に懸濁し、その懸濁液を４０ ℃で３０時間、加温して変換反応を進行させる。

メチルアミンを除去してから、エバボレートして乾燥する。

得られた目的物は１７１ｇ（収率（モル）：９５％）ｂ’）Ｎ、Ｎ’−ビス−（ １−ハイドロキンメチル−２，３−ジハイドロキシブロピル）−５−メチルアミ ノアセチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−）リョードイソフタルアミド １５０ｇ　（１６１，２４ミリモル）の実施例８ａ）から得られた化合物を、５ ００ｍ１のメタノールに溶解する。３５％の塩酸を、ｐＨ＝１になるまで添加す る。完全に加水分解がなされるまで４０℃に加熱する。続いて５０％の水酸化ナ トリウムを用いて中和し、生成した塩化ナトリウムを濾過して除去する。それか らエバボレートを行い乾燥する。

得られた生成物は、１３６．５ｇ（定置的）である。

実施例３ａ）に記載されたのと同一の条件で行った薄層クロマトグラフィーでは 、原点に生成物を保持している。

ｃ）Ｎ、Ｎ″　−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキンブ ロピル）−５−＋３−　［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイ ル］−５−ハイドロキ／アセタミド−２，４，６−１リョードベンゾイルーＮ− メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノｌ　−２，４，６−４リヨードイソフ タルアミド １８．７ｇ　（２２，０ミリモル）の実施例ｓｂ）に記載された化合物を１１５ ｍ１のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、１２．６ｇの炭酸ナトリウム ・１０水和物を添加する。次に１９．８ｇ（２３，７２ミリモル）の実施例２ａ ）に記載された化合物を加える。続いて、その反応の進行が終了するまで（２４ 時間）、室温にて撹拌する。

無１Ｉ１１Ｋを濾過した後、エバボレートして乾燥する。それからその生成物を 、１００ｍ１のメタノールに溶解し、その無機塩をもう一度濾過する。それを６ ００ｍ１のインプロパツールを用いて沈澱させる。得られたクルードの生成物は 、３３．７ｇ（収率：９０％）である。

アセテート基を加水分解し、生成物をプレバラティブ液相クロマトグラフィーに よって精製する。

得られた純粋化合物は、１５ｇ（収率（モル）＝４５％）である。

爽施透ｌ 凡−■ニニ上ｊ二Ａ土二至ゴユ〕」ジ鏝仙１辷二も−に２二４」Ｂキシプロ旦乞 Ｌユ５二工且　３−ジハイドロキ／プロピル　カルバモイル］−−５−メトキ乙 り竺久圭上；ｉ４工５　）１ヨードベンゾイル−Ｎ−メチル７土ムＩ輿４ルーＮ −メチルアミノ　−２　４　６−トラヨードイソフ　ルア旦旦ユ↓工↓二」づし 吐 １８．１ｇ（２１，２ミリモル）の実施例８ｂ）に記載された化合物を８０ｍ１ のＤＭＦに溶解し、１３．２ｇ（４６，１３ミリモル）の炭酸ナトリウム・ｌＯ 水和物を添加する。それを５分間撹拌し、１８．５ｇ　（２２，９４ミリモル） の実施例１ａ）に記載された化合物を加える。続いて、その反応の進行が終了す るまで（２４時間）、室温にて撹拌する。

無機塩を濾過した後、エバボレートして乾燥する。その生成物を１００ｍ１のメ タノールに溶解し、濾過してから、６００ｍ１のインプロパツールを用いて沈澱 させる。それを濾過してから乾燥する。次に生成物の濾過を行い、乾燥する。

得られたクルードの生成物は、３２ｇ（収率：９３％）である。

アセテート基を加水分解し、生成物をプレパラティブ液相クロマトグラフィーに よって精製する。

得られた純粋化合物は、１５ｇ　（収率（モル）＝４６％）である。

実施ＪＬＬｕ ＮＮ’ニニビス−１−ハイドロ九ｚｔｌ」＝」Ｌじ３−９ニエＦＯキンプロピル −５−３−Ｎ　−１−ユ４Ｖｏキシメチｔｖ−２３−）ｔト４Ｖｏ土！プロピル 尤ＪＪヱぴし山［Ｌ二１−メトキシアセ　ミド−２４−６ニヒＬ旦二Σ二ｙｌ工 西−Ｎ−エチルじニアアセチル−Ｎユ凱二、！Ｌ丸」−ト１ヨードイソフ　ルア ミド　１ｃＪ−６９０＝２１．９ｇ　（２５，フロミリモル）の実施例８ｂ）に 記載された化合物を１００ｍ１のＤＭＦｌｉｎ！濁し、１５．９ｇ　（５５，５ ７ミリモル）の炭酸ナトリウム・１０水和物を添加する。それを５分間撹拌し、 ２２ｇ（２７，フロミリモル）の実施例５ａ）に記載された化合物を加える。続 いて、その反応の進行が終了するまで（３０時間）、室温にて撹拌する。無機塩 を濾過した後、エバボレートして乾燥する。その生成物を１００ｍ１のメタノー ルに溶解しく塩は濾過して取り除く）、６００ｍ１のイソプロパツールを用いて 沈澱させる。それを濾過してから乾燥する。得られたクルードの生成物は３７ｇ （収率：９０％）である。アセトニド化合物を加水分解し、プレパラティブ液相 クロマトグラフィーによって精製される。

得られた純粋化合物は、１８ｇ（収率（モル）：４５％）である。

実施１」］ Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−？ハイドワキ／プロ【火しユＬユニ支ユ１ｙユＡ２３ ニジハイドロキンプロピル　カルバモイル　−５−ハイドロキシアセ　−主凡二 ｌ−土一立二上ユ旦二工ごヱブイルーＮ二し±沙１」ノア東±酉二Ｎユメチルア ミノ　−２４６−ト１ヨード一二」ヨ１０９ρつ− ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキンブロピル）クロロアセチル−Ｎ −メチルアミノ−２，４，６−トラヨードイソフタルアミド１２０ｇ（０，１７ モル）の実施例３ａ）から得られた化合物を、３６０ｍ１のＤＭＦに懸濁する。

９９．３ｇ　（０，３４モル）のＮａ２ＣＯ３・ｌ０Ｈ２０を添加し、その混合 物を０゛Ｃから５°Ｃの間の温度に冷却する。３０．　７ｇ　（０，３４モル） の３−アミ／−１，２−プロ）ｆンジオールを９０ｍ１のＤＭＦ≦こ溶解した溶 液を注入し、２０時間撹拌する。その溶液の濾過を行った後、工）＜ボレートし て乾燥する。その残渣を、メタノ−Ｊしに溶解し、エチルエーテルせる。１２． ５ｇが得られる。

収率：９４．３％ 融点：　１７７−２０８℃ ｂ）Ｎ，Ｎ’　ビス−　（２．３−ツハイドロキンブロ１ル）−５−メチルアミ ノアセチル−Ｎ−メチルアミノ−２．４．６−４リヨ一ドイソフタルアミド５０ ｇ　（０．０６２モル）の実施例１１ａ）で得られた化合物を３５０ｍｌの３３ ％メチルアミンミリエタノールに溶解し、その溶液を室温−Ｆ（ごて３日間撹拌 する。その溶液をエバボレートして乾燥し、その残渣をメタノール（こ溶解し、 イソブロビルアルコールを用いて沈澱させる。

ｃ）Ｎ，Ｎ’　−ビス−　（２．３−　ジ／％イドロキ／プロピル（２．　３− ジハイドロキシブロビル）力、−レノイモイル］ー５ー／’イドロキシアセタミ ト−２．４．６−）リョードペノ／イル−Ｎ−メチルアミノアセチル−３０ｇ　 （０．０３８モル）の実施例１１ｂ）で得られｔこ化合物と、３４．８７ｇ（０ ．０４１モル）の実施例２ａ）で得られた化合物とを１９０ｍｌのＤＭＡに溶解 する。３２．６１ｇ　（０．１１モル）のＮａ２ＣＯ３・１０Ｈ２０を添加（、 、その混合物を室温にて２０時間撹拌する。濾過を行った後、その溶液をエツジ ボレートして乾燥する。その残渣を、メタノールｉこ溶解し、イノプロフィノー ルを用−Ｘで沈澱させる。得られたクルードの生成物をメタノ−ｌし／″水（１ ：１）中（こ溶解し、５％のＮａＯＨを用いて４５−５０°Ｃで加水分解する。

それを中和して力）らエバボレートして乾燥する。得られたクルードの生成物（ ｈ３５ｇ）をブレノくラティブ液相クロマトグラフィーを行うことで精製する。

得られた目的物は２０ｇである。

収率：３６．０％ 融点：　２５６−２６８℃ 支鼻何１１ ＮＮで二二【んニエ２３二Ｚユｔユ土２！τ」１ａ二」Ｌ二１し二王■二■主　 ３１！乙！（Ｆ三キシフロｌ：’ル）　カル／＜モイールＬ二１ーニム上まンコ −（又ニー１２２ｇ　（０．０２７モル）の実施例１１ｂ）で得られた化合物と 、２４．７１ｇ（０．０３０モル）の実施例１ａ）で得られた化合物とを１　４ 　０　ｍ　ｌのＤＭＡに溶解する。２３．７４ｇ　（０．０８３モル）のＮａ２ ＣＯ３・１　０Ｈ２０を添加して室温にて２０時間撹拌する。濾過を行った後、 その溶液をエバボレートして乾燥する。その残渣を、メタノール／イノプロパツ ールから沈澱させる。得られた生成物（約３１．４ｇ）をメタノール／水（１： １．）中に溶解し、５％のＮａＯＨを用いて４５−５０℃で加水分解する。それ を中和してからエバボレートして乾燥する。得られたクルードの生成物（２７． ６ｇ）をプレパラティブ液相クロマトグラフィーを行うことで精製する。得られ た目的物は１４ｇである。

収率：３５．１％ 融点：　２５７−２６７℃ 支り皿上主 凡　Ｎ゛　−ビん−　２　３−ジハイドロキシブロビルーニｌ二」ｌニエＮユニ ２　３−ジハイドロキシブロビルニυに／−／％イル　ー５−ハイドロキ上二Ｕ ー弘）’二２２工先ニ一旦二二」ユＩＪ　’４ニートヘンソイルーＮ　−　２　 ３二９／ｚイＦロ＋シプ二ζ乞ＬＬミノアセ　ミドーＬ．４６二」昌しＬ：基１ ム入り支乙（Ｌ工土旦り二上ｍ ａ）５−クロロアセチルアミノ−２，４，６−トラヨードインフタロイルクロラ イド １００ｇ（０，１６８モル）の５−アミノ−２，４，６−トラヨードイソフタロ イルクロライドを３００ｍ１のＤＭＡに溶解し、、Ｏ−５℃の冷却されている溶 液に、３９．９ｍｌ　（０，５０２モル）のクロロアセチルクロライドをゆっく りと添加する。その溶液を室温に戻してから、６時間撹拌する。この反応生成物 を７００ｍ１の酢酸エチルで希釈しく、、１０１００Ｏの水に注入し、その有機 層を分離して２ｘ１５０ｍｌの酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を合わせて から１５０　ｍ　ｌの飽和炭酸水素ナトリウムで２回、続いて２５０ｍ１のｌθ ％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄を行う。それを無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥し、濾過を行ってから、大量の沈澱物が析出するまで減圧で濃縮する。濾過を した後、エチルエーテルを用いて洗浄し、減圧乾燥する。こうして目的とする生 成物が９５ｇ（８４％）得られる。

階層クロマトグラフィー（トルエンｉｌ！媒）　：　Ｒｆ＝０．　２０融点：　 ２５０−２６０℃（酢酸エチル）ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス＝（２，３−ジハイドロ牛 ンプロビル）−５−［Ｎ−（２゜３−ジハイドロキンブロビル）アミノアセタミ ド］−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミド ８０ｇ　（０，１２０モル）の実施例１３８）に記載された生成物と、１１９． ２ｇ（０，４１６モル）の炭酸ナトリウム・ｌＯ水和物と、７６ｇ（ｏ、８３４ モル）の３−アミノ−１，２−プロパノジオールとを、３２０ｍ１のＤＭＦ中で 混合し、５０−６０°Ｃで８時間、加熱を行う。それを濾過し、減圧条件下で乾 燥するまで溶媒の除去を行う。残渣を２４０ｍ１のメタノールに溶解し、沈澱し た場を濾過し、生産物を２０００ｍ１のイノプロパツールを用いて沈澱させる。

それを濾過して採取し、エチルエーテルで洗浄する。得られた固体を４００ｍ１ のメタノールに再び溶解して、２０００ｍ１のエタノールを用いて析出させる。

濾過を行った後、それをエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧下にて乾燥を行う 。

こうして目的とする生成物が、８０ｇ（８０％）得ることができる。

融点：　１４０−１５３℃ ｅ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシブロビル）−５−Ｈ−［Ｎ−（ ２，３−ジハイドロキシブロビル）カルバモイル］−５−ハイドロキシアセタミ ド−２，４，６−）リョードベンゾイルーＮ−（２，３−ジハイドロキシプロビ ル）アミノアセタミドｌ　−２，４，６−）リョードイソフタルア実施例１ｂ） に記載された一般法に従って、実施例１３ｂ）に記載された化合物（３０ｇ、０ ．０３６モル）と実施例２８）に記載された化合物（２９，９ｇ。

０．０３６モル）から合成を行う。

クルードの生成物の収率ニア５％ 爽鼻叢上土 Ｎ　Ｎ’　−ビス−２−ハイドロキシエチル　−５−３−Ｎ−２３−ジハイドロ 牛ンプロピル　カルバモイル　−５−ハイドロキシアセ　ミド−２４６−トラヨ ードベンゾイルーＮ−２−ハイドロキシエチル　アミノアセミド　−２　４　６ −１−盲ヨードイソフ　ルアミド　■　Ｊ−１ｏ３実施例１ｂ）に記載された一 般法に従って、ドイツ国特許公報（ＤＯ３）２９２８４１７号に記載されたＮ、 Ｎ’−ビス−（２−ハイドロキシエチル）−５−［Ｎ−（２−ハイドロキンエチ ル）アミノアセタミドｌ−２，４，６−トラヨードイソフタルアミド（３０ｇ、 ０．０４０モル）と、実施例２ａ）に記載された酸クロライドから合成する。

クルードの生成物の収率ニア７％ 支慕匹上ｌ Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−ジハイドロキシブロピル　−５−３−Ｎ−２３−ジハ イドロキンプロビル　ｐ　）ｋ　ｔ＜　４ｉル　−５−メトキシアセ　ミド二Ｌ −も一旦＝」ユヨードベンゾイルニ町二４−２　３二ノμコドロキシブローくｌ ム世ｉ　）Ｊ　−２Ｊ−Ｌ　６−トラヨードイソフ　ルアミド　↓ＣＪ二１ｉｉ Ｌ 実施例１ｂ）に記載された一般法に従って、実施例１３ｂ）に記載された化合物 （３０ｇ、０．０３６モル）と、実施例１ａ）に記載された酸クロライド（２８ ，９ｇ、０．０３６モル）とから合成する。

！ｕ１列±下 Ｎ　Ｎ’　口（４−二■−Ｌ−ユ葺ヱ」乏」リソリー二影−ュｌニ１Ｎ、二Ａ） 、−１二２Ｌソ（Ｌユ±２−Ａ王く乞Ｊ土ぺ至工丑上−５−／−４上タキシアセ チル−Ｎ−１２−ハ有ドロキ４もＬ土しヱＥ／ｊ、＋　４　６−ト１ヨードベン ゾイル−Ｎユニ主二μイ上ロキンエチル　アミノアセチル−Ｎ−ｕ−ハイドロキ シアセ乞り乙↓イ」ニー２−」工」しニド謀１：」／ソフ　ルアミド　ＩＣＪ− ２９１実施例１４に記載された化合物（ＩＣＪ−１０３：　２３ｇ、０．０１６ モル）と、燐酸ナトリウム・１２水相物（３２，４ｇ、０．０８５モル）と、２ −クロロエタノール（４，６ｍ１．５．４８ｇ、０．０６８モル）とを、メタノ ール（６０ｍｌ）に混合し、２日から３日間還流する。その反応で得られたクル ードの生成物を濾過し、減圧下でエバボレートすることによって乾燥する。こう して得られた残渣をプレバラティブ液相クロマトグラフィーによって精製する。

収率＝５５％ 融点：　２１５−２３８℃（分解） ｌ！ＪｆｌＬ７− Ｎ　Ｎ’−二旦ん二１λニヱΣイドロキシもＬ沙ユニ」Ｌ二Ｊ３−　Ｎ−２３− ノハイドロキ／プロピル　カルバモイ！ｕ　５−メトキシアセ　ミド−２４に上 ユ旦、ドベンゾイルーＮ−２−ハイドロキンエチル　アミノアセ　ミ上り二」ニ ー１６−トラヨードインフ　ルアミド　ＩＣＪ−１０５実施例１ｂ）に記載され た一般法に従って、ドイツ国特許公報（ＤＯ８）２９２８４１７号に記載された Ｎ、Ｎ’−ビス−（２−ハイドロキシエチル）−５−［Ｎ−（２−ハイドロキシ エチル）アミノアセタミドｌ　−２，４，６−１リヨードイソフタルアミド（３ ０ｇ、０．０４０モル）と、実施例１ａ）に記載された酸クロライド（３２，４ ｇ、０．０４０モル）とから合成する。

クルードの生成物の収率：８０％ 支凰且上ｌ Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−ジハイドロキシプロビル　−５−３−Ｎ−２３−ジハ イドロキシプロビル　カルバモイル　−５−ハイドロキシアセミド−２４６−ト 書ヨードベンゾイルアミノアセ　ミド　−２４６＝トリヨードイソフタルアミド 　ＩＣＪ−７９０１実施例１ｆｉ）に記載された一般法に従って、Ｎ、Ｎ’−ビ ス−（２，３−ジハイドロキシブロピル）−５−アミノアセタミド−２，４，６ −トラヨードイソフタルアミド（２０ｇ、０．０２６モル）と、実施例２ａ）に 記載された酸クロライド（２６，３ｇ、０．０３１モル）とから合成を行う。こ の実施例では、クルードの生成物を水から再結晶することによって精製すること ができる。

収率；７６％ 融点：　２３０−２７０℃（分解） 爽り匹上工 Ｎ　Ｎ’　−ビス−１−ハイドロキンメチル−２−ジハイドロキシブロビル　− ５−３−Ｎ−２３−ジハイドロキシブロビル　カルバモイル−５−ハイドロキシ アセ　ミド−２４６−）リョードベンゾイルアミノアセ　ミド　−２４６−）リ ョードイソフ　ルアミド　夏ＣＪ−１５２８，０ｇ　（３，３Ｘ１０−’モル） ノ実施例２８）に記載されたＮ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−５−アセ トキシアセタミド−２，４，６−）リョードイソフタルアモイルクロライドと、 ２３．０ｇ　（２８ｘｌＯ−２モル）の実施例７８）に記載された化合物とを、 １５０ｍ１のＤＭＡに溶解する。２０．８ｇ（７，２６ｘ１０−２モル）のＮａ ２ＣＯｓ・１０Ｈ２０を添加し、２０時間、室温にて撹拌する。その塩を虐遇し 、溶液をエバボレートして乾燥する。その残渣をメタノールに溶解し、インプロ パツールを用いて沈澱させる。得られた生成物（３４゜０ｇ）をメタノール／水 （１：　ｌ）中に溶解１７．５％のＮａＯＨを用いて加水分解する。その生成物 を中和し、エバボレートすることによって乾燥する。得られたクルードの生成物 を、メタノール／イソプロパツール中で沈澱させることによって、２７．５ｇの 生成物が得られる。

収率：６５．７％ 融点：　２００−２５５℃ 爽菖ガ２０ ２３．５ｇ（０，０２モル）の実施例１ａ）に記載されたｈ！−（２，３−ジア セトキンプロピル−２，４，６−）リョードイソフタルアモイルクロライドと２ ０．０ｇ　（０，０４３モル）の実施例７ａ）に記載された化合物とを、１１０ ｍＩのＤＭＡに溶解する。２０．８ｇ　（０，０７２モル）のＮａ２ＣＯｓ・１ ０Ｈ２０を添加し、２０時間室温にて撹拌する。懸濁液中の塩を濾過し、溶液を エバポレートシて乾燥する。その残渣をメタノールに溶解し、インプロパツール を用いて沈澱させる。得られた生成物（４０ｇ）をメタノール／水（１：　１） 中に溶解し、５％のＮ　ａ　Ｏ＋（を用いて４５−５０℃で加水分解する。その 生成物を中和し、エバポレートすることによって乾燥する。得られたクルードの 生成物を、メタノール／イソプロパツール中で沈澱させることによって、２８． ７ｇの生成物が得られる。

収率ニア８．４％ 融点：　２００−２８０℃ 実ｍ ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（１−ハイドロキンメチル−２，３−）ハイドロキシプロ ピル）−５−メチルアミノアセタミドｌ　−、−２，４，６−）リョー　ドイツ フタルアミド ｔＨｌ［ｚ４ｂ）において用いた方法に従って、４０ｇ（４０，３ミリモル）の Ｎ、Ｎ’−ビス−（４，４−ジメチル−７−ハイトロキ／−３，５−ジオキセパ ニル）−５−クロロアセタミド−２，４，６−）リョードイソフタルアミド（実 施例２２ｍ）を出発物質とし、適切な方法で４０℃にて酸加水分解を行い、シロ ップ状の残渣を得る。その残渣をメタノール−イソプロパツールの沈澱手段を用 いて沈澱させる６ｇ過を行った後、Ｐ２Ｏ５によって乾燥し、２８．３ｇ（７８ ％）のわずかに色のついた固体を得ることができる。

ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（１−ハイドロキンメチル−２，３−ジハイドロキンプロ ビル）−５−ｆａ−［Ｎ−（２，ａ−ジハイドロキンブロビル）カルバモイル］ −５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチルア ミノアセタミドｌ　−２，４，６−トラヨードイソフタルアミド２５ｇ　（２９ ，９ミリモル）の前項の実施例２１ａに記載されたＮ、Ｎ’　−ビス−（１−ハ イドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシブロビル）−５−メチルアミ／アセ タミドｌ　−２，４，６−トラヨードイソフタルアミドを懸濁した懸濁液を、実 施例１ａ）に記載された２４．１ｇ　（２９，９ミリモル）のＮ−（２゜３−ジ アセトキンプロピル）−５−メトキンアセタミド−２，４，６−トラヨードイソ フタルアモイルクロライドと１７．１ｇ　（５９，８ミリモル）の炭酸水素ナト リウム・１０水和物とともに、２００ｍ１のＤＭＡ中において室温で１２時間撹 拌する。それを濾過した後、溶媒を減圧条件下で除去する。得られた残渣をメタ ノールに溶解し、イソプロパツールを用いて沈澱させる。その生成物を濾過して 真空乾燥することによって、６２ｇのわずかに着色した生成物を得ることができ る。この固体を、２０％のＮａＯＨが存在する水性のアルコール性溶液中で、加 水分解を行う。それを２０％のＨＣＩを用いて中和し、溶媒を減圧条件下で除去 する。得られた残渣をメタノールに溶解し、イソプロパツールを用いて沈澱させ る。それを濾過して真空乾燥することによって、３４ｇ（７５％）のわずかに着 色した固体を得ることができる。この固体はプレパラティブ液相クロマトグラフ ィーを行うことによって精製される。

実施珂１１ ａ）Ｎ、Ｎ’−−ビス−（４，４−ジメチル−７−ハイドロキン−３，５−ジオ キセバニル）−５−クロロアセタミド−２，４，６−トラヨードイソフタルアミ ド 実施例１３ａ）に記載された５−クロロアセタミド−２，４，６−１９ヨードイ ソフタロイルクロライド（１３４ｇ、０．２モル）と、炭酸ナトリウム・１０水 和物（１７２ｇ、０．６モル）と、６−アミノ−２，２−ツメチル−１，３−ジ オキモパン−５−オール（３２ｇ、０．２モル）とを懸濁した懸濁液を、アセト ン（４００ｍｌ）中で１２−２４時間５５°Ｃに加温する。その溶媒を減圧上除 去し、残渣を水を用いて粉砕する。それを濾過して採取し、真空乾燥する。

収率：５２％ ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキンブロ ビル）−５−［Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミノアセタミド］−２゜４． ６−）リョードイソフタルアミド 前項の実施例２２ａ）で得られた化合物（５０ｇ、０．５４モル）、及び２−ア ミノエタノール（８，１ｍｌ、７．９８ｇ％０．１３１モル）を懸濁した懸濁液 を、５０℃で３日間、エタノール（２００ｍｌ）中で加温する。

Ｎ、Ｎ’−ビス−（４，４−ジメチル−７−ハイトロキン−３，５−ジオキセバ ニル）　−５−［Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミノアセタミド］−２，４ ゜６−トラヨードイソフタルアミドへの変換反応が進行し°ｃく尚、この化合物 は単離しない。）、その反応が終了した時点で、その反応液をエタノール（２０ ０ｍｌ）を用いて希釈し、それを塩酸で酸性にすることによって加水分解を行う 。それを減圧でエバポレートして乾燥し、その残渣をメタノール中に溶解してか らイソプロパツールを用いて沈澱させる。続いてそれを濾過して真空乾燥する。

収率ニア３％ ｃ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（１−ハイドロキ／メチル−２，３−ジハイドロキシプロ ビル’）−５−＋３−　［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシブロビル）カルバモイ ルコーラ−メトキシアセタミド−２，４，６−トラヨードベンゾイルーＮ−（２ −ハイドロキシエチル）アミノアセタミドｌ　−２，４，６−トラヨードイソフ タルアミド 実施例１ｂ）に記載された一般法に従って、前項の実施例２２ｂ）に記載された 化合物（２３ｇ、０．０２７モル）を出発物質とし、実施例１ａ）に記載された 酸クロライド（２１，４１ｇ、０．０２７モル）を用いて反応を行い、目的とす る化合物を合成する。

クルードの生成物の収率ニア０％ 爽墓肩主主 ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロビル）−５−（３−［Ｎ− （２，３−；ハイドロキンプロピル）アミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ］）− ２，４，６４リヨードイソフタルアミドこの化合物の合成は、実施例１３ｂ）に 記載された方法に従い、実施例３に記載された５−クロロアセチル−Ｎ−メチル アミノ−２，４，６−トラヨードイソフタラロイルクロライド（８２，３ｇ、０ ．１２０モル）と、炭酸ナトリウム・ｌＯ水和物（１２０，１ｇ、０．４２０モ ル）と、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（５４，６ｇ、０．６００モル ）とから行われる。

収率ニア８％ ＦＪ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシブロビル’）−５−＋３−　 ［Ｎ−（２，３−ジハイドロキンプロビル）カルバモイル］−５−アセタミド− ２゜４．６−）ＩＪヨードベンゾイル−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシブロビル ）アミノアセチル−Ｎ−メチルアミ／ｌ　−２，４，６−１９ヨードイソフタル アミド この化合物の合成は、実施例１ｂ）に記載された方法に従って行われる。前記実 施例２３ａ）に記載された化合物（４０ｇ、０．０４７モル）と、実施例３６ｂ ）に記載された酸クロライド（３６，５３ｇ、０．０４７モル）とから合成され る。

収率ニア６％ 夾ＪｉｆｌζＡ− Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−ジハイドロキシブロビル　−Ｎ　Ｎ’　−ジメチル− ５−３−Ｎ−２３−ジハイドロキシブロビル　カル！ユｌ−ハイｊｏ＋シアセ　 ミド−２４６−Σ火１ニドベンゾイルーＮ−メチルエ圭ノアセチル−Ｎ−メチル アミノ　−２　」よ−［二上Ｊ：ｆ−ドイソフ　ルアミドＩＣＪ−９０ ａ）Ｎ、Ｎ’−−ビス−（２，３−ジハイドロキシブロビル）−Ｎ、Ｎ’　−ジ メチル−５−クロロアセチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−）リョードイソ フタルアミド １１８＄ｒ（０，７７モル）の５−クロロアセチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４ ゜６−トラヨードイソフタラロイルクロライドを、２４０ｍ１のＤＭＦに懸濁す る。

９７．２８ｇ　（０，３４モル）のＮａ２ＣＯｘ・１０Ｈ２０を添加し、その溶 液を１℃から５℃の温度に冷却する。この温度に到達した時点で、３９．　７ｇ 　（０，３４モル）のＮ−メチル−３−アミノプロパノ−ジオールを滴下し、６ ５ｍ１のＤＭＦに溶解する。その添加を終えてから、室温に戻して、２０時間撹 拌する。その不溶性の塩を濾過し、溶液をエバボレートして乾燥する。結果とし て得られた残渣を２００ｍ１のメタノールに溶解し、エチルエーテルを１リフド ルに注入することによって沈澱させる。沈澱した固体を濾過して採取し、エーテ ルで洗浄した後真空乾燥することによって、目的物が１３１．２ｇ得られる収率 ：９３．７％ 融点：　１３０−１６５℃ ｂ）Ｎ、Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイド口キ７プロビル）−Ｎ、Ｎ’　−ジメ チル−５−メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−１−リョー ドイソフタルアミド ７０ｇ（２５ミリモル）のＮ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシブロピル ）　−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−５−クロロアセチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４゜ ６−トラヨードイソフタルアミドと、７０ｍ１の３３％アルコール性のメチルア ミンとを入れたｔ４０ｍｌのエタノール溶液を、４０℃で３０時間、加温する。

それを室温に冷却し寸、濾過する。溶液を減圧条件で除去する。残渣を１００ｍ １のメタノールに溶解し、これを２００ｍ１のイソプロピルアルコールに注入す る。注入がし終わった時点で数分間撹拌し、濾過する。その固体をイソプロピル アルコール及びエチルエーテルを用いて洗浄し、続いてＰ２Ｏ５を用いて減圧乾 燥することによって、４１．９ｇ　（５２％）の無色の固体が得られる。

ｃ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−）ハイドロキンプロピル）−Ｎ、Ｎ’　−ジメ チル−５−＋３−　［Ｎ−（２，ａ−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］ −５−ハイドロキシアセタミド−２，４，６−トラヨードペンゾイルーＮ−メチ ルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノｌ　−２，４，６−トラヨードイソフタル アミド ２．３ｇ（２６ミリモル）のＮ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジノーイドロキシブロ ピル）　−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−５−メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミ／ −２、４，６−１−リョードイソフタルアミドを２７０ｍ１のＤＭＡに溶解した 溶液に、２２．３ｇ（７８ミリモル）のＮｌＩ２ＣＯ３・１０　Ｉ２０を加える 。続いて、２２、　７ｇ　（２８，６ミリモル）の実施例２ａ）に記載されたク ロライドを添加し、その混合物を翌日まで室温にて撹拌してから、減圧でエバボ レートして乾燥する（残渣の重量は５０．２ｇである。）。

この残渣を５０％水性メタノールに溶解し、続いて５％のＮａＯＨを用いて４０ ℃で加水分解する。それを室温にまで冷却してから、２０％のＭＣＩを用いて中 和する。その溶媒を減圧で除去し、その残渣に２００ｍ１のメタノールを加える 。得られたメタノール溶液を１０１００Ｑのイソプロピルアルコールに注入する 。この注入が終了した時点より数分間撹拌した後、濾過を行う。その生成物を、 Ｐ２Ｏ５を用いて減圧乾燥し、続いてプレバラテイブ液層クロマトグラフィーを 行うことよって精製することができる。

爽凰−１ ■、に二二Ｘｌ二」λエノージハイドロキンブロビル　−Ｎ　Ｎ’　−ジメチル −５−３−Ｎ−２３−ジハイドロキンプロピル　カルバモイル　−５−メトキン 乙竺又１ヱ−２４６−）−ヨードベンゾイル−Ｎ−メチルアミノアセチル−Ｎ− メチルアミノ　−２　４　６−）−ヨードイソフ　ルアミドｒｃＪ−９９０ ２１，３ｇ（２６ミリモル）の実施例２４ｂ）から得られた化合物を２７０ｍ１ １７）ＤＭＡに溶解した溶液に、２２．３ｇ　（７８ミ！Ｊ（−ル）　のＮａ２ ＣＯａ−１０Ｈ２０と、２３．０６ｇ　（２８，６ミリモル）の実施例１ａ）か ら得られた化合物とを添加する。それを、−晩、室温にて撹拌する。続いて濾過 して減圧でエバボレートして乾燥する（残渣の重量は５１．２ｇである。）。

この残渣を５０％水性メタノールに溶解し、続いて２０％のＮａＯＨを用いて４ ０℃で加水分解する。それを室温にまで冷却してから、２０％のＨＣＩを用いて 中和する。その溶媒を減圧で除去し、その残渣を２００ｍ１のメタノールで処理 する。得られたメタノール溶液を１０１００Ｏのイソプロピルアルコールを用い て沈澱させる。５分間撹拌した後、その生成物を濾過し、Ｐ２Ｏ５を用いて減圧 乾燥することによって、３０ｇのわずかに色のついた固体を得ることができる。

それはプレパラティブ液層クロマトグラフィーによって精製することができ、１ ９．９ｇの無色の固体が得られる。

収率：５１％ 尖施五ｌ亙 Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−ジハイドロキシブロビル　−ＮＮ″　−ジメチル−５ −３−Ｎ−２３−ジハイドロ牛ジプロピル　カルバモイル　−５−ハイドロキシ アセ　ミド−２４６−ト１ｇ−ドベンゾイルアミノアセチルーＮ−メチルアミノ 　−２　４　６−）１ヨードイソフ　ルアミド　Ｌｌニュ」」シ灸と ２０ｇ　（０，０２３モル）の実施例２ａ）から得られた化合物、及び１７．５ １ｇ（０，０２１モル）のＮ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロビル ）−Ｎ、Ｎ’　−ジメチル−５−アミ／アセチル−Ｎ−メチルアミノ−２，４， ６−トリヨードイソフタルアミドを１１２ｍ１のＤＭＡに溶解する。ｔｓ、ｔｚ ｇ（０，０６５モル）のＮａ２ＣＯｘ・１０Ｈ２０を加えて、室温において２０ 時間撹拌する。不溶物である塩を濾過し、溶液をエバポレートして乾燥する。そ の残渣をメタノールに溶解し、インプロパツールを用いて沈澱させる。得られた 生成物（約２４ｇ）を、メタノール／水（１：１）に溶解し、５％のＮａＯＨを 用いて４５−５０℃で加水分解する。その溶液を中和してから、エバポレートに よって乾燥する。得られたクルードの生成物をプレバラテイブ液相クロマトグラ フィーを行って精製することにより、１３．２ｇの生成物が得られる。

収率：４１．２％ 融点：１１０−２１０℃ Ｌ鼻匹２７ ＮＬＵユ【１二Ａ−し一主二一ン」−ロ牛／ブ三ヒル−Ｎ　Ｎ’　−’）メｆＪ し二Ｊ二−工炙ニー１に二Ｑ３二’、；ノｓイＦｏ４７７’ｏ　ピル　ｆｙルｔ ＜を工丑１＝」−−メトキンアセ　ミ上二」五」工Ｊニーム去ｌ二凡≦乙Ａ土火 り主ｌ工丸九火二にニスｌ炊１ユｌ］−二−２１ノよ」−ユＬ　−ＩＪ　ｆｆ− ドイソフ　ルアミド　ＩＣＪ−１、ＬＬＱＪ １９．３ｇ（０，０２４モル）の実施例１ａ）から得られた化合物、及び１７゜ ５ｇ（０，０２１モル）のドイツ国特許公報（ＤＯＳ）２９２８４１７号に記載 された化合物を１１２ｍ１のＤＭＡに溶解する。１８．３ｇ　（０，０６５モル ）のＮａ２ＣＯ３・１０Ｈ２０を加丸で、室温において２０時間撹拌する。不溶 物である塩を濾過し、溶液をエバポレートして乾燥する。得られた生成物（約２ ７ｇ）を、メタノール、／水（１：１）に溶解し、５％のＮａＯＨを用いて４５ −５０°Ｃで加水分解する。その溶液を中和してから、工Ｉイボレートによ−） で乾燥する。クルードの生成物をプレパラテイブ液相クロマトグラフィーを行っ て精製することにより、１４．５ｇの生成物が得られる。

収率：４４．８％ 融点：１４０−２３０℃で焼結して分解実１ぼｊ［ＪＩ Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−４代４　Ｆロキシブロピルに−Ｌ二↓影二」Ｎ二ＡＬ 　３−ジハイ巴−先乙区三亙丑工Ｊルバモイ土［ユｉユＬ上土乞乙竺叉圭ｙ−二 、Ｌ４６−ト１ヨードベンゾイノ１乙土、／７＊ｆゴリ二Ｎニーにチルアミイユ ニ８主−４−６１−リョードイＺクシ１りぢに〈−１」ンＦニーＬ、　５９−ｊ ；ｊｌａ）Ｎ、Ｎ’　−ビス−（２，３−ノハイドロキシブロビル）−５−アミ ノアセチル−Ｎ−メチルアミ／−２，４，６−４９ヨ一ドイソフタルアミド５０ ｇ　（０，０６２モル）の５−フタロイルアミ／−アセチル−Ｎ−メチルアミノ −２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロライドを、１５０ｍ１のＤＭＦに 溶解する。その混合物を０℃から５℃の間の温度に冷却し、３６．４８ｇ（−， １２４モル）のＮａ２ＣＯ３・１０Ｈ２０と、１１．４ｇ　（０，１２４モル） の３−アミノ−１，２−プロパンジオールを５０ｍ１のＤＭＦに溶解した溶液と を添加する。それを室温で２４時間撹拌したままにする。１２ｍ１のヒドラジン 水和物（０，２５ｍ１）を添加する。その混合物を５０°Ｃで３時間、加温する 。懸濁した固体を濾過して除去し、溶液をエバポレートして乾燥する。その残渣 を２ＮのＭＣＩに溶解して５０℃で１０分間加熱する。懸濁した固体を濾過し、 溶液をエバポレートして乾燥する。その残渣をメタノール／イソプロパツールか ら沈澱させて、目的とする化合物を２４．０ｇ得ることができる。

収率：５０％ 融点：　２２０−２３０℃ ｆｉ）　Ｎ、Ｎ’−−ビス−（２，３−ジハイドロキンブロビル）−５−（３− ［Ｎ　−（２，３−ジハイドロキシブロビル）カルバモイル］−５−メトキンア セタミド−２，４，６−４リヨードベンゾイルアミノアセチルーＮ−メチルアミ ノｌ　−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド２１．７２ｇ　（０，０２７ モル）の実施例１ａ）に記載された化合物と、１９゜０ｇ（０，０２４モル）の Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシブロピル）−５−アミノアセチル− Ｎ−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドとを１２２ｍ１の ＤＭＡに溶解する。　２１．　０３　ｇ　（０，０７３モル）のＮａ２ｃＯｇ・ １０Ｈ２０を加えて、室温において２０時間撹拌する。不溶物である塩を濾過し 、溶液をエバポレートして乾燥する。その残渣を、メタノールに溶解し、イソプ ロピルアルコールで沈澱させる。得られた生成物（約３２ｇ）を、メタノール／ 水（１：　１）に溶解し、５％のＮａＯＨを用いて４５−５０℃で加水分解する 。その溶液を水から再結晶することによって、１４．４ｇの生成物が得られる。

収率：４０．２％ 融点：　１３０−２１０℃で焼結し”Ｃ分解ＩＥＪｌｆｌ’１２９．− １１）５−クロロアセチルメチル了ミノーＮ、ｈ丁、Ｎ’　、Ｎ’−テトラキス −（２−ハイドロキンエチル）−２，４，６−４リヨードイソフタルアミド２７ ．５ｇ（４０Ｅリモル）の実施例３ａ）に記載された化合物を８５ｍ１のＤＭＦ に溶解した溶液に、２２．９ｇ（８０ミリモル）のＮａ２ＣＯ３・１０Ｈ２０を 添加する。それを１０℃に冷却ｊ１．８．８３ｇ（Ｆ１４ミリモル）のジェタノ ールアミンを８ｍｌのＤＭＦに溶解Ｉ２て添ｌする。ｌ添加が終了した時点で、 それを室温に加温して３時間放置し、溶媒を減圧条件下で除去することによ・フ て固体の残渣（１６ｇ）を得ることができる。その残渣をＭ　ｅ　ＯＨＩこ溶解 し、５００ｎ＋１のエチルエーテルを注入する。注入が終わった時点でしばらく 撹拌し、濾過してからＰ２Ｏ５を用いて減圧乾燥することによって、わずかに着 色した固体を２８ｇ得ることができる。この固体を高速カラムクロマトグラフィ ー（アセトン／　Ｍ　ｅＯＨ＝２：１）を行うことによって精製し、１９．６ｇ （６０％）の無色の固体を得ることができる。

収率：６０％ 融点：６０−９８℃ ｂ）５−メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　− テトラキス−（２−ハイドロキシエチル）−２，４，６１−リョードイソフタル アミド ７０ｇ（８５ミリモル）の実施例２９ａ）から得られた化合物を１４０ｍ１のエ タノールに懸濁した懸濁液と、７０ｍ１の３３％メチルアミンのエタノール溶液 とを混合して、４０℃で３０時間の撹拌を行う。それを濾過した後、エバポレー トして乾燥する。残渣を１２０ｍ１のメタノールに溶解し、それを９００ｍ１の イソプロピルアルコールに注入する。注入し終わった時点でそれを濾過し、Ｐ２ Ｏ５を用いて減圧乾燥することによって、無色の固体を２１．８ｇ得ることがで きる。この固体を高速カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ＝３　 ：　２）を行うことによって精製し、１５．１ｇの無色の固体を得ることができ る。

収率：２２％ ｅ）Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’　−−テトラキス−（２−ハイドロキンエチル’）−５ −＋３−［Ｎ（２，３−ジハイドロキシブロビル）カルバモイル］　−５−ハイ ドロキシアセタミド−２，４，６−）リョードベンゾイルーＮ−メヂルアミノア セチルーＮ−メチルアミノｌ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド２１． ３ｇ（２６ミリモル）の実施例２９ｂ）から得られた化合物を２７０ｍ１　＋７ １ＤＭＡに溶解した溶液に、２２．３ｇ（７８ミリモル）のＮａ２ＣＯ３−１０ ■（２０と、２２．７ｇ　（２８，６ミリモル）の実施例２ａ）から得られた化 合物とを添加する。それを、−晩、室温にて撹拌し、続いて減圧で濾過を行うく 残渣の重量は５２．３ｇである。）。

この残渣を５０％水性メタノールに溶解する。続いて２０％のＮａＯＨを用いて ４０℃で（支）水分解（７、室温にまで冷却してから、２０％のＨＣＩを用いて 中和する。その溶媒を減圧で除去し、その残渣を２００ｍ１のメタノールで処理 する。

得られたメタ／−ル溶液を、１０１００Ｏのイソプロピルアルコールヲ用いて沈 澱させる。その生成物を濾過してから、Ｐ２Ｏ５を用いて減圧乾燥し、３４．６ ｇの黄色っぽい固体を得ることができる。それはプレバラティブ液層クロマトグ ラフィーを行なうことによって精製することができ、１６．６ｇの無色の固体が 得実差史主■ ＮＦ仕」ゾ　Ｎ’ユｆ＋５４ノ≧、Ω２−ハイドロキシエチル　−５−−Ｎ−２ ３−ジハイドロキンブロビル　カルバモイル　−５−メトキシアセ　ミド−２４ ６−ＬＬ護−ドベンゾイルーＮ−メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミ／　− ２４６−トＩヨードイソフ　ルアミド　！−１Ｕ立と １７ｇ　（２０，８ミリモル）の実施例２９ｂ）から得られる化合物を２１５ｍ １のＤＭＡに溶解した溶液に、１７．８５ｇ　（６２，４ミリモル）のＮａ２Ｃ Ｏｉ１０Ｈ２０と、１８．５ｇ　（２２，９ミリモル）の実施例１ａ）から得ら れた化合物とを添加する。その全体を、−晩、室温にて撹拌する。それから濾過 し、溶媒を減圧でエバポレートすることによって除去して乾燥する（残液の重量 は２９ｇである。）。

ごの残渣を５０％水性メタノールに溶解し、２０％のＮａＯＨを用いて４０℃で 加水分解する。それを室温に冷却し、２０％のＭＣＩを用いて中和する。その溶 媒を減圧で除去する。その残渣をメタノールで処理し、得られたメタノール溶液 をイソプロピルアルコールを用いて沈澱させる。沈澱し終わった時点でそれをし ばらく撹拌し、その生成物を濾過してから、Ｐ２Ｏ５を用いて減圧乾燥する。２ ３．７ｇのわずかに着色した固体を得ることができ、それはプレパラテイブ液層 クロマトグラフィーによって精製される。

こうして、１５．６ｇの無色の固体が得られる。

収率：５０％ １凰ｍ Ｎ　Ｎ　Ｎ’　Ｎ’　−テトラキス−２−ハイドロキシエチルー−−Ｎ−２３− ジハイドロキシブロビル　カルバモイル　−５−メトキシアセ　ミド−２４６− ト菅ヨードベンゾイルアミノアセ　ミド　−２４６−トＩヨードイソフ　ルアミ ド　！　Ｊ−１９ａ）５−フタルイミドイルアセタミド−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’ −テトラキス−（２−ハイドロキシエチル）　−２，４，６−）リョードイン７ タルアミド３１．３ｇ（４０ミリモル）の５−７タルイミドイルアセタミドー２ ．　４．　６−トリヨードイソフタロイルクロライドを８５ｍ１のＤＭＦに溶解 した溶液に、２２．９ｇ（８０ミリモル）のＮａ２ＣＯ３・ｌ　０Ｈ２０を添加 する。それをｉｏ”ｃに冷却し、８．８３ｇ　（８４ミリモル）のジェタノール アミンを８ｍｌのＤＭＦに溶解して添加する。添加が終了した時点で、それを室 温に加温して、−晩撹拌する。それを濾過してから減圧条件下でエバポレートし て乾燥する。最後に、それを５０ｍ１の懸濁する。それを濾過してからＰｔＯｓ を用いて減圧乾燥することによって、無色の固体を２０．２ｇ得ることができる 。

収率：６５％ ｂ）５−アミノアセタミド−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラキス−（２−ハイド ロキシエチル）　−２，４，６−１−リョードイソフタルアミド６０ｇ　（６５ ，２ミリモル）の実施例３１ａ）で得られた化合物を２１０ｍｌのエタノールに 懸濁した懸濁液を還流して、１３．０５ｇ（２６０，８ミリモル）のＮＯ３−Ｎ Ｏ３・Ｈ２Ｏを添加する。その反応によって得られた生成物は数分で再び融解す る。７時間たった後、それを室温にまで冷却し、溶媒を反応混合物から減圧で除 去する。その残渣を、２５０ｍ１の５％ＭＣＩを用いて４０”Ｃにて１時間撹拌 する。その濾過物を減圧でエバポレートして乾燥する。５０ｍ１のＭｅＯＨを添 加してから冷蔵庫に入れ、−晩装置する。生成するヒドラジンハイドロクロライ ドを濾過して除き、濾過物を初めの容量の３分の２になるまで濃縮し、再び冷蔵 庫に入れて一晩放置する。その生成物を濾過して採取し、メタノール（ＩＸｌｏ ｍｌ）及びエチルエーテル（１ｘｌＯｍｌ）を用−）で洗浄した後、Ｐ２Ｏ９を 用いて減圧乾燥することによって、無色の固体を１８．１ｇ得ることができる。

収率ニア４％ ｃ）Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラキス−（２／＼イドロキシエチル）　−５ −［３−［Ｎ−（２，３−ジノーイドロキンブロビル）力ｌレノイモイル］−５ −メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセタミド） −２゜４．６−トリヨードイソフタルアミド ２０ｇ　（２５，：１９モル）の実施例３１Ｃ）から得られ、た化合物を溶解し た溶液に、２１．７ｇ　（７５，９ミリモル）のＮａ２ＣＯｚ・１０Ｈ２０と、 ２２．５ｇ（２７，８ミリモル）の実施例１ａ）から得られた化合物を添加する 。それを−晩、室温にて撹拌する。それから濾過し、溶媒を減圧ζこで除去する （残渣の重量は５２ｇである。）。

この残渣を２００ｍ１の５０％水性メタノールに溶解し、２０％のＮａＯＨを用 いて４０℃で加水分解する。それを室温に冷却し、２０％のＨＣＩを用（１て中 和する。その溶媒を減圧で除去する。その残渣を再結晶（Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２ Ｏ）　Ｉこよって精製し、無色の固体を２４．１ｇ得ることができる。

収率：６５％ ＩＥＪｕａ主 春エコ仁−ユＸｌ二二Ｃしニハイトロー＊シｘ九先−５−３−Ｎ　−２３二ジハ イドロキシブロビル　カルノくモ仁ル　−５−メトキシアセチル−Ｎ−２二ごイ 」づし辷Ｚ王ｌ丑上１ミノ−２４６−１−リョードベン゛／イル−Ｎ−実施例１ ６）の化合物に対して記載した方法に従って、出発物質として３０ｇ（Ｑ、０２ １モル）の実施例４７から得られた化合物と４２．　３ｇ　（０，１１１モル） の燐酸ナトリウム・１２水和物と６．０ｍｌ　（７，２ｇ、０．０８９モル）の ２−クロロエタノールとを用いて合成した。

収率：４５％ 融点：　２２０−２４０℃ 支凰皿ｌＩ Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−ジハイドロキシブロビル　−５−３−Ｎ−２３−ジハ イドロキ／プロピル　カルバモイル　−　−メトキシアセ　ルーＵ−ハイドロキ シエチル　アミノ−Ｌ４工６−トＩ″１−ドベンゾイルユ反−１１ニハイドロキ シエチル　アミノアセチル−Ｎ−２−ハイドロキシエチル　アミノ　−２４６− トＷヨードイソフ　ルアミド　ｌ　Ｊ−６９… ＋＊）　Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキンブロピル）−５−クロロア セタミド−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド８７、　３ｇ　（０，１モ ル）の５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジアセト牛ジプロピル ＤＭＡに溶解し、０−５℃に冷却した溶液に、２３．９ｍｌ　（３３．９ｇ，０ 。

３モル）のアセトキシアセチルクロライドを徐々に添加する。その後、室温に戻 して５−６時間撹拌する。

９ｍｌの水を加えて過剰の酸クロライドを分解し、１，２５０ｍｌの冷水中に注 入する。水層をデカントして除去し、生成した油分を４５０ｍｌの酢酸エチル中 に溶解する。その水層に対しては、３５０ｍｌのＡｃＯＥｔを用いて３回、抽出 を行う。合わせた有機抽出層を、ａ）２５０ｍｌの１０％炭酸水素ナトリウム溶 液で２回、更にｂ）２５０ｍｌの１０％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。

それを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後で濾過し、減圧で溶媒を除去する。得 られた固体を真空乾燥する。

収率：　９Ｆ＋−９９％ 融点：　１９０−２０５℃ ｂ）Ｎ、Ｎ’　−ビス−（２，３−ジハイドロキシブロビル）−５−［Ｎ−（２ −ハイドロキシエチル）アミノコアセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタ ルアミド ９．５０ｇ（１０ミリモル）の実施例３３ａ）から得られた化合物と４．８９ｇ （８０ミリモル）の２−アミノエタノールとを２０ｍ１のエタノールに溶解シた 溶液を、５０℃で一晩加熱する。その混合溶液を室温にまで冷却し、濾過を行っ た後Ｐ２Ｏ５を用いて減圧乾燥することによって、融点２１６−２２０℃の無色 の固体を７．７ｇ得ることができる。

収率：９５％ ｃ）Ｎ、Ｎ’　−ビス−（２，３−；、＝＼イドロキシブロピル’）−５−＋３ −　［Ｎ−（２，３−ジハイドロキンブロビル）カルバモイル］−５−メトキシ アセタミド−２，４，６−）リョードベンゾイルーＮ−（２−ハイドロキシエチ ル）アミノアセチルアミノｌ　−２，４，６−１リヨ一ドイソフタルアミド３０ ｇ　（１７，２ミリモル）の実施例３３ｂから得られた化合物を１８０ｍ１のＤ ＭＡに溶解した溶液に、１０．Ｏｌｇ（１７，２ミリモル）のＮａ２ＣＯｚ・１ ０Ｈ２０を添加する。その混合物を一晩、室温にて激しく撹拌する。それを濾過 し、溶媒を減圧でエバボレートして乾燥する。その残渣を１５０ｍ１のＭｅＯＨ に溶解し、それを９００ｒｒ＋１のイソプロピルアルコールに加える。次にそれ を濾過し、Ｐ２Ｏ５を用いて減圧乾燥する。５０ｇのわずかに着色した固体が得 られ、それを５００ｍ１のイソプロピルアルコール中に撹拌し、１時間還流を続 ける。

それを濾過しエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）を用いて洗浄し、続いてＰ２Ｏ５ を用いて減圧乾燥することによって、無色の固体を４１ｇ（９５％）得ることが できる。

この４１ｇの固体を２００ｍ１の５０％水性メタ／−ル溶液に溶解する。それを ２０％のＮａＯＨを用いて４０℃で加水分解した後、室温に冷却し、２０％のＭ ＣＩで中和する。溶媒を減圧で除去しく残渣の重さは、３９ｇ）、６０ｍ１から ５００ｍ１の容量のイソプロピルアルコールに入れて析出させる。濾過を行って から、Ｐ２Ｏ５を用いて減圧乾燥することによって、無色の固体を３６ｇ得るこ とができる。

収率：６５％ ｄ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシブロビル）−５−＋３−ＣＮ− （２，３−ジハイドロキシブロビル）カルバモイル］−５−メトキシアセチル− Ｎ−（２−ハイドロキンエチル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルー Ｎ−く２−ハイドロキシエチル）アミノアセチル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチ ル）アミノｌ　−２，４，６＝−）リョードイソフタルアミド２６ｇ（１７，４ ミリモル）の実施例３３Ｃ）から得られた化合物を６５ｍ１のメタノールに溶解 した溶液に、３４．８ｇ（９１，５２ミリモル）のＮａ５Ｐ０−・１２Ｈ２０を 添加する。それを短時間撹拌し、７．３５ｇ　（９１，２９ミリモル）の２−ク ロロエタノールを添加してから６０℃に加熱する。撹拌は６０℃で一晩続ける。

それから濾過を行い、アルコール性の溶媒を減圧でエバボレートすることによっ て除去する。その残渣（２６，８ｇ）をプレバラティブ液相クロマトグラフィー を行うことによって精製し、ｌ１ｇの無色の得ることができる。

収率：４０％ に胤ｆｌ土 Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−ジハイドロキンプロビル　−５−３１工Ｎユ（２３− ジハイドロキシプロピル　カルバモイＵ＼イドロキシアセチルーＮ−２−ハイド 町先乞王ｌ」ユニＬ辷乙ニス、」工ΔＬ二しＬ旦ニドベンゾ１６ｇ　（１１，１ ６ミリモル）の実施例１８で得られた化合物を４０ｍ１のメタノールに溶解した 溶液に、２２．３ｇのＮ　ａ　３Ｐ　０４・１２Ｈ２０を添加する。それを短時 間撹拌して６０℃に加熱し、４．６７ｇ　（５８，ＯＯミリモル）の２−クロロ エタノールを添加する。撹拌は６０°Ｃで一晩続ける。それから濾過を行い、ア ルコール性の溶媒を減圧でエバボレートすることによってその溶液から除去し、 洗浄する。その残渣をプレバラティブ液相クロマトグラフィーを行うことによっ て精製し、８ｇの無色の得ることができる。

収率：４７％ 支凰旦３５ 凡−＼’−？？Ｘ−１（ｉ士ヨＦ　Ｏ＋ジプロピル　−５−〇二」下ニュｌ、ｌ ニジハイド三土ニブ１ヱ恐ｙｆｙルバモイル　−５−メトキシアセチル−■ニュ ｊニヱ？＝）’ｏ＋＆匙り土ルエ圭ノニλ−」−」ヒ−）　ＩＪ　ｌ１二Ｌ１乙 Ａ工土−Ｎ−メチルアミノアセチル−Ｎ：　２−ハイドロキンエチル−７２゜４ ６−ト１ヨートイ右ス！ルアミド　ＩＣＪ−１０９１ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２ ，３−ジハイドロキンブロビル）−５−メチルアミノアセタミド−２，４，６− トリヨードイソフタルアミド９．５０ｇ（１０ミリモル）のＮ、Ｎ’−ビス−（ ２，３−ジノへイドロキシブロビル）−５−クロロアセタミド−２，４，６−１ −リョードーイソフタルアミドと、２０ｍ１の３３％エタノール性メチルアミン と、２０ｍ１のエタノールとを４０℃で８時間、加熱する。その反応生成物を急 激に溶解し、大量に沈澱物を生成させる。それを濾過し、Ｐ２Ｏ５を用いて減圧 で乾燥して７ｇの無色の固体を得る。

収率：９０％ ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシブロビル）−５−＋３−　［Ｎ −（２，３−ジハイドロキンブロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセタミ ド−２，４，６−１リョードベンゾイルーＮ−メチルアミノアセタミド）−２， ４，６−トリヨードイソフタルアミド２８．９ｇ　（１７，２ミリモル）の実施 例３５ａ）によって得られた化合物を１８０ｍ１のＤＭＡに溶解した溶液に、１ ０．Ｏｌｇ　（１７，２ミリモル）の実施例１ａ）から得られた化合物と２１． ３ｇ　（７４，４ミリモル）のＮａ２ＣＯｉ・１０Ｈ２０を添加する。それを− 晩、６０”Ｃにて撹拌し、溶媒を減圧にてエバボレートして乾燥する。残渣を１ ２０ｍ１のＭ　ｅ　ＯＨ中に溶解し、６５０ｍ１のイソプロピルアルコールに加 える。それを濾過してからＰ２Ｏ６を用いて減圧にして乾燥する。５１．２ｇの わずかに着色した固体が得られる。この固体を２５０ｍＩの５０％水性メタノー ルに溶解し、２０％のＮａＯＨを用いて４０”Ｃで加水分解する。それを室温に 冷却し、２０％のＨＣＩを用いて中和する。その溶媒を減圧で除去しく残渣の重 量は４９ｇ）、１５０ｍ１のメタノールを添加して、そのメタノール性溶液を６ ５０ｍ１のイソプロピルアルコールに加える。添加をし終わった時点で濾過する 。それをＰ２Ｏ５を用いて減圧で乾燥し、無色の固体を３９ｇ得ることができる 。

収率ニア２％ Ｃ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシブロビル）−５−＋３−　［Ｎ −（２，３−ジハイドロキンプロビル）カルバモイル］−５−メト牛ンアセチル ーＮ−（２−ハイドロキシエチル）アミノ−２，４，６−）リョードベンゾイル ーＮ−メチルアミノアセチル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミ／ｌ　−２ ，４，６−）リョードイツフタルアミド３１ｇ（２１，２ミリモル）の実施例３ ５ｂ）から得られた化合物を８０ｍ１のメタノールに溶解した溶液に、４２．４ ｇ（１１１，５１ミリモル）のＮａ５Ｐ０１・１２Ｈ２０を添加する。それを加 熱還流し、７．２ｇ　（８９，０４ミリモル）の２−クロロエタノールを加える 。加熱還流を、−晩続ける。その後それを濾過し、溶媒を減圧で除去する。残渣 （１６，６ｇ）をプレバラティブ液相クロマトグラフィーにて精製し、無色の固 体を１８ｇ得ることができる。

収率：５５％ 爽施豊ｌ見 Ｎ　Ｎ’　−ビス−２−一影二、シと仁り三土！プ旦旦悲に」ニニＩＬ＝」五ニ ーＸ２　−ジハイドロキ鉱Ｙ三ｌｌ’ＪＬα１ソ訟工至イ」」二重５−アセ　ミ ド−２４４−６−ト１ヨードベンゾイル−Ｎ−２３−ジハイドロキシブロビル　 アミノアセ　ミド　−２４工６−トｆコードインフ　ルアミド」〕」１≧１ＬＬ ｌ肛ａ）Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロビル）カルバモイル］〜５−アセタ ミド−２，４，６−１９ヨ一ドインフタル酸３１６ｇ（０，５０ｍ１）のＮ−（ ２，３−ジハイドロキシブロビル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソ フタル酸と、３．２ｍｌの濃硫酸と、３９０ｍｌ（４２１ｇ、４．１２モル）の 無水酢酸との混合物を、Ｉ、２００ｍ１の酢酸エチル中で還流する。その反応が 終了した時点で、生成した固形物を濾過して除去し、エチルエーテルで洗浄を行 った後、重量が変わらなくなるまで乾燥する。

収率：９３％ 融点：　２６３−２６４℃（分解） ｂ）Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）−５−アセタミド−２，４，６−ト リヨードイソフタラモイルクロライド ３５０ｇ　（０，４６２モル）の実施例３６ａ〕に記載された化合物を１，２５ ０ｍ１のＤＭＡに溶解し、５−１０℃に冷却した溶液に、１３４ｍ１　（２１９ ゜６ｇ、１．８５ｍ１）のチオニルクロライドをゆっくりと添加する。添加が終 わった時点から約１０℃で１時間、撹拌を続け、３．０００ｍ１の酢酸エチルを 用いて希釈して、３，０００ｍ１の水に注入する。有機層を分離し、水層を２． 　０００　ｍ　ｌの酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を合わせてｌ、０００ ｍ１の炭酸水素テ）　ＩＪウムの飽和溶液で重度洗浄し、続いて１，０００ｍ１ のｌθ％塩化ナトリウム溶液を用いて一度洗浄を行う。抽出物を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過した後、３０ｇの活性カーボンを用いて２時間の処理を行う 。それを濾過してたら減圧下でエバボレート１得られた残渣を２，０００ｍ１の 石油エーテルを用いて３時間撹拌することによって同化粉砕する。それを濾過し 、重量が変わらなくなるまで減圧下で乾燥する。

収率：９０％ 融点：　２０３−２０８℃（ＡｃＯＥｔ）（分解）ｃ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２， ３−ジハイドロキシプロビル）−５−（３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシブ ロビル）カルバモイル］−５−アセタミド−２゜４．６−トリヨードベンゾイル ーＮ−（２，３−ジハイドロキシプロビル）アミノアセタミドｌ　−２，４，６ −）リョードイン７タルアミドこの化合物に対しては、実施例１ｂ）で得られる 化合物に対して行ったのと同様の方法で、実施例１３　ｂ）に記載された化合物 、３０ｇ　（０，０３６モル）と、実ｊｌＫＮａｅｂ）に記載されたＮ−（２， ３−ジアセトキシプロピル）−５−アセタミド−２，４，６−トリヨードイソフ タラモイルクロライドを用いて合成、精製が行われる。

収率：４５％ 融点：　２５５−２６８℃（分解） 裏凰匠ｌ工 Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−ジハイドロキシブロビル　−５−３−Ｎ−２３ユ！μ コ」寄りし／２０ビル　カルバモイル　−　−アセ　ミド−２４６−トｔヨード ベンゾイル−Ｎ−メチルアセチル−Ｎ−メチルアミノ　−２土　６ユ」−１ヨー ドイソフ　ルアミド　Ｉ　−１４９１４４，０ｇ　（０，０５６モル）の実施例 ３６ｂ）から得られた化合物と、４７゜７ｇ（０，０５６モル）の実施例１１ｂ ）に記載された化合物とを、２６４ｍ１７Ｆ）　Ｄ　Ｍ　Ａ　ニ溶解する。３２ ．０４ｇ　（０，１１！ル）のＮａａＣＯｚ・１０Ｈ２０を添加し、混合物を室 温にて２０時間撹拌する。不溶物を濾過して除去し、得られた溶液をエバポレー トして乾燥する。残液をメタノールに溶解し、インプロパツールを用いて析出さ せる。得られた生成物（約６５．５ｇ）をメタノール／水（１：１）に溶解して から６％のＮａＯＨを用いて４５−５０’Ｃにて加水分解する。

それを中和してエバポレートして乾燥することによって、クルードの生成物が得 られ、続いてプレパラティブ液相りσマドグラフィーを行うことよって精製され る。目的とする化合物は、２Ｑｇ得られる。

収率：３２．７％ 融点：１６０℃から分解し、焼結する。

実施透３８゜ 二五二ｌ±Ｌ）Ｊラヨし工４−Ｌ二ＬＬジートヘンソ化辷ゴ仁ノチルアセチル」 ニリ」ｌ土ムニュ、４　６ニリｌ二を鯉１久にび」工厄コニ上ｉ黒上Ｘ ５０ｇ　（５，５ｘｌＯ−２モル）の実施例８ａ）から得られた化合物と、４２ ゜８３ｇ　（５，５Ｘ　１０−２モル）の実施例３６ｂ）から得られた化合物と を、３００ｍ１のＤＭＡに溶解するａ　３１．　６　（０，１１モル）のＮａ２ ｃＯｔ　・１０Ｈ２０を添加し、混合物を室温にて２０時間撹拌する。不溶物を 濾過して除去し、得られた溶液をエバポレートして乾燥する。残渣をメタノール に溶解し、インプロパツールを用いて析出させる。得られた生成物（約６９．２ ｇ）をメタノール／水（ｔ：Ｈに溶解してから５％のＮａＯＨを用いて４５−５ ０℃にて加水分解する。それを中和してエバポレートして乾燥する□ことによっ て、クルードの生成物が得られ、続いてプレバラティブ液相クロマトグラフィー を行うことよって精製される。目的とする化合物は、２５．５ｇ得られる。

収率：３０．８％ 融点：１７０℃以上の温度で焼結し、分解する。

爽施勇１見 ■１に二重ｅｘ−、ｉＬ−λ〜迦イートロキシプロピル　−５−３−Ｎ−２３− ジハイドロキシブロビル　カルバモイル　−５−メトキシアセ　ミド−２４６− ト１ヨードベノゾイルーＮ−２−ハイドロキシ−３−メトキシプロピル　アミノ アセデル−Ｎ−メチルアミ／　−２４６−ト１ヨード土ム１又土１ｊド　ＩＣＪ −１９９１ ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロキシブロビル）−５−Ｎ−（２−ハ イドロ牛シー３−メトキシプロピル）アミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ−２， ４，６−）リョードイソフタルアミド５０ｇ（０，０６２モル）の実施例１１ａ で得られた化合物と、３４．３ｇ（０，１２モル）の炭酸ナトリウム弓０水和物 とを、３６０ｍ１のＤＭＦ中に懸濁する。２２．３ｇ　（０，２４モル）の３− ７ミ／−１−１）キシ−２−ブ０／（ノールを加え、その混合溶液を８時間、加 熱還流する。得られた残渣をメタノールに溶解し、インプロパツールを用いて沈 澱させる。これによって３８ｇが得られる。

収率ニア１．９％ ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロ手ジプロピル）−５−Ｌ９−　［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシブロビル）カルバモイル］−５−メト牛シアセタミ ド−２，４，６−１−リョードベンゾイルーＮ−（２−ハイドロキシ−３−メト キシプロピル）アミノアセチル−Ｎ−メチルアミ／ｌ　−２，４，６−）リョー ドイソフタルアミド ３Ｑｇ　（０，０３５モル）の３９８）で得られた生成物と、２８．３９１　（ Ｏｅ０３５そル）の実施例１８）で得られた化合物とを１８０ｍ１のＤＭＡ中に 溶解する。２８．６ｇ　（０，１％ル）（ＤＮａ２ＣＯｚ−１０Ｈ２０を添加し 、室昌ニテ２０時間撹拌する。それを濾過し、得られた溶液をエバポレートして 乾燥する。残渣をメタノールに溶解し、インプロパツールを用いて析出させる。

得られたクルードの生成物をメタノール／水（１：１）に溶解してから５％のＮ ａＯＨを用いて４５−５０℃にて加水分解する。得られたクルードの生成物は、 プレパラティブ液相クロマトグラフィーによって精製される。目的とする化合物 は、２１ｇ得られる。

収率３８．７％ 裏凰匠土旦 ＮＮピー二くスー　２　−ジハイドロキシブロビル　−　−３−Ｎ−Ｕ−ジハイ ドロキシプロピル　カルバモイル　−　−ハイドロキシアセチ７に−Ｎ−１−メ トキシエチル　アミノ〜２　４　６−１　ヨードペンシイ五７−！／７４！＋上 二」ニュ±土ジエチル　アミノ−２４ｅ二Σユ旦二ヱエヱ２１沙−″ＬＬＬＡ↓ 工Ｊ二λ」」」ゴーこの化合物については、実施例１６の化合物に対して行われ た方法に従って行われる。即ち、２５ｇ（０，０１７モル）の実施例１８によっ て得られた化合物、３５、ｔｇ　＜ａ、０９２モル）の燐酸ナトリウム・１２水 和物、及び６．９ｇ（０，０７３モル）の２−クロロ−１−メトキシエタンから 、２０ｇのダイマー化合物が得られ、これをプレパラティブ液相クロマトグラフ ィーを用いて精製を行って目的とする化合物が得られる。

爽凰桝１１ Ｎ　Ｎ’　−ビス−２３−ジハイドロ牛ジプロピル　−５−３−Ｎ−ユ２−ハイ ドロキシエチル　−Ｎ−２３−ジハイドロキシブロピル　カルバモイル　−５− メトキシアセ　ミド−２４６−４１ヨードベンゾイル−Ｎ−メチルアミノアセチ ル−Ｎ−メチルアミノ　−２４６−トリヨードイソフ　ルアミド　Ｉ　ＣＪ　− ２２９ｊＪ−ａ）Ｎ−（２−ハイドロキシエチル’）−Ｎ−（２，３−ジハイド ロキシプロビル）−５−メトキシアセタミド−２，４，６−４リヨードイソフタ ルアモイルクロライド ２３．３７ｇ（３５ミリモル）の５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨ ードイソフタロイルクロライドをｌｏｏｍｌのＤＭＦに溶解して冷却した溶液に 、４．５５ｇ（４５ミリモル）のトリエチルアミンと６．０８ｇ　（４５ミリモ ル）の２−ハイドロキシエチル−２，３−ジハイドロ手ジプロピルアミンを溶解 した３０ｍ１のＤＭＦをゆっくりと添加する。添加し終わった時点でその溶液を １０−１５℃に加湿する。それを２−３時間撹拌し、反応溶液を３００ｍ１のエ チルアセテート層と、４００ｍ１の水層との間に分配する。有機層をデカントし て除去し、水層をエチルアセテ−）　（２Ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出する。有機 層を合わせて５％の炭酸水素ナトリウム（ｌｘ５０ｍｌ）と飽和ＮａＣ１ｍ液を 用いて洗浄する。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して濾過した後、溶媒を減 圧条件で除去する。わずかに着色した固体残渣が得られ、これをＰ２Ｏ５を用い て減圧にて乾燥することによって、目的とする化合物が１６．６ｇ得えられる。

収率：６２％ ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロ手シブａビル）−５−＋３−　［Ｎ −（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシブロビル）カル バモイル］−５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードペンゾイルーＮ −メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルア！／ｌ−２，４，６−トリヨードイソフ タルアミド 実施例１ｂ）で記載された一般法に従って、４１ａ）に記載された化合物（２５ ｇ、３２．６ミリモル）とｌ１ｂ）に記載された化合物（２５，７ｇ、３２゜６ ミリモル）を出発物質として、３３ｇ（６６％）のクルードの生成物が得られる 。この生成物はプレパラティブ液相クロマトグラフィーによって精製される。

裏１■１（ｉ ＮＮ“　−ビス−２−ハイドロキシエチル　−Ｎ　Ｎ’　−ビス−」シし一支ユ ジハイドロキシブロピル　−５−ｌ：ユＮ、＝ＪＪ工」レーら−Ｌドロ手レジプ ロピルカルバモイル　−５−アセ　ミド−２Ｊ−土、に」ヲＬ１１笠さヱｙ−色 −Ｎ−メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ　−２４５−）＋ｇユ上イソフ 　ルアミド　−ＩＣＪ−２３９１Ｌａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２−ハイドロキシエ チル）−Ｎ、Ｎ’−ビス−（２，３−ジハイドロ亭／プロピル〉−５−クロロア セチル−Ｎ−メチルアミノ−２゜４．６−トリヨードイソフタルアミド 実施例３ｓで得られた化合物１０３ｇ（０，１５モル）を、３０９ｍ１のＤＭＦ に懸濁させる。８５．８ｇ（０，３モル）のＮａ２ＣＯｔ・１０Ｈ２０を加えて ０℃から５℃の間の温度に冷却する。４０．５ｇ（０，３モル）の２−ハイドロ キンエチル−２，３−ジハイドロキシブロビルアミンを９０ｍ１のＤＭＦに溶解 された＃液を添加し、その混合液を室温にて２０時間の撹拌を行う。得られた溶 液を纏遇してエバポレートシ、乾燥する。残渣をメタノールに溶解し、エチルエ ーテルを用いて沈澱させる。それによって９６ｇが得られる。

収率ニア２．４％ ｂ）Ｎ、Ｎ“　−ビス〜（２−ハイドロキシエチル）　−Ｎ、Ｎ’−ビス−（２ ，３−ジハイドロキシブロピル）−５−メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミ ノ−２，４，６−４リヨ一ドイソフタルアミド実施例４２８）で得られた化合物 ６０ｇ　（０，０６８モル）を、３３％のメチルアミンが含まれているエタノー ル、４２０ｍ１中に溶解し、室温にて２−３日間の撹拌を行う。その溶液をエバ ポレートして乾燥し、残渣をメタノール中に溶解してイソプロパツールから析出 させる。これによって目的物が、４２ｇが得られる。

収率ニア０．３％ ｃ）Ｎ、Ｎ’−どス−（２−ハイドロキシエチル）　−Ｎ、Ｎ’−ビス−（２， ３−ジハイドロキシブロビル）−５〜　＋３−　［Ｎ−（２，ａ−ジハイドロキ シブロビル）カルバモイル］−５−アセタミド−２，４，６−）リョードペンゾ イルーＮ−メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノｌ　−２，４，６−トリヨ ードイソフタルアミド 実施例４２ｂ）で得られた化合物３５ｇ（０，０４モル）と、実施例３６ｂ）で 得られた化合物３１ｇ（０，０４モル）を２１０ｍ１のＤＭＡに溶解する。３４ 、　３ｇ　（０，１２モル）のＮａ２ｃＯ３・１０Ｈ２０を加えて２０時間室温 にて撹拌を行う。その混合物を濾過し、得られた溶液をエバポレートして乾燥す る。その残渣をメタ／−ル中に溶解してインプロパツールより沈澱させる。得ら れたクルードの生成物を、メタノール／水（１：１）に溶解して、５％のＮａＯ Ｈを用いて４５−５０℃にて加水分解を行う。得られたクルードの生成物は、プ レパラティブ液相クロマトグラフィーによって精製される。得られた化合物は、 ２３ｇであった。

収１３７．５％ フロントベージの続き （５１）Ｉｌｌｔ、　Ｃ１，Ｓ　識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２０７／２ ６７　Ｚ　８２１７−４Ｃ（７２）発明者　マルティネス　サンス　アントニオ スペイン国　マドリード　Ｅ−２８０４７バルモハド　８３ Ｉ （７２）発明者　アロンソ　シルバ　イブナシオスペイン国　マドリード　Ｅ　 −２８０１７リカルドオルティス　４５ （７２）発明者　アルド　マルティネス　ホアン　エル。

スペイン国　マドリード　Ｅ　−２８０１０セバスティアンエルカノ　４２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アミノトリヨードイソフタル酸の誘導体であって、下記の化学式Ｉを有する ことを特徴とする非イオン性ダイマー化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ここで、 Ｒ１は、直鎖状あるいは枝分かれしたＣ２−Ｃ４のポリハイドロキシアルキルラ ジカルを表す。 Ｒ２は、水素、メチル基または直鎖状のＣ２−Ｃ３ポリハイドロキシアルキルラ ジカル、あるいは２−ハイドロキシ−３−メトキシプロピル基を表す。 Ｒ３及びＲ６は同一あるいは異種であって、水素、メチル基あるいは２−ハイド ロキシエチル基を表す。 Ｒ４は、直鎖状あるいは枝分かれしたＣ２からＣ４のポリハイドロキシアルキル ラジカルを表す。 Ｒ５は、メチル基、ハイドロキシメチル基あるいはメトキシメチル基を表す。 Ｒ６及びＲ７は同一あるいは異種であって、水素、メチル基あるいは２−ハイド ロキシエチル基あるいは２，３−ジハイドロキシプロピル基を表す。 Ｒ２及びＲ５は、一体的に形成された次の化学式ａで示す基を表す。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 ｎは０から３の整数 である。 ２．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，ａ−ジハイドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチ ル−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５ −メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセタミド｝ −２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ３．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチ ル−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５ −ハイドロキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセタミ ド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ４．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプロ ピル）−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］ −５−ハイドロキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセ チル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ５．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプロ ピル）−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］ −５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセチル −Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ６．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチ ル−５−｛３−［Ｎ−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプロ ピル）カルバモイル］−５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベン ゾイルアミノアセタミド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ７．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ− （１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］ −５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセタミ ド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ８．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプロ ピル）−５−｛３−［Ｎ−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシ プロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨード ベンゾイルアミノアセタミド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ９．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプロ ピル）−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］ −５−ハイドロキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチ ルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルア ミド。 １０．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプ ロピル）−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル ］−５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチル アミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミ ド。 １１．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプ ロピル）−５−｛３−［Ｎ−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキ シプロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨー ドベンゾイル−Ｎ−メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６− トリヨードイソフタルアミド。 １２．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−ハイドロキシアセ タミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチルアミノアセチル−Ｎ− メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 １３．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセタミ ド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチルアミノアセチル−Ｎ−メチ ルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 １４，Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−ハイドロキシアセ タミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプ ロピル）アミノアセタミド｝−２，４，６−トリョードイソフタルアミド。 １５．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ハイドロキシエチル）−５−｛３−［Ｎ−（２， ３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−ハイドロキシアセタミド− ２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミノア セタミド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 １６．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセタミ ド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピ ル）アミノアセクミド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 １７．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ハイドロキシエチル）−５−｛３−［Ｎ−（２， ３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−ハイドロキシアセチル−Ｎ −（２−ハイドロキシエチル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ −（２−ハイドロキシエチル）アミノアセチル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル ）アミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 １８．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ハイドロキシエチル）−５−｛３−［Ｎ−（２， ３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセタミド−２， ４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミノアセタ ミド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 １９．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−ハイドロキシアセ タミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセタミド｝−２，４，６− トリヨードイソフタルアミド。 ２０．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプ ロピル）−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル ］−５−ハイドロキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノア セタミド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ２１．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプ ロピル）−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル ］−５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセタ ミド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ２２．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプ ロピル）−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル ］−５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチル アミノアセタミド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ２３．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプ ロピル）−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル ］−５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−（２− ハイドロキシエチル）アミノアセタミド｝−２，４，６−トリヨードイソフタル アミド。 ２４．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−アセタミド−２， ４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）アミ ノアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ２５．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ′−ジメ チル−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］− ５−ハイドロキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチル アミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミ ド。 ２６．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ′−ジメ チル−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］− ５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチルアミ ノアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ２７．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ′−ジメ チル−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］− ５−ハイドロキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセチ ル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ２８．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ′−ジメ チル−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］− ５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセチル− Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ２９．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセタミ ド−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝− ２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ３０．Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス−（２−ハイドロキシエチル）−５−｛ ３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−ハイドロ キシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチルアミノアセチ ル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ３１．Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス−（２−ハイドロキシエチル）−５−｛ ３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−メトキシ アセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチルアミノアセチル− Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ３２，Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラキス−（２−ハイドロキシエチル）−５−｛ ３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−メトキシ アセタミド−２，４，６−トリョードベンゾイルアミノアセタミド｝−２，４， ６−トリヨードイソフタルアミド。 ３３．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ハイドロキシエチル）−５−｛３−［Ｎ−（２， ３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセチル−Ｎ−（ ２−ハイドロキシエチル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−（ ２−ハイドロキシエチル）アミノアセチル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）ア ミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ３４．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセチル −Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル −Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミノアセチル−Ｎ−（２−ハイドロキシェ チル）アミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ３５．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−ハイドロキシアセ チル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾ イルアミノアセチル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミノ｝−２，４，６− トリヨードイソフタルアミド。 ３６．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセチル −Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル −Ｎ−メチルアミノアセチル−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）アミノ｝−２， ４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ３７．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−アセタミド−２， ４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）アミ ノアセタミド｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ３８．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−アセタミド−２， ４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチルアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−２ ，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ３９．Ｎ，Ｎ′−ビス−（１−ハイドロキシメチル−２，３−ジハイドロキシプ ロピル）−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル ］−５−アセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチルアセチル −Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド。 ４０．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−メトキシアセタミ ド−２，４，６−トリョードベンゾイル−Ｎ−（２−ハイドロキシ−３−メトキ シプロピル）アミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイ ソフタルアミド。 ４１．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２，３−ジハイドロキシプロピル）カルバモイル］−５−ハイドロキシアセ チル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル アミノアセチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ｝−２，４，６−トリヨー ドイソフタルアミド。 ４２．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−５−｛３−［Ｎ −（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カル バモイル］−５−メトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ −メチルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフ タルアミド。 ４３．Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２， ３−ジハイドロキシ−５−｛３−［Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）カ ルバモイル］−５−アセタミド−２，４，６−トリヨードベンゾイル−Ｎ−メチ ルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−２，４，６−トリヨードイソフタルア ミド。 ４４．１ｍｌあたり１００から４００ｍｇの濃度で請求の範囲第１項に記載され た化学式Ｉで示される化合物と、緩衝液トリス（＝トリス（ハイドロキシメチル ）アミノメタン）及びその塩、燐酸塩、クエン酸塩、及び炭酸水素塩から選択さ れたｐＨ安定化剤と、滅菌されていて発熱物質を含まない水とを含み、更に必要 に応じてエチレンジアミンテトラ酢酸のナトリウム塩あるいはカルシウム塩、及 び薬物学的に受け入れ可能な他のキレート試薬から選択された少なくとも一種の 重金属と複合体を形成する試薬を含もことを特徴とする薬剤。 ４５．化学式ＩＩで示される化合物と化学式ＩＩＩで示される酸クロライドとを 、塩基性触媒の存在下で反応させることによって請求項１に記載された化学式Ｉ で示される化合物を合成する方法であって、この反応の進行時に−ＯＨ基はアセ テートとして保護し、また、ビシナルな関係にある−ＯＨ基はジオキンランとし て保護することを特徴とする請求項１記載の化学式Ｉで示される化合物の合成方 法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ Ｉここで、 Ｒ１は、直鎖状あるいは枝分かれしたＣ２−Ｃ４のポリハイドロキシアルキルラ ジカルを表す。 Ｒ２は、水素、メチル基または直鎖状のＣ２−Ｃ３ポリハイドロキシアルキルラ ジカル、あるいは２−ハイドロキシ−３−メトキシプロピル基を表す。 Ｒ３及びＲ８は同一あるいは異種であって、水素、メチル基あるいは２−ハイド ロキシエチル基を表す。 Ｒ４は、直鎖状あるいは枝分かれしたＣ２からＣ４のポリハイドロキシアルキル ラジカルを表す。 Ｒ５は、メチル基、ハイドロキシメチル基あるいはメトキシメチル基を表す。 Ｒ６及びＲ７は同一あるいは異種であって、水素、メチル基あるいは２−ハイド ロキシエチル基あるいは２，３−ジハイドロキシプロピル基を表す。 Ｒ２及びＲ５は、一体的に形成されたプの化学式ａで示す基を表す。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 ｎは０から３の整数 である。 ４６，２−ハイドロキシエチルクロライド、２−メトキシエチルクロライド、２ −ハイドロキシ−３−メトキシプロピルクロライド、及び２，３−ジハイドロキ シプロピルクロライドから選択される少なくとも一種のクロライドを用い、アル カリ溶媒中でＮ−アルキル化することによって、Ｒ２及びＲ７が水素である化学 式Ｉで表される化合物を合成する方法。