PT101076B - Novos agentes iodados nao ionicos de contraste para raios x, processo para a sua preparacao e composicoes galenicas que os contem - Google Patents
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Classifications
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Description
NOVOS AGENTES IODADOS NÃO IÓNICOS DE CONTRASTE PARA RAIOS X, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES GALÉNICAS QUE OS CONTÊM
Requerente
CENTRO INVESTIGÂCION JUSTESA IMAGEM, S.A., espanhola, industrial e comercial, com sede em Roma, 19, 28028 Madrid, Espanha.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção re£ere-se a novos agentes iodados não iónicos de contraste para os raios X, que têm uma estrutura dimérica, a composições farmacêuticas que os contêm e a um processo preferido para os preparar.
Estes agentes destinam-se a ser usados para a visualização de estruturas e órgãos corporais, mediante administração intravascular (em especial na urografia e na angiografia vascular e periférica), bem como noutras técnicas radiológicas, tais como a linfografia e a mielografia, a investigação em válvulas cardíacas, bem como em técnicas neurorradiológicas, destinadas a visualizar os espaços vazios constituídos por cavidades que . contêm o líquido cefalorraquidiano, e ainda para a broncografia, a histerossalpingografia e a artrografia.
ANTECEDENTES
Para diagnosticar por raios X, por exemplo, os órgãos eferentes da urina e os vasos a determinar angiograficamente, desenvolveram-se agentes de contraste constituídos por sais muito compatíveis de ácidos 2,4,6-triiodoben t
zóicos. Não obstante, estas substâncias iónicas, no caso de se apresentarem em dosagens elevadas, não são toleradas sem efeitos secundários, embora frequentemente a sua toxicidade seja reduzida.
Uma visualização suficiente do sistema vascular das vias urinárias eferentes, mas também das cavidades cerebrospinais e outros sistemas, requer a utilização de doses elevadas do agente de contraste ou soluções muito concentradas do referido agente. Por conseguinte, começam a ter muita importância as propriedades físico-químicas dos agentes de contraste, visto que têm de se lhes atribuir efeitos farmacológicos essenciais, tais como a dor, a diminuição da pressão sanguínea, a lesão dos vasos e muitos outros efeitos.
Na neurorradiologia, os espaços vazios são constituídos por diferentes cavidades que comunicam com o sistema nervoso central. Abrangem, por exemplo, os ventrículos do cérebro, as cisternas, o espaço subaracnoideu em torno do cérebro, bem como o canal medular da coluna vertebral. A investigação radiológica destas cavidades subdivide-se habitualmente em três grupos principais: a ventriculografia, a cisternografia e a mielografia.·
Os requisitos relativos às propriedades fisico-quimicas dos agentes de contraste, tais como uma viscosidade apropriada, para possibilitar a aplicação fácil, mas também para evitar a saída prematura dos espaços vazios que se pretende visualizar, e a osmolalidade correcta para uma ampla exclusão de processos osmóticos, são particularmente importantes. No entanto, os agentes de contraste não devem permanecer um tempo demasiado no canal medular da coluna vertebral, como sucede com os óleos iodados insolúveis na água, que se metabolizam lentamente, até agora usados. Finalmente, compreensívelmente, são particularmente elevadas as exigências no que respeita à compatibilidade dos agentes de contraste para rais X na neurorradiologia. As quantidades de agentes de contraste para raios X são grandes em comparação com a quantidade de líquido no espaço observado.
SUMÃRIO da invenção
Para evitar estes inconvenientes, desenvolveram
- 3 -se os agentes de contraste não iónicos, solúveis na água, que apresentam uma série de vantagens:
Possuem uma menor pressão osmótica e, por conseguinte, provocam menos dor e menores lesões do endotélio. Além disso, a sua concentração na urina é maior e, no caso de injecção subaracnoideia, raramente sobrevém uma aracnoidite.
No caso da mielografia, quando se utilizam os agentes de contraste não iónicos, verifica-se uma pequena tendência para estados convulsivos (epileptogenicidade). Não obstante, com os compostos METRIZAMIDA i2-(3-acetamido--2,4,6-triiodo-5-EN-metilacetamido! -benzamido)-2-desoxi-D-glu cosel· ou IOPAMIDOL {bis-[1,3-di-hidroxipropilamida]de ácido {5-cí-hidroxipropionil-amino-2,4,6-triiodoisoftálicol· não se conseguiu, na aplicação à angiografia e à mielografia, preparar soluções suficientemente concentradas e densas para os raios X, que não fossem hipertónicas em relação ao sangue e ao líquido cefalorraquidiano.
Estes agentes, apesar de possuírem uma característica hidrófila forte e uma pressão osmótica baixa, apresentam uma viscosidade elevada ou uma solubilidade baixa e certos efeitos tóxicos.
Uma patente de invenção na qual se descrevem agentes não iónicos importantes, conto os mencionados anteriormente e também compostos diméricos, é a patente de invenção espanhola n9. 381 202, que se refer a compostos de fórmula geral
na qual R^ e R^ , iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, hidroxialquit
- 4 lo ou aciloxialquilo; e e R^ , iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo acilamino de fórmula geral NR^Ac, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, hidroxialquilo ou aciloxialquilo ou um grupo acilo e Ac representa um grupo acilo; um grupo acilaminometilo de fórmula geral CH^NR^Ac; ou um grupo carbamoilo de fórmula geral CONR^Ry, na qual Rg e R? têm os mesmos significados que R^.
Na publicação da patente de invenção europeia EP-A1-0 023 992, descrevem-se compostos não iónicos de fórmula geral
I
CH-OH
I
R
CH-OH
I
R
C0NH-al9-(0H)2_3
C0NH-al9-(0H)2_3 na qual:
(0H)2_3-alq representa um grupo 1,3-di-hidroxiisopropilo, 2,3-di-hidroxipropilo ou 1,3-di-hidroximetilisopropilo;
R representa um átomo, de hidrogénio ou um grupo metilo; e alquilen representa um radical alquileno bivalente com 2 a 10 átomos de carbono, que pode comportar como substituintes grupos hidroxi ou um radical mono-, bi- ou polioxa-alquileno com 4 a 12 átomos de carbono, que pode comportar como substituintes grupos hidroxi,
- 5 destinando-se estes compostos a vasografia, urografia, bronquiografia e para visualizar cavidades corporais e recintos para líquidos corporais, como componentes formadores de sombra. Deve notar-se que estes compostos têm uma grande solubilidade na água, uma óptima compatibilidade e uma osmolalidade reduzida.
Na publicação da patente de invenção europeia EP-A1-0 049 745, equivalente à patente de invenção espanhola n2. 460 007, descrevem-se compostos não iónicos, de fórmula geral
na qual
R^ representa um radical mono- ou poli-hidroxialquilo inferior de cadeia linear ou ramificada;
R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou tem o significado definido para R^ ;
R^ representa um radical mono- ou di-hidroxialquilo inferior; e
X representa uma ligação directa ou um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada, que pode estar interrompida por um ou mais átomos de oxigénio e comportar como substituintes grupos hidroxi ou alcoxi.
Um composto abrangido por esta fórmula geral, com aceitação particularmente boa, é o conhecido com a
- 6 designação IOTROLAN, com a fórmula N,N'-dimetil-N,N'-bis[3,5-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-fenil ] -diamida de ácido malónico, na qual é portanto:
X = metileno, R^ = R2 = 1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropilo e R^ = metilo.
Deve notar-se que estes compostos são apropriados como substâncias formadoras de sombra para agentes de contraste para os raios X.
Na publicação da patente de invenção europeia EP-A1-1O8 638 descrevem-se compostos não iónicos de fórmula geral
CH3 CH3 na qual:
R representa um grupo -CHÍCH^OH^E 1,3-di-hidroxi-2-propilo 1 ou -CH2CH(0H)CH20H[2,3-di-hidroxipropilo] e
A representa um grupo -CH2CH(0H)CH2~[ 2-hidroxipropano-1,3-diilol ou -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-[2,3-di-hidroxi-butano-1,4-diilo], que têm boas propriedades de formação de sombra, para visualização por raios X.
Finalmente, no documento, da patente de invenção europeia n°. 33 426 descrevem=se compostos de fórmulas gerais (A) e (B)
*1
A
B
CONT
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| em que: D representa um grupo | de fórmula geral -CONT | Í3 | |
| OU | -NCOE; | ||
| T representa um grupo | 1,3,4-tri-hidroxibut-2- | -ilo |
R,j representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo;
E representa um grupo alquilo C, usualmente alquilo C q_2 > eventualmente substituído com um ou dois grupos OH, alcoxi ou aciloxi C^_2; e
X representa uma ligação simples ou um grupo alquileno C^_2, de preferência que tem desde zero a dois grupos hidroxi e/ou alcoxi C^_^ , tendo cada átomo de carbono um só substituinte, como máximo.
Para a preparação destes compostos utilizam-se grupos protectores do tipo do dioxolano para grupos
OH vizinhos.
Entre estes compostos encontra-se o IOTROLAN atrás mencionado.
Os autores da presente invenção descobriram um novo grupo de compostos não iónicos diméricos derivados do ácido dicarbamoil-triiodoisoftálico que incorporam na sua molécula uma ponte de glicina e que têm a fórmula geral
| na qual | |||||
| R^ representa | um | grupo | poli | -hidroxialquilo C2 | - C4’ |
| de cadeia linear | ou | ramificada; | |||
| R2 representa | um | átomo | de | hidrogénio ou um | grupo |
metilo, poli-hidroxi-alquilo C2 - Cg de cadeia linear, 2-metoxietilo ou 2-hidroxi-3-metoxipropilo;
Rg e Rg , iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou 2-hidroxietilo;
R^ representa um grupo poli-hidroxi-alquilo C2 - C^, de cadeia linear ou ramificada;
R^ representa um grupo metilo, hidroximetilo ou metoximetilo;
Rg e R , iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, 2-hidroxietilo ou 2,3-di-hidroxipropilo;
R2 e R, conjuntamente, podem formar um grupo de fórmula geral θ na qual n pode ter um valor de zero a 3. / \í í -k (0H)n
Provou-se que estes compostos têm um teor de iodo mais elevado e que as suas condições aquosas apresentam viscosidades inferiores às dos compostos atrás referidos, bem como uma pequena toxicidade, uma grande solubilidade na água e, sobretudo, osmolalidades muito baixas. São também muito económicos de sintetisar e purificar.
- 9 A osmolalidade muito baixa, consegue-se graças à redução do número das partículas dissolvidas. Devido a esta redução da osmolalidade pode conseguir-se uma diminuição sensível dos efeitos secundários devidos a danos tecidulares, deformação de eritrócidos, vasodilatação, podendo aumentar-se esta diminuição com os produtos de acordo com a presente invenção nos quais a relação entre o número de átomos de iodo e o número total de partículas dissolvidas é de 6:1 .
Adicionalmente, nos compostos da presente invenção foram observados efeitos pronunciados de agregações intramoleculares que dão origem a que os valores reais da osmolalidade sejam ainda menores do que os teóricos, conduzindo em todos os casos estudados a soluções hipotónicas em relação ao sangue ou ao líquido cefalorraquidiano.
Outro aspecto importante, entre os que atrás se referiram, é a viscosidade das soluções aquosas. Em geral, este parâmetro aumenta com o número de grupos OH presentes na molécula, mas como estes grupos são imprescindíveis para conseguir uma solubilidade apropriada desses compostos na água, é necessário na maior parte dos casos chegar a uma situação de compromisso; inclusivamente, em alguns casos, a substituição de um grupo OH por um -OCH^ proporcionou compostos muito solúveis sem um aumento substancial da viscosidade.
Verificou-se que os compostos investigados apresentam uma série de formas isoméricas devidas à existência de átomos de carbono quirais (isómeros ópticos), bem como a existência de rotações limitadas das ligações N-CO perante a proximidade dos átomos de iodo volumosos (isómeros E e Z) referindo-se a presente invenção ainda às formas isoméricas destes compostos, incluindo os activos opticamente, racémicos e formas meso.
A solubilidade a 20° C dos compostos na água atinge facilmente valores de 400mg de I por mililitro, sem tendência aparente para a cristalização por sobressaturação. Supõe-se haver . uma relação entre a solubilidade na água e o número de espécies químicas isómeras.
Também a sua toxicidade, medida pela dose letal de 50% - DL|_q-, á muito reduzida, como ficou demonstrado nos estudos levados a cabo.
A presente invenção refere-se também a composições galénicas que incluem estes compostos de fórmula geral I, em concentrações compreendidas, entre 100 e 400 mg de Ι/ml e incorporam substâncias estabilizadoras do pH, tais como o tampão Tris (=tris(hidroximetil)-aminometano) e os seus sais fosfatos, citratos e hidrogenocarbonatos, bem como água esterilizada e apirogenética. Podem incorporar-se na formulação agentes complexantes de metais pesados, por exemplo, os sais de sódio e/ou de cálcio do ácido etilenodiaminotetracético, e outros agentes quelantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Ê evidente que estas composições, devido à maior percentagem de iodo que têm os compostos de fórmula geral I, permitem que, para obter uma determinada concentração de iodo por mililitro, seja menor a quantidade de substância activa, aumentando-se desse modo, portanto, a economia na preparação das composições.
Destes compostos, são preferidos os dos Exemplos 1 a 38, cujas propriedades críticas (solubilidade, viscosidade, osmolalidade e 'teor de iodo, em percentagem) foram consideradas como muito vantajosas. Para a sua melhor identificação estão resumidas no Quadro I seguinte, no qual se indicam os significados dos símbolos R^ a Rg e os valores das referidas propriedades.
Assinalam-se comoparticularmente interessantes os compostos de Exemplos 9, 11 e 36.
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| Iodo em % | 51,6 | CM lo | 50,5 | O LO | 50,5 | 51,5 |
| Osmolalidade mosm/kg a 300mg I/ml | 310 | 166 | 184 | 289 | 119 | 116 |
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| Composto | Exemplo 1 ICJ - 1089 | Exemplo 2 ICJ - 1389 | Exemplo 3 ICJ - 190 | Exemplo 4 ICJ - 290 | Exemplo 5 ICJ - 2489 | Exemplo 6 ICJ - 2089 |
2
QUADRO I (Continuação)
| Iodo em % | 49,5 | O 10 | 49,6 | 48,6 | CM O | 51,6 | 50,5 | 53,7 | O LO |
| Osmolalidade mosm/kg a 300mg I/ml | § H | o 0) rl | (0 CM CM | § CM | CM 10 H | O CO H | O σ> H | 1 | CM CO H |
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| Composto | Exemplo 7 ICJ - 1889 | Exemplo 8 ICJ - 390 i | Exemplo 9 ICJ - 490 | Exemplo 10 ICJ - 690 | Exemplo 11 ICJ - 1090 | Exemplo 12 ICJ - 1190 | Exemplo 13 ICJ - 191 | Exemplo 14 ICJ - 103 | Exemplo 15 ICJ - 391 |
QUADRO I (Continuação)
| Iodo em % | 50,5 | 53,2 | 53,1 | 51 | 50,5 | 50 | 49 | 50,5 | 51,1 | 50,6 | 51,6 |
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- 14 QUADRO I (Continuação)
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| Composto | Exemplo 37 ICJ - 1491 | Exemplo 38 ICJ - 1591 | Exemplo 39 ICJ - 1991 | Exemplo 40 ICJ - 2191 | Exemplo 41 ICJ - 2291 | Exemplo 42 ICJ - 2391 |
- 16 Para demonstrar o valor reduzido da toxicidade intravenosa, utilizaram-se ratazanas Sprague-Dawley de ambos os sexos, com um peso compreendido entre 90 e 120g, às quais se administraram os compostos na veia caudal, com um caudal constante de .2,2 ml/minuto [ Salvesen, S. Acta Radiológica, Supl. 362, (1 980) 73 J . Depois da injecção, observaram-se os animais para verificar as reacçÕes imediatas e anotaram-se as percentagens respectivas de mortalidade durante um período de sete dias, calculando-se a dose letal para 50% dos animais DL^0.
Estudaram-se os compostos mais preferidos dos Exemplos 9, 11 e 36 em comparação com o composto de referência, o já citado I0TR0LAN. Os dados físico-químicos e toxicológicos estão registados no Quadro seguinte:
DÍMEROS COM PONTE DE GLICINA
| IOTROLAN | 47 | o CM CO | CM ·* σι 1 i— Λ 00 | co CM 1 IC CM | IC T“ co |
| ICJ 1090 Exemplo 11 | Γ Λ C\l | CM ic V | o | CO CM | o o IC |
| ICJ 1391 Exemplo 36 | o V in | ic CM V | 8,3-8,8 | t> CM 1 IC CM | o IC IC |
| ICJ 490 Exemplo 9 | r .... | CM CM | CM Λ CQ. | in CM 1 o CM | o ir> co |
| Composto | Teor de Iodo (%) | Osmolalidade (mOsm/kg a 300mg I/ml) 37°C | Viscosidade (mPa.S a 300mg I/ml) 37°C | 9 • •rl (ti rti N (ti •P d P4 tn 44 CH IC PI CD | • U3 •rl 0 • •rl - (ti N (ti P (ti &) 04 44 - H O iCtD ω g Q — |
- 18 De acordo com um processo preferido, os compostos com a fórmula geral I são preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral
(II) com um cloreto de ácido de fórmula geral
(III) na presença de um catalisador básico, tendo os símbolos
| R. a Rn os significados anteriormente definidos. | são | protegidos | ||
| Durante a reacção, | os grupos OH | |||
| como | acetatos' ou, quando os | grupos OH forem | vizinhos, | |
| como | dioxepinas. Estes grupos | protectores | são | facilmente |
removíveis por processos convencionais utilizados em química, tais como a hidrólise.
Os compostos de fórmula geral II e III são obtidos pelos processos descritos nos Exemplos dados a seguir.
Os compostos finais de fórmula geral I são purificados por tratamento com resinas permutadoras de iões e por processos convencionais de purificação, ou por meio de cromatografia preparativa.
- 19 Descreve-se a seguir a preparação dos compostos preferidos mencionados no Quadro I.
Exemplo 1
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N1-dimetil-5-{3-[ N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido}^,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1089)
a) Cloreto de N-(2,3-diacetoxipropil)-5-metoxiacetamido-2,4,6-triioisoftalamoílo
Processo I
A uma solução de cloreto de N-(2,3-diacetoxipropil-5-amino-2,4,6~triiodoisoftalamoílo (22,03g, 30 mmole) em DMA (80 ml) arrefecida até 0°-5?c, adiciona-se lentamente uma solução de cloreto de metoxiacetilo (8g, 90 mmole) em DMA (20 ml). Terminada a adição, agita-se à temperatura ambiente durante toda a noite. Partilha-se o meio reaccional entre acetato de etilo. (350 ml) e água (200 ml).
Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 50 ml), reunem-se os extractos orgânicos e lava-se com hidrogenocarbonato de sódio a 5% (2 x 50 ml) e com solução saturada de cloreto de sódio (100 ml). Seca-se sobre MgSO^ anidro e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purifica-se o produto assim obtido por recristalização a frio em acetato de etilo (90 ml). Ponto de fusão: 211° - 213°C. Rendimento: 62%.
Processo II
Aquece-se até à temperatura de 50° C, durante 2 horas, uma mistura de ácido metoxiacético (39,6g, 0,44 mmole) e cloreto de tionilo (30,5 ml, 0,42 mmole). Arrefece-se até à temperatura ambiente e adiciona-se lentamente a uma solução arrefecida a 0°-5°C de ácido N-(2,3-diacetoxipropil)-5-amino-2,4,6-triiodoisoftalâmico (78,8g, 0,11 mmole) em DMA (300 ml). Terminada a adição, agita-se à temperatura ambiente até à sua transformação completa em ácido N-(2,3-diacetoxipropil)-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodoisoftalâmico (TLC em AcOEt/ClgCH/AcOH 6:2:1), que não se isola.
Arrefece-se de novo até 0o -5° C e adiciona-se lentamente cloreto de tionilo (32 ml, 0,44 mole) mantendo a agitação durante 30 minutos. Partilha-se o meio reaccional entre acetato de etilo (1 120 ml) e água (1 060 ml). Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 250 ml) reunem-se os extractos orgânicos e lava-se com hidrogenocarbonato de sódio a 10% (3 x 200 ml) e cloreto de sódio saturado (1 x 250 ml). Seca-se sobre MgSO^ anidro e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. 0 produto obtido é purificado por recristalização a frio em acetato de etilo.. Rendimento 75%.
b) N, N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N1-dimetil-5-{3-[N(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ] -5-metpxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido]—2,4,6-triiodoisof talamida __ A uma suspensão de N,Ν'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N'-dimetil-6-aminoacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamida (3) (12 g, 0,015 mole) e carbonato de sódio deca-hidratado (13,1 g, 0,046 mole) em DMA (60 ml), adiciona-se, com agitação vigorosa, o composto descrito no Exemplo 1 a) (13,5 g; 0,017 mole). Mantém-se a agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Filtra-se e concentra-se o filtrado até à secura, . sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol/água (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 50% (pH T1)5)a 40°C. Neutraliza-se com ácido clorídrico concentrado (pH 6,5) e evapora-se, até à secura, sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Filtra-se e seca-se sob vazio. Rendimento de 70%.
produto obtido é purificado por cromatografia líquida preparativa. Ponto de fusão: 200° C (sinteriza) 230° - 257°C (dec.)
Exemplo 2
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N1-dimetil-5-ΐ3-[ N-(2,3-di-hj droxipropil )-carbamoil']-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoi laminoacetamidop-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1389)
a) Cloreto de N-(2,3-diacetoxipropil)-5-acetoxiacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamoílo
Processo I
A uma solução de cloreto de N-(2,3-diacetoxipropil)-5-amino-2,4,6-triiodoisoftalamoílo (66,1 g, 0,090 mmole) em DMA, arrefecida até 0o - 5° C, adiciona-se lentamente cloreto de acetoxiacetilo (36,9 g, 0,270 mmole). Mantém-se a agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Partilha-se o meio reaccional entre acetato de etilo .(400 ml) e água (800 ml). Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 250 ml) e lavam-se os extractos orgânicos reunidos com solução de hidrogeno de carbonato de sódio a 10% (2 x 200 ml) e com solução de cloreto de sódio a 10% (200 ml). Seca-se sobre sulfato de sódio anidro e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. 0 produto obtido é recristalizado a frio em clorofórmio. Rendimento: 88-90%. Ponto de fusão: 202° - 204°C.
Processo II
A uma solução de ácido N-(2,3-diacetoxipropil)-5-amino-2,4,6-triiodoisoftalâmico (65,6 g, 0,092 mmole) em DMA (250 ml), arrefecida até 0o - 5°C, adiciona-se lentamente cloreto de acetoxiacetilo (50 g, 0,366 mmole). Mantém-se a agitação à temperatura ambiente durante 3-4 horas, até à sua transformação completa no ácido N-(2,3-diacetoxipropil)-5-acetoxiacetamido-2,4,6-triiodoisoftalâmico, que não se isola.
Arrefece-se até 5° - 10°C, adiciona-se lentamente cloreto de tionilo (26,5 ml, 0,366 mmole) e mantém-se a esta temperatura durante 45 minutos.
Isola-se o produto do meio reaccional da mesma forma que no Processo I. Rendimento: 75%.
b) N,N1-bis(2,3-di-hidróxipropil)-N,N1-dimetil-5-{3 —[N—(2,
3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6triiodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triiodoisof talamida
Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 1 b) e partindo de N,N'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N1-dimetil-5-aminoacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamida (3) (20 g, 0,025 mmole) e do composto descrito no Exemplo
a) (23,2 g, 0,028 mmole). Rendimento bruto: 70%. Ponto de fusão: 261° - 274°C (dec.).
Exemplo 3
N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-ΐ 3Í N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ] -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metilamino l· -2,4» 6-triiodoisoftalamida (ICJ-190)
a) Cloreto de 5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftaloílo
Faz-se uma suspensão de 60 g (104,74 mmole) de ácido 5-N-metilamino-2,4,β-triiodoisoftálico em 400 ml. de acetato de etilo e adicionam-se 51,8g (435,74 mmole) de cloreto de tionilo. Aquece-se sob refluxo e mantem-se durante 4 horas. Obtêm-se uma solução do dicloreto. Realiza-se uma cromatografia em camada fina, utilizando como eluente tolueno-metanol (4:1). Observa-se o produto com Rf = 0,90. Arrefece-se. até 60°C e adiciona-se lentamente
35,5 g (314,33 mmole) de cloreto de cloroacetilo. Leva-se de novo à temperatura de refluxo e aquece-se durante 7 horas. Dentro de 1 hora começa a cristalizar o produto desejado.
Realiza-se a cromatografia em camada., fina usando como eluente tolueno-metanol (4:1) e observa-se o produto com Rf = 0,78.
Destila-se parcialmente o acetato de etilo.
Arrefece-se até à temperatura ambiente e filtra-se. Obtidos: 61 g (rendimento molar: 84%).
b) N,N 1-bis(7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5-dioxepinil)-5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida
Faz-se uma suspensão de 185 g (269,59 mmole) de cloreto de 5-cloroacetil-N-metilamino-2,4»6-triiodoisoftaloilo em 555 ml de dioxano. Adicionam-se 169,7 g de carbonato de sódio deca-hidratado (593,10 mmole) e 95,6 g de 2,2-dimetil-5-hidroxi-6-amino-1,3-dioxepina (593,1 0 mmole) e aquece-se até 50° C. Consegue-se a formação to.tal da diamida em 8 horas. Faz-se a cromatografia em camada fina usando
- 23 como eluente acetona-acetato de etilo (1:1) e. observa-se o produto com Rf = 0,70.
Filtram-se os sais e evapora-se o dissolvente até à secura.
Obtidos: 226g (rendimento molar: 90%).
c) N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida
Tomam-se 100 g do composto de Exemplo 3 b) e dissolvem-se em 300 ml de metanol. Adiciona-se ácido clorídrico a 35% até obter pH 1 e aquece-se até 40° C, até à hidrólise total com rendimento quantitativo. Evapora-se até à secura.
Obtidos: 91,4 g (quantitativo).
A cromatografia em camada fina nas mesmas condições que o produto do Exemplo 3 b) retem o produto totalmente na origem. Utilizando como eluente clorofórmio-metanol (3:2) apresenta um Rf = 0,57.
d) N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-aminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida
| Dissolvem-se | 23,6 g | do composto do | Exemplo | ||
| 3 c) (27,58 | mmole) em | 275 | ml de | amoníaco aquoso. | Aquece- |
| -se até 70° | C durante | 24 | horas. | Evapora-se até à | secura. |
| Dissolve-se | o produto | em | metanol, forma-se o cloridrato | ||
| e elimina-se | o dissolvente.- |
Cromatografia em camada fina usando como eluente clorofórmio-metanol (3:2), apresentando uma mancha retida na origem. Utilizando metanol como eluente apresenta mancha com Rf = 0,65.
Produto obtido: 12,5 g (rendimento molar: 54%).
e) N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-í3-E N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil] -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metilamino]--2,4)6-triiodoisoftalamida
Faz-se uma suspensão de 14 g (16,74 mmole) do composto do Exemplo 3 d) em 60 ml de dimetilformamida e adicionam-se 9,58 g (33,48 mmole) de carbonato de sódio
- 24 deca-hidratado. Agita-se durante 5 minutos e adicionam-se 15,1 g (18,08 mmole) do produto do Exemplo 2 a). Agita-se à temperatura ambiente até à reacção total (24 horas).
Filtram-se os sais e evapora-se o dissolvente que contém o dímero até à secura. Dissolve-se em 100 ml de metanol. Filtra-se e precipita-se sobre 600 ml de isopropanol. Filtra-se, escorre-se e seca-se. Produto bruto: 26 g (Rendimento: 95%).
Hidrolisam-se os grupos acetato e purifica-se por cromatog.raf'ia líquida preparativa.
Resultado bruto: 12 g (Rendimento molar: 48%).
Exemplo 4
N, N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-í 3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metilaminol·-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-290)
Faz-se uma suspensão de 15,2 g (18,18 mmole) do composto do Exemplo 3 d) em '70 ml de DMF, adicionam-se 10,38 g (36,28 mmole) de carbonato de sódio deca-hidratado. Agita-se durante 5 minutos e adicionam-se 15,8 g (19,59 mmole) do composto do Exemplo 1 a). Agita-se à temperatura ambiente até à reacção total (28 horas).
Filtram-se os sais e evapora-se o dissolvente. Dissolve-se com 100 ml de metanol (filtram-se outra vez os sais inorgânicos) e precipita-se em 600 ml de isopropanol. Filtra-se e seca-se.
Produto bruto: 27 g (rendimento: 92%).
Hidrolisam-se os grupos acetato e purifica-se por cromatografia líquida preparativa.
Resultado bruto: 13 g (Rendimento molar: 47%).
Exemplo 5
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-4' 3-[N-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil) -5-metoxiacetamido-2,
4,6-triiodobenzoilaminoacetamido^· -2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-2489)
a) Cloreto de N-(4,4-dimetil-7-hidroxi-3,5-dioxepinil)-5-me toxiacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamoíloA uma solução fria de cloreto de 5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodoisoftaloílo (30,05 g, 45 mmole) em DMA »
(150 ml), adiciona-se lentamente uma solução de 6-amino-2,2—dimetil-1 ,3-dioxepin-5-ol (2) (7,98 g, 49,5 mmole) e trietilamina (4,55 g, 45 mmole) em DMA (30 ml). Agita-se durante 2 horas e partilha-se o meio reaccional entre acetato de etilo (400 ml) e água (500 ml). Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 50 ml) e lavam-se os extractos orgânicos reunidos com solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (50 ml) e com solução de cloreto de sódio saturada (.50 ml). Seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Seca-se sob vazio o produto obtido.
Rendimento: 67%. Ponto de fusão: 230°C (dec.).
b) N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N1-dimetil-5-í3-[N—(1 — -hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil-]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido l· -2,4,6-triiodoisoftalamida
Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 1 b) e partindo de N,Ν'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,Ν'-dimetil -5-aminoacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamida (20 g, 0,025 mmole) e do composto descrito no Exemplo 5 a) (22,1 g, 0,088 mmole), obtém-se um composto parcialmente protegido (rendimento = 73%) que é tratado com ácido clorídrico diluído em metanol. Purifica-se o produto obtido, por cromatografia líquida preparativa. Ponto de fusão: 263° - 275°C (dec.).
Exemplo 6
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-í3-ÍN-(1 -hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamidoJ--2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-2089)
Adicionam-se 13,4 g (47,8 mmole) de carbonato de sódio deca-hidratado a uma solução de 11,9 g (15,6 mmole) de N,N'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-aminoacetamido-2,4,6-triio doftalamida em 60 ml de DMA. Agita-se fortemente durante cerca de 10 minutos e adicionam-se em seguida 14,8 g (18,7 mmo le) do composto descrito no Exemplo 5 a). Mantém-se a agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. Filtra-se, lava-se o sólido com metanol e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 50 ml de metanol, filtra-se e precipita-se em 500 ml de isopropanol. Filtra-se, lava-se o sólido com éter etílico e seca-se sob vazio, com pentóxido de fósforo, obtendo-se 18,8 g de um sólido ligeiramente corado (81%). Hidrolisa-se este sólido em meio dè ácido clorídrico agitando-se à temperatura ambiente durante toda a noite. Neutraliza-se e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia líquida preparativa.
Evapora-se até à secura a fracção que contém o produto, obtendo-se 10 g de produto de riqueza cromatográfica superior a 99%, com um ponto de fusão superior a 260°C (sin teriza a 254°C).
Exemplo 7
N, N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-í 3—C N—(1-hidro ximetil-2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,
6-triiodobenzoilaminoacetamidoJ-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1 889)
a) N,N'-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-aminoacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamida
Dissolvem-se 50 g (0,064 mmole) de cloreto de 5-ftaloilaminoacetamido-2,4,6-triiodoisoftaloílo 200 ml de dimetilformamida. Adicionam-se 40 g (0,14 mmole) de CO^Na^lO H20 e arrefece-se até uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C. Adicionam-se 22,6 g (0,14 mmole) de 5-amino-2,2-dimetil-5-hidroxi-1 ,2-dioxepina dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionam-se depois 12,44 ml (12,81,
O, 28 mmole) de hidrazina mono-hidratada e aquece-se a uma temperatura compreendida entre 50° e 60°C durante 8 horas. Filtra-se o sólido em suspensão e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em HC1 2N e aquece-se até 50° C durante 10 minutos. Filtra-se o sólido em suspensão e evapora-se a solução até à secura. Precipita
- 27 -se o resíduo em metanol/isopropanol. Obtém-se 41,2 g (78%). Ponto de fusão: 170° - 185°C.
b) N,N 1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[(N-
-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-meto xiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido} -2,4,6-triiodoisoftalamida
Dissolvem-se 30,0 g (3,79 x 10 mmole) do composto _2 do Exemplo 5 a) e 26 g_ (3,16 x 10 mmole) do composto do Exemplo 7 a) em 168 ml de DMA. Adicionam-se 27,1 g „2 (9,48 x 10 mmole) de C03Na2.10 H^O e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtra-se e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Dissolve-se o produto bruto obtido em metanol/água (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 5%, a uma temperatura compreendida entre 45° e 50°C. Neutraliza-se e evapora-se até à secura. Precipita-se o produto bruto obtido, em metanol/isopropanol. Obtém-se 39 g (rendimento: 70%). Ponto de fusão: 205° - 260°C.
Exemplo 8
N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-Í3-ÍN-(2,3-di -hidroxipropil)-carbamoil3 -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilaminoí -2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-39Q)
a) N,N1-bis(7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5-dioxepinil)-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida
Faz-se uma suspensão de 180 g .do composto do Exemplo 3 b) (192,37 mmole) em 1 450 ml de metilamina dissolvida em etanol a 33% e aquece-se a 40°C durante 30 horas, tempo durante o qual se consegue a transformação completa. Elimina-se a metilamina e evapora-se até à secura.
Produto obtido: 171 g (rendimento molar: 95%).
b) N,N 1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisof talamida
Dissolvem-se 150 g (161,24 mmole) do composto do Exemplo 8 a) em 500 ml de metanol. Adiciona-se ácido clorídrico a 35% até pH 1. Aquece-se a 40°C até à hidrólise total.
- 28 Neutraliza-se com hidróxido de sódio a 50/ e filtra-se o cloreto de sódio formado. Evapora-se até à secura.
Produto obtido: 136,5 g (quantitativo).
A cromatografia em camada Pina nas mesmas condições no Exemplo 3 a) retém o produto na origem.
c) N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[ N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil'] -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilaminol·'-2,4,6-triiodoisoPtalamida
Faz-se uma suspensão de 18,7 g (22,0 mmole) do composto do exemplo 8 b) em 115 ml de dimetilformamida, adicionam-se 12,6 g de carbonato de sódio deca-hidratado e em seguida 19,8 g (23,72 mmole) do composto do Exemplo 2 a) . Agita-se à temperatura ambiente até à reacção total (24 horas).
Filtram-se os sais e evapora-se até à secura. Dissolve-se em 100 ml de metanol e .volta a filtrar-se os sais. Precipita-se em 600 ml de isopropanol.
Produto bruto obtido: 33,7 g (rendimento: 90%).
Hidrolisam-se os grupos acetato e purifica-se por cromatografia líquida preparativa.
Produto puro obtido: 15 g (rendimento molar: 45%) ·
Exemplo 9
N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-i 3-í N-(2,3-di -hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodoben zoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino} -2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-490)
Faz-se uma suspensão de 18,1 g (21,-29 mmole) do composto do Exemplo 8 b) em 80 ml de dimetilformamida, adicionam-se 13,2 g (46,13 mmole) de carbonato de sódio deca-hidratado. Agita-se durante 5 minutos e adicionam-se 18,5 g (22,94 mmole) do composto do Exemplo 1 a).
Agita-se à temperatura ambiente até completar a reacção (24 horas).
Filtram-se os sais inorgânicos e evapora-se até à secura. Dissolve-se em 100 ml de metanol, filtra ·- 29 -se e precipita-se em 600 -ml de isopropanol. Filtra-se e seca-se.
Produto bruto obtido: 32 g (rendimento de 93%).
Hidrolisam-se os grupos acetato e purifica-se por cromatografia líquida preparativa.
Produto puro obtido: 15 g (rendimento de 46%).
Exemplo 10
N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(1-hidroximetil-2 ,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido -2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-]'netilamino]--2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-690)
Faz-se uma suspensão de 21,9 g (25,76 mmole) do composto descrito no Exemplo 8 b) em 100 ml de dimetilformamida, adicionam-se 15,9 g (55,57 mmole) de carbonato de sódio deca-hidratado. Agita-se durante 5 minutos e adicionam-se 22 g (27,76 mmole) do composto descrito no Exemplo 5 a). Agita-se à temperatura ambiente até à reacção total (30 horas).
Filtram-se os sais inorgânicos e evapora-se até à secura. Dissolve-se em 100 ml de metanol (filtram-se os sais) e precipita-se em 600 ml de isopropanol.
Filtra-se e seca-se. Produto bruto obtido: 37 g (rendimento: 90%).
Hidrolisa-se o acetonido. e purifica-se o produto por cromatografia líquida preparativa.
Produto puro: 18 g (rendimento molar: 45%).
Exemplo 11
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-í 3-[N-(2,3-di-hidroxipropil) -carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino]—2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1090)
a) N,N 1-bis(2,3-dL-hidroxipropil)-5-cloroacetil-N-metilami no-2,4,6-triiodoisoftalamida
Faz-se uma suspensão de 120 g (0,17 mmole) do composto do Exemplo 3 a) em 360 ml de dimetilformamida. Adicionam-se 99,3 g (0,34 mmole) de C0gNa2.10 H20 e arrefece-se até uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C. Adicio
- 30 na-se uma solução de 30,7 g (0,34 mmole) de 3-amino-1,2-propanodiol em 90 ml de dimetilformamida e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtra-se a solução e evapora-se até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em éter etílico. Obtém-se 127,5 g (rendimento: 94,3%). Ponto de fusão: 177° - 208°C.
b) N,N '-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida
Dissolvem-se 50 g (0,062 mmole) do composto do Exemplo 11 a) em 350 ml de metilamina/etanol a 33% e agita-se à temperatura ambiente durante 3 dias. Evapora-se a solução até à secura e dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em álcool isopropílico. Obtém-se
33,3 g (rendimento: 68%). Ponto de fusão: 178° - 205°C.
c) N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil -N-metílamino]- -2,4,6-triiodoisoftalamida
Dissolvem-se 30 g (0,038 mmole) do composto do Exemplo 11 b) e 34,87 g (0.,041 mmole) do composto do Exemplo 2 a) em 190 ml de DMA. Adicionam-se 32,61 g (0,11 mmole) de CO^ Na2 .10 H2 0 e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtra-se e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Dissolve-se o produto bruto obtido em metanol/água (1:1) e hidrolisa-s.e com NaOH a 5% a uma temperatura compreendida entre 45° e 50° C. Neutraliza-se e evapora-se até à secura. 0 produto bruto obtido (cerca de 35 g) é purificado por cromatografia líquida preparativa. Obtém-se 20 g (rendimento: 36,0%). Ponto de fusão: 256° - 268°C.
Exemplo 12
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ] -5-metoxiacetamido-2,416-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilaminQ}-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1190)
Dissolvem-se 22 g (0,027 mmole) do composto do Exemplo 11 b) e 24,71 g (0,030 mmole) do composto do Exemplo 1 a) em 140 ml de DMA. Adicionam-se 23,74 g (0,083 mmole) de CO^Na^-IO HgO e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtra-se e evapora-se a solução até à secura. Precipita-se o resíduo em metanol/isopropanol. Dissolve-se o produto obtido (cerca de 31,4 g) em metanol/água (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 5% a uma temperatura compreendida entre 45° e 50° C. Neutraliza-se e evapora-se até à secura. 0 produto bruto obtido (27,6) é purificado por cromatografia líquida preparativa. Obtém-se 14 g (rendimento: 35,1%). Ponto de fusão: 257° - 267°C.
Exemplo 1 3
N,N1 -bis (2,3-di-hidroxipropil )-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil.) -carbamoil ]-5-hidro-xiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N- (2,3-di -hidroxipropil)-aminoacetamidol·-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-191 )
a) Cloreto de 5-cloroacetilamino-2,4,6-triiodoisoftaloílo
A uma solução de 100 g (0,168 mmole) de cloreto de 5-amino-2,4,6-triiodoisoftaloílo em 300 ml de DMA arrefecida a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C, adicionam-se lentamente 39,9 ml (0,502 mmole) de cloreto de cloroacetilo. Deixa-se atingir a temperatura ambiente e agita-se durante 6 horas. Dilui-se o produto da reacção com 700 ml de acetato de etilo e verte-se sobre 1000 ml de água, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 2 x 150 ml de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas e lava-se com 2 x 150 ml de solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada e com 250 ml de solução de cloreto de sódio a 10%. Seca-se sob vazio até aparecer um precipitado abundante. Filtra-se, lava-se com éter etílico e seca-se sob vazio. Obtém-se assim 95g (84%) do produto desejado.
CCF (Tolueno): RF = 0,20
Ponto de fusão = 250° - 260°C (acetato de etilo)
b) N,N 1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-aminoacetamido]-2,4,6-triiodoisoftalamida
- 32 Aquece-se até uma temperatura compreendida entre 50° e 60°C durante 8 horas uma mistura de 80 g (0,120 mmole) do produto descrito no Exemplo 13 a), 119,2g (0,416 mmole) de carbonato de sódio deca-hidratado e
76g (0,834 mmole de 3-amino-1,2-propanodiol em 320 ml de DMF. Filtra-se e concentra-se sob vazio até à secura. Dissolve-se o resíduo em 240 ml de metanol, filtram-se os sais que precipitam e precipita-se em 2 000 ml de iso propanol. Filtra-se e lava-se com éter etílico. Dissolve-se de novo o sólido obtido em 400 ml de metanol e precipita-se em 2 000 ml de etanol. Filtra-se, lava-se com éter etílico e seca-se sob vazio. Obtém-se assim 80 g (80%) do produto desejado. Ponto de fusão - 140° - 153° C.
c) N, N1 -bis (2,3-di-hidroxipropil) -5-^E 3- [N- (2,3-di-hidroxipropil )-carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2,3-di-hidroxipropil)-aminoacetamido} -2,4,6-
-triiodoisof talamida
Segue-se o procedimento geral descrito no Exemplo 1 b), partindo do composto descrito no Exemplo
13b) (30 g, 0,036 mmole) e do composto descrito no Exemplo 2 a) (29,9 g, 0,036 mmole).. Rendimento bruto: 75%.
Exemplo 14
N,N'-bis(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ]'-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N- (2-hidroxietil )-aminoacetamido}-2! 4, 6-triiodoisoftalamida (ICJ-103)
Segue-se o procedimento geral descrito no Exemplo 1 b), partindo de N,N1-bis(2-hidroxietil)-5- N-(2-hi droxietilaminoacetamido -2,4,6-triiodoisoftalamida (descrito em DOS 2 928 417) (30 g, 0,040 mmole) e do cloreto de ácido descrito no Exemplo 2 a).
Rendimento bruto: 77%.
Exemplo 15
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-í3-[N-(2,3-di-hidroxipropil) -carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2,3-di-hidroxipropil)-aminoacetamido}-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-391)
Segue-se o procedimento geral descrito no Exemplo 1 b), partindo do composto descrito no Exemplo
b) (30 g, 0,036 mmole) e do cloreto de ácido descrito no Exemplo 1 a) (28,9 g, 0,036 mmole).
Exemplo 16
N, N1-bis(2-hidroxietil)-5-í 3-E N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ] -5-hidroxiacetil-N-(2-hidroxietil)-amino-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil)-aminoacetil-N-(2-hidroxietil)-amino]—2, 4, 6-triiodoisof talamida (ICJ-291)
Aquece-se sob refluxo, durante 2 a 3 dias, uma mistura do composto descrito no Exemplo 14 (ICJ-103) (23 g, 0,016 mmole), fosfato trissódico do deca-hidratado (32,4 g, 0,085 mmole) e 2-cloroetanol (4,6 ml, 5,48 g,
O, 068 mmole) em metanol (60 ml).
Filtra-se o produto da reacção bruto, evapora-se sob pressão reduzida até à secura e purifica-se o resíduo por cromatgorafia líquida preparativa.
Rendimento: 55%. Ponto de fusão 215° - 238°C (dec.)
Exemplo 17
N, N1-bis(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil) -aminoacetamidoJ—2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-105)
Segue-se o procedimento geral descrito no Exemplo 1 b), partindo de N,N'-bis(2-hidroxietil)—5—ÍN—(2-hidroxietil )-aminoacetamido1-2,4,6-triiodoisoftalamida, descrito em DOS 2 928 417 (30 g, 0,040 mmole) e do cloreto de ácido descrito no Exemplo 1 a) (32,4 g, 0,040 mmole).
Rendimento bruto: 80%.
Exemplo 18
N, N1-bis-(2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil) -carbamoil ]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido]—2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-790)
Segue-se o procedimento geral descrito no Exemplo 1 b), partindo de N,Ν'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-ami noacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamida (20 g, 0,026 mmole)
- 34 e do cloreto de ácido descrito no Exemplo 2 ã) (26,3 g,
0,031 mmole).
Neste caso, o produto bruto purifica-se por recristalização em água.
Rendimento: 76%. Ponto de fusão: 23O°-27O°C(dec.)
Exemplo 19
N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di -hidroxipropil)-carbamoil] -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido]--2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1589)
Dissolvem-se 28,0 g (3,3 x 1 O-2 mmole) de cloreto de N-(2,3-diacetoxipropil-5-acetoxiacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamoílo, descrito no Exemplo 2 a), e 23,0g —2 (2,8 x 10 mmole) do composto descrito no Exemplo 7 a) em 150 ml de DMA. Adicionam-se 20,8 g (7,26 x 10 mmole) de CO^Na^lO H^O e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtram-se os sais e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Dissolve-se o produto obtido (34,Og) em água metanol (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 5% a uma temperatura compreendida entre 45° e 50°C. Neutraliza-se e evapora-se até à secura. 0 produto em bruto obtido é precipitado em metanol/isopropanol. Obtém-se 27,5 g (rendimento: 65,7%). Ponto de fusão: 200° - 255°C.
Exemplo 20
N,N'-bis(1-hidroximetil-2,3,-di-hidroxipropil)-5-í3-ÍN-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodo benzoilaminoacetamidoi-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1689)
Dissolvem-se 23,5 g (0,029 mmole) de cloreto de N-(2,3-diacetoxipropil)-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodo isoftalamoílo, descrito no Exemplo 1 a) , e 20,0 g (0,043 mmole) de composto descrito no Exemplo 7 a), em 110 ml de DMA. Adicionam-se 20,8 g (0,072 mmole) de C03Na2.10 H^O e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtram-se os sais em suspensão e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo obtido (40 g) em metanol/água (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 5% a 45° - 50° C. Neutraliza- 35 -se e evapora-se até à secura. 0 produto bruto obtido é precipitado em metanol/isopropanol. Obtém-se 28,7 9 (78,4%): Ponto de fusão: 200° - 280°C.
Exemplo 21
N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil) -5—[ 3-[ N-(2,3-di -hidroxipropil)-carbamoill-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodoben zoil-N-metilacetamido}-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1791)
a) N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-metilaminoacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2 b) e partindo de 40 g (40,3 mmole) de N,N'-bis(7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5-dioxepinil)-5-cloroacetamido-2,4,6-triiodo: isoftalamida (Exemplo 22 a)), obtém-se, depois da correspondente hidrólise ácida a 40° C, um resíduo xaroposo que se precipita em metanol/isopropanol. Depois de filtrar e secar com P205 obtém-se 28,3 g (78%) de um sólido ligeiramente colorido.
b) N,N 1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-í 3-íN-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetamido]-2,4,6-triio doisoftalamida
Agita-se à temperatura ambiente durante 10 horas uma suspensão de 25 g (29,9 mmole) de N.N'-bis(1-hidroximetil-2 ,3-di-hidromipropil)-5-metilaminoacetamido-2,4,6-triio doisoftalamida (Exemplo anterior), 24,1 g (29,9 mmole) de cloreto de N-(2,3-diacetoxipropil)-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamoílo (Exemplo 1 a)) e 17,1 g (59,9 mmole) de carbonato de sódio deca-hidratado em 200 ml de DMA. Filtra-se e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Filtra-se e seca-se sob vazio, obtendo-se 62 g de um sólido ligeiramente colorido. Hidrolisa-se este sólido em solução alcoólica aquosa com NaOH a 20%. Neutraliza-se com HC1 a 20% e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Filtra-se e seca-se sob vazio, obtendo -se 34 g (75%) de um sólido ligeiramente colorido que
- 36 se purifica por cromatografia líquida preparativa.
Exemplo 22
N, N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-3{-[N-( 2,3-di -hidroxipropil)-carbamoilJ-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodoben -zQÍl-N-(2-hidroxietil)-aminoacetamido} -2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1691)
a) N,N 1 -bis ('4,4-dimetil-7-hidroxi-3,5-dioxepinil) -5-cloroa cetamido-2,4,6-triiodoisoftalamida
Aquece-se a 55° C durante 12 a 24 horas uma suspensão de cloreto de 5-cloroacetamido-2,4,6-triiodoisoftaloílo (134 g, 0,2 mmole), descrito no Exemplo 13a), carbonato de sódio deca-hidratado (172 g, 0,6 mmole) e 6-amino-2,2-
| -dimetil-1 ,3-dioxepin-5-ol | (32 g, 0,2 mmole) | em | acetona | |
| (400 | ml). | |||
| Elimina-se o | dissolvente sob vazio | e | tritura- | |
| -se | o resíduo em água. | Filtra-se e seca-se | sob | vazio. |
Rendimento: 52%.
b) N,N 1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-Ç N-(2-hidroxietil)-aminoacetamido]-2,4,6-triiodoisoftalamida
Aquece-se a 50° C durante 3 dias uma suspensão do composto obtido na alínea anterior a) (50 g, 0,054 mmole) e 2-aminoetanol (8,1 ml, 7,98 g, 0,131 mmole) em etanol (200 ml).
Quando a transformação em N,N’-bis(4,4-dimetil-7-hidroxi-3,5-dioxepinil)-5-[ N-(2-hidroxietil)-aminoacetamido] -2,4,6-triiodoisoftalamida - que não se isola - estiver completa, dilui-se o meio reaccional com etanol (200 ml) e hidrolisa-se acidificando com ácido clorídrico. Concentra-se sob pressão reduzida até à secura e dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Filtra-se e seca-se sob vazio. Rendimento: 73%.
c) N, N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-
-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil)-aminoacetamido]—2 ,4, 6-triiodoisof talamida
- 37 Segue-se o procedimento geral descrito no Exemplo 1 b), partindo do composto descrito na alínea anterior b) (23 g, 0,027 mmole) e do cloreto de ácido do Exemplo 1 a). (21 ,41 g, 0,027 mmole). Rendimento bruto: 70%.
Exemplo 23
N, N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{.3- [ N-(2,3-hidroxipropil)-carbamoil)-5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2,3-di-hidroxipropil)-aminoacetil-metilamino } -2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1891 )
a) N,N'-bis (2,.3-di-hidroxipropil) -5- {3-[ N-(2,3-di-hidroxipropil ) -aminoacetil-N-metilamino ))--2,4,6-triiodoisof talamida
Prepara-se, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13 b) e partindo do cloreto de 5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftaloílo descrito no Exemplo 3 (82,3 g, 0,120 mmole), carbonato de sódio deca-hidratado (120,1 g, 0,420 mmole) e 3-amino-1 ,2-propanodiol (54,6g,
O, 600 mmole). Rendimento: 78%.
b) N,Ν'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-í 3-E N-2,3-di-hidroxipropil )-carbamoil']-5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2,3-di-hidroxipropil)-amino-acetil-N-metilamino}-2,4,
6-triiodoisoftalamida
Segue-se o procedimento geral descrito no Exemplo 1 b), partindo do composto descrito na alínea anterior a) (40 g, 0,047 mmole) e do cloreto de ácido descrito no Exemplo 36 b) (36,53 g, 0,047 mmole). Rendimento: 76%.
Exemplo 24
N, N'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N'-dimetil-5—[3-í N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil) -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino} -triiodoisoftalamida (ICJ-89O)
a) N, N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-cloroacetilmetilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida
Faz-se uma suspensão de 118 g (0,77 mmole)
- 38 de cloreto de 5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftaloílo em 240 ml de dimetilformamida. Adicionam-se 97,28 g (0,34 moles) de CO^Na^.lO H2 0 e arrefece-se a solução até uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C.
Uma vez atingida esta temperatura, adicionam-se gota-a-gota 39,7 g (0,34 mole) de N-metil-3-aminopropanodiol dissolvidos em 65 ml de dimetilformamida. Terminada a adição, deixa-se recuperar a temperatura ambiente e agita-se durante 20 horas. Filtram-se os sais insolúveis e evapora-se o dissolvente até à secura. Dissolve-se 0 resíduo resultante em 200 ml de metanol e precipita-se por adição a 1 litro de éter etílico. Filtra-se o sólido precipitado, lava-se com éter e seca-se sob vazio. Obtém-se 131,2 g (Rendimento: 93,7%). Ponto de fusão 150° - 165°C.
b) N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil·)-N,N'-dimetil-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisof talamida
Aquece a 40° C uma solução de 70 g (25 mmole) de N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida e 70 ml de metilamina alcóolica a 33% em 140 ml de etanol durante 30 horas. Arrefece-se até à temperatura ambiente e filtra-se. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 100 ml de metanol e adiciona-se a 200 ml de álcool isopropílico. Uma vez concluída a adição agita-se durante alguns minutos e filtra-se. Lava-se 0 sólido com álcool isopropílico e éter etílico, secando-se sob vazio com P20^ . Obtém-se 41,9g (52%) de um sólido incolor.
c) N, N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N1-dimetil-5-i3-í N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil] -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino } -triiodoisoftalamida
A uma solução de 21,3 g (26 mmole) de N,N'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida em 270 ml de DMA. Adicionam-se 22,3 g (78 mmole) de Na^COj.lO H20. Adicionam-se 22,7g (28,6 mmole) do cloreto descrito no Exemplo 1 a), agita-se à temperatura ambiente até ao dia seguinte e evapora-se sob pressão reduzida até à secura (peso do resíduo 50,2 g).
- 39 Dissolve-se o resíduo em metanol aquoso (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 20%, a 40° C. Arrefece-se até à temperatura ambiente e neutraliza-se com HC1 a 20%. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida e adiciona-se ao resíduo 100 ml de metanol. Adiciona-se a solução metanólica a 1 000 ml de álcool isopropílico. Terminada a adição, agita-se durante alguns minutos e filtra-se. Seca-se sob vazio com Pg 0,-e purifica-se por cromatografia líquida preparativa.
Exemplo 25
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N1-dimetil-5—[ 3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoií] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodoben zoil-N-metilaminoacetil-N-metilaminoJ-2,4,6-triiodoisoftalami da (ICJ-990)
A uma solução de 21,3 g (26 mmole) do composto do Exemplo 24 b) em 270 ml de DMA, adicionam-se 22,3 g (78mmo le) de C0gNa2.10 H 20 e 23,06 g (28,6 mmole) do composto do Exemplo 1 a). Agita-se à temperatura ambiente durante toda a noite. Filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida até à secura (peso do resíduo 51,2 g).
Dissolve-se o resíduo em metanol aquoso a 50% e hidrolisa-se a 40° C com NaOH a 20%. Arrefece-se até à temperatura ambiente e neutraliza-se com HC1 a 20%. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida e trata-se o resíduo com 100 ml de metanol. Precipita-se a solução metanólica em 1 000 ml de álcool isopropílico. Agita-se durante 5 minutos e filtra-se, secando-se sob vazio com Pn 0c . Obtém-se 30 g de um sólido ligeiramente colorido que se purifica por cromatografia líquida preparativa. Obtém-se 19,9 g (51%) de um sólido incolor.
Exemplo 26
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-ΐ3-ίN-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoií 1 -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metilamino]—2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1290)
Dissolvem-se 20 g (0,023 mmole) do composto do Exemplo'2 a) e 17,51 g (0,021 mmole) de N,N'-bis(2,3-di-hidro xipropil)-N-N1-dimetil-5-aminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida em 112 ml de DMA. Adicionam-se 18,12 g (0,065 mo le) de CO^Nag.lOH^O e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtram-se os sais insolúveis e evapora-se·a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Dissolve-se o produto obtido (cerca de 24 g) em metanol/água (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 5%, a 45° - 50° C. Neutraliza-se e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto' bruto' obtido por cromatografia líquida preparativa. Obtêm-se 13,2 g (Rendimento: 41,2%). Ponto de fusão: 110° - 210°C.
Exemplo 27
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-N,N1-dimetil-5—[3-[N-(2,3-di-hidroxipropil )-carbamoil ]-5-metoxiacetamido-2 ,4,6-triiodobenzoila minoacetil-N-metilamino]--2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1 390)
Dissolvem-se 19,3 g (0,024 mole) do composto do Exemplo 1 a) e 17,5 g (0,021 mole) do composto descrito em DOS 2 928 417, em 112 ml de DMA. Adicionam-se I8,3g (0,065 mole) de 00^Na^.1OHgO, agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtram-se os sais insolúveis e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o produto obtido cerca de (27 g) em água/metanol (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 5% a 45° - 50° C. Neutraliza-se e evapora-se até à secura. 0 produto bruto obtido é purificado por cromatografia líguida preparativa. Obtém-se 14,5 g (Rendimento: 44,8%) Ponto de fusão: Sinteriza e decompõe-se entre 140° e 230°C.
Exemplo 28
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil-5-í3-E(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metilamino1-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1590)
a) N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-aminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida
Dissolvem-se 50 g (0,062 mole) de cloreto de 5-ftaloilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoiso£ taloílo em 150 ml de dimetilformamida. Arrefece-se até uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C e adicionam-se 36,48 g (0,124 mmo les) de CO^Na^.lO H 20 e 11,4 g (0,124 mmole) de 3-amino—1,2-propanodiol dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida. Agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionam-se 12 ml (0,25 mmole) de hidrato de hidrazina. Aquece-se à temperatura de 50° C durante 3 horas. Filtra-se o sólido em suspensão e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em HC1 2N e aquece-se à temperatura de 50°C durante 10 minutos. Filtra-se o sólido em suspensão e evapora-se a solução até à secura. Precipita-se o resíduo em metanol/isopropanol. Obtém-se 24,0 g. (Rendimento: 50%). Ponto de fusão: 220o- 230°C.
b) N,Nl-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{ 3-C N-(2,3-di-hidroxipropip-carbamoil 1 -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metilamino} -2,4,6-triiodoisoftalamida
Dissolvem-se 21,72 g (0,027 mmole) do composto descrito no Exemplo 1 a) e 19,0 g (0,024 mmole) de N,Ν'-bis(2,2 -di-hidroxipropil)-5-aminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoiso f talamida em 122 ml de DMA. Adicionam-se 21,03 g (0,073 mmole) de CO^Na^lO H ^0 e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtram-se os sais insolúveis e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em álcool isopropílico. Dissolve-se o produto obtido (cerca de 32 g) em metanal/água (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 5% a 45° - 50 °C. Neutraliza-se e evapora-se até à secura. Recristaliza-se o resíduo em água. Obtém-se 14,4 g (Rendimento: 40,2%. Sinteriza e decompõe-se entre 130° e 210°C).
Exemplo 29
N, N, N1 , N 1 -tetraquis (2-hidroxieti 1) -5-Í3-1ÍN- (2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-meti laminoacetil-N-metilamino]:-2,4,6-triiodoisof talamida (ICJ-1 690)
a) 5-cloroacetilmetilamino-N,N,N',N1-tetraquis(2-hidroxietil)-2,4,6-triiodoisoftalamida
A uma solução de 27,5 g (40 mmole) do composto do Exemplo 3 a) em 85 ml de dimetilformamida, adicionam-se 22,9 g (80 mmole) de Na2 CO g.lO H20. Arrefece-se até 10° C e adiciona-se uma solução de 8,83 g (84 mmole) de
- 42 dietanolamina dissolvidos em 8 ml de dimetilformamida. Terminada a adição, aquece-se à temperatura ambiente durante 3 horas e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Obtendo-se um resíduo sólido (16 g). Dissolve-se o resíduo em metanol e adiciona-se a 500 ml de éter etílico. Terminada a adição, agita-se durante uns instantes e filtra-se, secando-se sob vazio com P20^. obtém-se 28 g de um sólido ligeiramente colorido que é purificado por cromatografia rápida (acetona/MeOH, 2:1). Obtém-se 19,6 g (60%) de um sólido incolor com o ponto de fusão de 60° - 98°C.
b) 5-metilaminoacetil-N-metilamino-N,N,N',N1-tetraquis-(2-hidroxietil)-2,4,6-triiodoisoftalamida
Agita-se à temperatura de 40 °C uma suspensão de 70 g (85 mmole) do composto do Exemplo 29 a) em 140 ml de etanol e 70 ml de metilamina etanólica a 33% durante 30 horas. Filtra-se e evapora-se até à secura. Dissolve-se o resíduo em 120 ml de metanol e adiciona-se a 900 ml de álcool isopropílico. Terminada a adição, filtra-se e seca-se sob vazio com PgO^. Obtém-se 21,8 g de um sólido incolor que se purifica por cromatografia rápida (CHCl^/MeOH, 3:2). Obtém-se 15,1 g (22%) de um sólido incolor.
c) N,N,N1,N1-tetraquis-(2-hidroxietil) -5-í3-íN- (2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino]—2,4,6-triiodoisof talamida
A uma solução de 21,3 g (26 mmole) do composto do Exemplo 29 b) em 270 ml de DMA, adicionam-se 22,3 g (78 mmole) de. Na^O^.IO H20 e 22,7 g (28,6 mmole) do composto do Exemplo 2 a) . Agita-se à temperatura ambiente durante toda a noite. Filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida até à secura (peso do resíduo 52,3 g).
Dissolve-se o resíduo em metanol aquoso a 50%.
Hidrolisa-se à temperatura de 40°C com NaOH a 20%. Arrefece-se até à temperatura ambiente e neutraliza-se 'com HC1 a 20%. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida e trata-se o resíduo com 200 ml de metanol. Precipita-se a solução metanólica em 1 000 ml de álcool isopropílico.
- 43 Filtra-se e seca-se sob vazio com 0^ obtendo-se 34,6g de um sólido amarelado, que se purifica por cromatografia líquida preparativa. Obtém-se 16,6 g (43%) de um sólido incolor.
Exemplo 30
N,N,N1,N1-tetraquis-(2-hidroxietil)-5—[ 3-[N-(2,3-di-hidroxipro pil)-carbamoil]'-5-metoxíacetamido-2,4,6-triiodobenzoiff -N-meti lamínoacetil-N-metilamino]—2,4,6triiodoisoftalamida (ICJ-1790)
A uma solução de 17g (20,8 mmole) do composto do Exemplo 29 b) em 215 ml de DMA, adicionam-se 17,85 g (62,4 mmole) de Na^CO^.IO H^O e 18,5 g (22,9 mmole) do composto do Exemplo 1 a), agitando-se à temperatura ambiente durante toda a noite. Filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida até à secura (peso do resíduo 29 g).
Dissolve-se o resíduo em metanol aquoso a 50%. Hidrolisa-se à temperatura de 40°C com NaOH a 20%. Arrefece-se até à temperatura ambiente e neutraliza-se com HC1 a 20%. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Trata-se o resíduo com metanol e. precipita-se a solução metanólica em álcool isopropílico. Terminada a precipitação, agita-se durante alguns minutos e filtra-se, secando-se sob vazio com P^O^. Obtém-se 23,7 g de um sólido ligeiramente colorido, que se purifica por cromatografia líquida preparativa. Obtém-se 15,6 g (50%) de um sólido incolor.
Exemplo 31
N,N,N1,N1-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-í3-ÍN-(2,3-di-hidroxipro pil) -carbamoil ]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil.aminoacetamido}-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1890)
a) 5-ftalimidoilacetamido-N,N,N1,N1-tetraquis-(2-hidroxietil)-2,4,6-triiodoisoftalamida
A uma solução de 31,3 g (40 mmole) de cloreto de 5-ftalimidoilacetamido-2,4,6-triiodoisoftaloílo em 85 ml de dimetilformamida adicionam-se 22,9 g (80 mmole) de Na2C°3*”10 H2°‘ Arref?ece-se até 10° C e adiconam-se 8,83g (84 mmole) de dietanolamina em 8 ml de dimetilf ormamida.
- 44 Terminada a adição, aquece-se até à temperatura ambiente e agita-se toda a noite. Filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida até à secura. Finalmente, desagrega-se em 50 ml de água. Filtra-se e seca-se sob vazio com PgO^ , obtendo-se 20,2 g (55%) de um sólido incolor.
b) 5-aminoacetamido-N,N,N1,N1-tetraquis-(2-hidroxietil)-2,
4,β-triiodoisoftalamida
Aquece-se sob refluxo uma suspensão de 60 g (65,2 mmole) do composto do Exemplo 31 a) em 210 ml de etanol e adicionam-se 13,05 g (260,8 mmole) de Nf^-NH^H^O, dis solvendo-se o meio reaccional em poucos minutos. Decorridas 7 horas, arrefece-se até à temperatura ambiente e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida do meio reaccional. Agita-se o resíduo à temperatura de 40° C com 250 ml de
HC1 a 5% durante 1 hora. Arrefece-se até à temperatura ambiente e filtra-se. Evapora-se o filtrado sob pressão reduzida até à secura. Adicionam-se 50 ml de metanol e deixa-se no frigorífico durante toda a noite. Filtra-se o cloridrato de hidrazina e concentra-se o filtrado até 2/3 do volume inicial voltando a deixá-lo no frigorífico durante toda a noite. Filtra-se, lava-se com metanol (1 x 10 ml) e éter etílico ( 1 x 10 ml) e seca-se sob vazio com Ρ2 Ο5- Obtém-se 18,1 g (74%) de um sólido incolor.
c) Ν,Ν,Ν1,Ν1-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidro. xipropil)-carbamoil -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triiodoisoftalamida
A uma solução de 20 g (25,3 mmole) do composto do Exemplo 31 c) em 200 ml de DMA, adicionam-se 21,7 g (75,9 mmole) de Na2C0 .10 H20 e 22,5 g (27,8 mmole) do composto do Exemplo 1 a). Agita-se à temperatura ambiente durante toda a noite. Filtra-se e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida (peso do resíduo 52 g).
Dissolve-se o resíduo em 200 ml de metanol aquoso a 50%, hidrolisa-se com NaOH a 20% à temperatura de 40 °C. Arrefece-se atéàtemperatura ambiente e neutraliza-se com HC1 a 20%. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por recristalização (MeOH/H^O), obtendo-se 24,1 g (65%) de um sólido incolor.
- 45 Exemplo 32
N, N1-bis(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil] -5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)-amino-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil)-aminoacetil-N-(2-hidroxietil)-amino]-2,
4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-491)
Segue-se o procedimento geral descrito para o composto do Exemplo 16, partindo de 30 g (0,021. mmole) do composto do Exemplo 17, 42,3 g (0,111 mmole) de fosfato trissódico do deca-hidratado e 6,0 ml (7,2 g, 0,089 mmole) de 2-cloroetanol.
Rendimento: 45%
Ponto de fusão = 220° - 240°C
Exemplo 33 r
N, N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-ΐ3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)-amino-2,4,6-triio dobenzoil-N-(2-hidroxietil)-aminoacetil-N-(2-hidroxietil)-amino]--2,4,6-triiodoisoftalamida (IÇJ-691 )
a) N, N1-bis(2,3-diacetoxipropil)-5-cloroacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamida
A uma solução de 87,3 g (0,1 mmole) de 5-amino-N,N -bis(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6-triiodoisoftalamida em 260 ml de DMA, arrefecida até uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C, adicionam-se lentamente, 23,9 ml (33,9g,
O, 3 mmole) de cloreto de acetoxiacetilo. Deixa-se recuperar a temperatura ambiente e agita-se durante 5 a 6 horas.
Adicionam-se 9 ml de água para destruir o excesso de cloreto de ácido e verte-se sobre 1 250 ml de água fria. Decanta-se a água e dissolve-se a gordura formada em 450 ml de acetato de etilo. Extraem-se as águas com 3 x 350ml de acetato de etilo. Reunem-se os extractos orgânicos e lavam-se com: a) 2 x 250 ml de solução de hidrogeno carbonato de sódio a 10% e b) 250 ml de solução de cloreto de sódio a 10%. Seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. 0 sólido obtido é depois seco sob vazio.
- 46 Rendimento: .95 a 99%
Ponto de fusão: 190° - 205°C.
b) Nj_ N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-íN-(2-hidroxietil)-amino ]-acetamido-2,4,6-triiodoisoftalamida
Aquece-se até 50° C uma solução de 9,50 g (10 mmole) do composto do Exemplo 33 a) e 4,89 g (80 mmole) de 2-aminoetanol em 20 ml de etanol durante toda a noite. Arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se e seca-se sob vazio com P20^, obtendo-se 7,7 g (95%) de um sólido incolor com o ponto de fusão de 216° - 220°C.
c) N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-í 3- [ N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil )-aminoacetilamino]·-2,4,6-triiodoisof talamida
A uma solução de 30 g (17,2 mmole) do composto do Exemplo 33 b) em 180 ml de DMA, adicionam-se 10,01 g (17,2 mmole) do composto do Exemplo 1 a) e 21,3 g (74,4 mmole) de Na^CO^IO H20. Agita-se fortemente à temperatura ambiente durante toda a noite. Filtra-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida até à secura. Dissolve-se o resíduo em 150 ml de metanol e adiciona-se a 900 ml de álcool isopropílico. Filtra-se e seca-se sob vazio com P2 Oç. . Obtém-se 50 g de um sólido ligeiramente colorido que se purifica por desagregação em 500 ml de álcool isopropílico sob refluxo durante 1 hora. Filtra-se e lava-se com éter etílico (2 x 50 ml) seca-se sob vazio com Pn 0c, obtendo-se 41 g de um sólido incolor.
Dissolvem-se estes 41 g em 200 ml de metanol aquoso a 50%. Hidrolisam-se a 40°C com NaOH a 20%. Arrefece-se até à temperatura ambiente e neutraliza-se com HC1 a 20%. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida (peso do- resíduo 39 g). Adicionam-se 60 ml de metanol e adiciona-se a 500 ml de álcool isopropílico. Filtra-se e seca-se sob vazio com P2 0^ . Obtém-se 36 g (65%) de um sólido incolor.
d) N,N 1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipro pil)-carbamoil ] -5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)-amino-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil)-aminoacetil-N-(2- 47 -hidroxietil )-amino]--2,4,6-triiodoisof talamida
A uma solução de 26 g (17,4 mmole) do composto do Exemplo 33 c) em 65 ml de metanol, adicionam-se 34,8g (91,52 mmole) de Na^PO^.^ HgO. Agita-se durante uns instantes e adicionam-se 7,35 g (91,29 mmole) de 2-cloroetanol, aquecendo-se até 60° C. Continua-se a agitação a 60° C durante toda a noite. Filtra-se e elimina-se o dissolvente alcóolico por evaporação sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo (26,8 g) por cromatografia líquida preparativa, obtendo -se 11 g (40%) de um sólido incolor.
Exemplo 34
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-í3-CN-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoilJ-5-hidroxiacetil-N-(2-hidroxietil)-amino-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-(2-hidroxietil)-amino } -2,4,6-triiodoisof talamida (ICJ-791)
A uma solução de 16 g (11,16 mmole) do composto do Exemplo 18 em 40 ml de metanol, adicionam-se 22,3 g (58,70 mmole) de Na2P0^.12 H20. Agita-se durante uns instantes e. aquece-se a 600 C, adicionando-se em seguida 4,67 g (58,00 mmole) de 2-cloroetanol. Continua-se a agitação a 60° C durante toda a noite. Filtra-se e elimina-se do filtrado e da lavagem o dissolvente alcóolico, por evaporação sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia líquida preparativa, obtendo-se 8 g (47%) de um sólido incolor.
Exemplo 35
N, N' -bis (2,3-hidroxipropil) -5-[ 3-[ N- (2,3-di-hidroxipropil) -car. bamoil ] -5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)-amino-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-(2-hidroxietil)-amino}-2,4,6-trio doisoftalamida (ICJ-1091)
a) N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-metilaminoacetamido-2,4,6-triiodoisoftalamida
Aquecem-se até 40° C 9,50 g (10 mmole) de N,N'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-cloroacetamido-2,4,6-triiodoisof talamida, 20 ml de metilamina etanólica a 33% e 20 ml de etanol, durante 8 horas. 0 meio reaccional dissolve
- 48 -se ao fim de alguns instantes, precipitando no decurso do processo, abundantemente. Filtra-se e seca-se sob vazio com Ρ2°5’ obtendo-se 7 g (90%) de um sólido incolor.
b) N, N1 -bis (2,3-di-hidroxipropil) -5- I 3- C N- (2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil'] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetamido]—2,4,6-triiodoisoftalamida
A uma solução de 28,9 g (17,2 mmole) do composto do Exemplo 35 a) em 180 ml de DMA, adicioham-^se 10,01 g (17,2 mmole) do composto do Exemplo 1 a) e 21,3 g (74,4 mmole) de Na 2 00^.10 H20. Agita-se a 60° C durante toda a noite e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida até à secura. Dissolve-se o resíduo em 120 ml de metanol e adiciona-se a 650 ml. de álcool isopropílico. Filtra-se· e seca-se sob vazio com PjO^. Obtém-se 51,2 g de um sólido ligeiramente colorido. Dissolve-se este sólido em 250 ml de metanol aquoso a 50% e hidrolisa-se com NaOH a 20%, a 40°C. Arrefece-se até à temperatura ambiente e neutraliza-se com HC1 a 20%. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida (peso do resíduo 49 g), adicionam-se 150 ml de metanol e adiciona-se a solução metanólica a 650 ml de álcool isopropílico. Terminada a adição, filtra-se. Seca-se cob vazio com PgO^, obtendo-se 39 g (72%) de um sólido incolor.
c) N,N'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5- {3- [ N-(2,3-di-hidroxipropil )-carbamoil]-5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino -2,4,6-triiodobenzoil-N-metílaminoacetil-N-(2-hidroxieti lamino^-2,4,6-triiodoisoftalamida
A uma solução de 31 g (21 ,2 mmole) do composto do Exemplo 35 b) em 80 ml de metanol, adicionam-se 42,4g (111,51 mmole) de Na P0 ^1211^0. Aquece-se sob refluxo e adicionam-se 7,2 g (89,04 mmole) de 2-cloroetanol. Continua-se o aquecimento sob refluxo durante toda a noite. Filtra-se e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo (16,6 g) por cromatografia líquida preparativa, obtendo-se 18 g (55%) de um sólido incolor.
Exemplo 36
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2,3-di-hidroxi propil)-aminoacetamido}-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1391)
a) Ácido N-(2,3-diacetoxipropil)-5-acetamido-2,4,6-triiodõ-: isoftalâmico
Aquece-se sob refluxo durante 3 horas uma mistura de 316 g (0,50 mmole) de ácido N-(2,3-di-hidroxipropil)-5-amino-2,4,6-triiodoisoftalâmico, 3,2 ml de ácido sulfúrico concentrado e 390 ml (421 g, 4,12 mmole) de anidrido acético em 1 200 ml de acetato de etilo. Terminada a reacção, filtra-se o sólido formado, lava-se com éter etílico e seca-se sob vazio até um peso constante.
Rendimento: 93%
Ponto de fusão: 263° - 264°C (d)
b) Cloreto de N-(2,3-diacetoxipropil)-5-acetamido-2,4,6-tri iodoisoftalamoílo
A uma solução de 350 g (0,462 mmole) do composto descrito no Exemplo 36 a) em 1 250 ml de DMA, arrefecida até uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C, adicionam-se, lentamente, 134 ml (219,6 g, 1,85 mmole) de cloreto de tionilo. Terminada a adição, continua-se a agitar a uma temperatura de cerca de 10°C, durante 1 hora, dilui-se com 3 000 ml de acetato de etilo e verte-se sobre
000 ml de água. Separa-se a fase orgânica, e extrai-se a fase aquosa com 2 000 ml de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicos e lavam-se duas vezes com 1 000 ml de so lução sa.turada de hidrogeno carbonato de sódio e uma vez com 1 000 ml de solução de cloreto de sódio a 10%. Seca-se sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e trata-se o filtrado durante' 2 horas com 30 g de carvão activado. Filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida até à secura e tritura-se o resíduo resultante por agitação com 2 000 ml de éter de petróleo, durante 3 horas. Filtra-se e seca-se sob vazio até um peso constante.
Rendimento: 90%
Ponto de fusão: 203° - 208°C (AcOEt) (d).
c) N,N'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipro pil)-carbamoil~] -5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2,3-di -hidroxipropil)-aminoacetamido} -2,4,6-triiodoisoftalamida
Obtém-se e purifica-se segundo o procedimento geral descrito para o composto do Exemplo 1 b) e partindo í ír j.
- 50 de: 30 g (0,036 mmole) do composto descrito no Exemplo
b) e 27,8 g (0,036 mmole) de cloreto de N-(2,3-diacetoxipro pil)-5-acetamido-2,4,6-triiodoisoftalamóílo descrito no Exemplo 36 b).
Rendimento: 45%
Ponto de fusão: 255° - 268°C (d)
Exemplo 37
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)—5—í 3—[N—(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilacetil-N-metilaminoj-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1491)
Dissolvem-se. 44,0 g (0,056 mmole) do composto do Exemplo 36 b) e 47,7 g (0,056 mmole) do composto descrito no Exemplo 11 b), em 264 ml de DMA. Adicionam-se 32,04g (0,11 mmole) de CO^Na^-IO H^O e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtram-se os sais insolúveis e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Dissolve-se o produto obtido (cerca de 65,5 g) em metanol/água (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 5%, a uma temperatura compreendida entre 45° e 50° C. Neutraliza-se e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto bruto obtido por cromatografia líquida preparativa. Obtém-se 20 g.
Rendimento: 32,7%
Ponto de fusão: Decompõe-se e sinteriza a partir de 160°C.
Exemplo 38
N,N1-bis(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil] -5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilacetil-m.etilamino}-2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1 591 ) ' _2
Dissolvem-se 50 g (5,5 . 10 mmole) do composto —2 do Exemplo 8 a) e 42,83 g (5,5 · 10 mmole) do composto do Exemplo 36 b), 300 ml de DMA. Adicionam-se 31,6 g (0,11 mmo le) de COgNag.lO 0 e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtram-se os sais insolúveis e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Dissolve-se o produto obtido * »'r 4 (cerca de 69,2 g) em metanol/água (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 5%, a uma temperatura compreendida entre 45° e 5O.°C. Neutraliza-se e evapora-se até à secura o produto bruto obtido, purifica-se por cromatografia líquida preparativa. Obtém-se 25,5 g.
Rendimento: 30,8%
Ponto de fusão: Sinteriza e decompõe-se a partir de 170°C.
Exemplo 39
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[ N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil) -aminoacetil-N-metilamino]--2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-1 991) 1-bis(2,3-di-hidroxipropil)~5~[N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-aminoacetil-N-metilamino]-2,4,6-triiodoisoftalamida
Faz-se uma suspensão de 50 g (0,062 mmole) do composto de Exemplo 11' a) e 34,3 (0,12 mmole) de carbonato de sódio deca-hidratado, em 350 ml de dimetilformamida. Adicionam-se .22,3 g (0,24 mmole) de 3-amino-1-metoxi-2-propanol e aquece-se sob refluxo durante 8 horas. Filtra-se e concentra-se até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Obtém-se 38 g (rendimento 71,9%).
b) N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-í 3-E (N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil -N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-aminoacetil-N-metilaminol· -2,4,6-triiodoisoftalamida
Dissolvem-se 30 g (0,035 mmole) do composto do Exemplo 39 a) e 28,39 g (0,035 mmole) do composto do Exemplo 1 a) em 180 ml de DMA. Adicionam-se 28,6 g (0,1 mmole) de CO^Na^.lO H^O e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtra-se e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Dissolve-se o produto bruto obtido em metanol/água (1:1) e hidrolisa-se com hidróxido de sódio ¢, r ϊ ϊ
- 52 a 5%, a uma temperatura compreendida entre 45° e 50°C. Purifica-se o produto bruto obtido por cromatografia líquida preparativa. Obtém-se 21 g (Rendimento: 38,7%).
Exemplo 40
N,Nl-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{ 3-[ N-(2,3-di-hidroxipropil) -carbamoilj-5-hidroxiacetil-N-(2-metoxietil)-amino-2,4,6-triio dobenzoilaminoacetil-N-(2-metoxietil)-amino} -2,4,6-triiodoiso ftalamida (ICJ-2191)
Prepara-se seguindo o procedimento geral descri to para o composto do Exemplo 16 e partindo de: 25 g (0,017 mmole) do composto do Exemplo 18, 35,1 g (0,092 mmole) de fosfato trissódico do deca-hidratado e 6,9 g (0,073 mmole) de 2-cloro-1-metoxietano, obtendo-se 20 g do dímero pretendido, que se purifica por cromatografia líquida preparativa.
Exemplo 41
N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-hidroxietil)-N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilamihoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisof talamida (ICJ-2291)
a) Cloreto de N-(2-hidroxietil)-N-(2,3-di-hidroxipropil)-5--metoxiacetamido-2,4,6-triiodoisof tamoilo
A uma solução fria de 23,37 g (35 mmole) de cloreto de 5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodoisoftaloílo em 100 ml de dimetilformamida, adiciona-se lentamente uma solução de 4,55 g (45 mmole) de trietilamina e 6,08 g (45 mmole) de 2-hidroxietil-2,3-di-hidroxipropilamina em 30 ml de dimetilformamida. Terminada a adição aquece-se a uma temperatura compreendida entre 10° e 15°C. Agita-se durante 2 a 3 horas e partilha-se o produto da reacção entre 300 ml de acetato de etilo e 400 ml de água. Decanta-se a fase orgânica e faz-se a extracção da fase aquosa com acetato de etilo (2 x 50ml) Lava-se o conjunto de fases orgânicas com hidrogeno carbonato de sódio a 5% (1 x 50 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (1 x 50 ml). Seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida.
- 53 Seca-se sob vazio o resíduo sólido·, ligeiramente colorido, com Ρ2°5’ obten(io-se 16,6 g (62%) de produto.
b) Ν,Ν1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{ 3-í N-(2-hidroxietil)-N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino ]- -2,4,6-triiodoisoftalamida
Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 1 b) e partindo do composto descrito no Exemplo 41 a) (25 g; 32,6 mmole) e do descrito no Exemplo 11 b) (25,7 g; 32,6 mmole), obtém-se 33 g (66%) de um produto bruto que .se purifica por cromatografia líquida preparativa.
Exemplo 42
N,N1-bis(2-hidroxietil)-N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-í 3- [N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil] -5-acetamido-2,4,6-triio dobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilaminol· -2,4,6-triiodoisoftalamida (ICJ-2391)
a) N,N1-bis(2-hidroxietil)-N,N'-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida
Faz-se a suspensão de 103 g (0,15 mole) do composto do Exemplo 3 a) em 309 ml de dimetilformamida. Adicionam-se 85,8 g (0,3 mole) de CO^Nag.lOHgO e arrefece-se até uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C. Adiciona-se uma solução de 40,5 g (0,3 mole) de 2-hidroxietil-2,3-di-hidroxipropilamina em 90 ml de dimetilformamida e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtra-se a solução e evapora-se até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em éter etílico. Obtém-se 96 g (72,4%).
b) N,N1-bis(2-hidroxietil)-N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triiodoisoftalamida
Dissolvem-se 60 g (0,068 mole) do composto do Exemplo 42 a) em 420 ml de metilamina/etanol a 33% e agita-se à temperatura ambiente durante 2 a 3 dias. Evapora-se a solução até à secura e dissolve-se o resíduo em metanol
- 54 e precipita-se sobre isopropanol. Obtém-se 42 g (Rendimento: 70,3%).
c) N, N1-bis(2-hidroxietil)-N,N1-bis(2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaxinoacetil-N-metilaminol· -2,4,6-triiodoisoftalamida
Dissolvem-se 35 g (0,04 mole) do composto do Exemplo 42 b) e 31 g (0,04 mole) do composto do Exemplo 36 b), em 210 ml de DMA. Adicionam-se 34,3 g (0,12 mole) de COgNa^.lO H^O e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtra-se e evapora-se a solução até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e precipita-se em isopropanol. Dissolve-se o produto bruto obtido em metanol/água (1:1) e hidrolisa-se com NaOH a 5% a uma temperatura compreendida entre 45° e 50°C. Neutraliza-se e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto bruto obtido por cromatografia líquida preparativa. Obtém-se 23 g (Rendimento: 37,5%).
Claims (5)
12. - Compostos dímeros não iónicos, derivados do ácido aminotriiodo-isoftálico de fórmula geral caracterizados pelo facto de:
R^ representar um radical polihidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada, Cg-C^;
R2 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um radical polihidroxialquilo de cadeia linear, 2-metoxietilo ou 2-hidroxi-3-metoxipropilo;
Rg e Rg, iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou 2-hidroxietilo;
R^ representar um radical polihidroxialquilo com
2 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada;
R^ representar um grupo metilo, hidroximetilo ou metoximetilo;
Rg e Ry, iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2,3-di-hidroxipropilo ou 2-hidroxiϊ
-3-metoxipropilo;
R„ e Rc , juntos poderem formar um grupo de fórmula
2 5 o geral · 11 na qual n pode ter um valor r' N
0 a 3. I (0H)n
29. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,Ν'-bis-(2,3-di-hidroxipropil)-N,Ν'-dimetil-5-ί3-tN-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamidol· -2,4,6-triiodoisof ta lamida.
3g. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,Ν'-bis-(2,3-di-hidroxipropil)-N,Ν'-dimetil-5-i3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil! -5-hidroxiace tamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triiodoisofta lamida.
49. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,Ν'-bis-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil )-5-Í3-C N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisoftalamida.
5-. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil )-5-í3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiace tamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metilamino]--2,4,6-tri iodoisoftalamida.
69. — Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,Ν'-bis-(2,3- di-hidroxipropil)-N,N'-dimetil-5- ΐ3-[ N-(1 -hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil ]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamidcl· -2,4,6-triiodoisoftalamida.
7°. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N, Ν'-bis-(2,3-di-hidroxipropil)-5-i 3-E N-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiaceta3 tamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido}-2,4,β-triiodoisofta lamida.
85. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-13-[N-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)carbamoil Ί-5-metoxiace tamido-2 ,4, 6- tr iiodobenzoilaminoace t amido }-2,
4,6-triiodoisoftalamida.
9e. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N1-bis-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil] -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino} -2,4,6-triiodoisoftalamida.
105. _ Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiace tamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino} -2,4,6-triiodoisoftalamida.
115. _ Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto.de ser: N,Ν'-bis-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil )-5-Í3-[N-1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)carbamoil ] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino]- -2,4,6-triiodoisof talamida.
122. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2,3-di-hidroxipropil)-5—[3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6 -triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisof talamida.
132. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2,3-di-hidroxipropil)-5-{3-[N-2,3-di-hidroxipropil)carbamoil] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisof talamida.
- 4 142· - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-5-Í3- [N-(2;3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiaceta mido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2,3-di-hidroxipropil)-aminoacetamido}-2,4,6-triiodoisof talamida.
15-. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5-
3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetamidol· -2,4,6. -triiodoisoftalamida.
162. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-5-í3-[N-2,3-di-hidroxipropil)carbamoil1-5-metoxiacetami do-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2,3-di-hidroxipropil)-aminoacetamidol·-2,4,6-triiodoisoftalamida.
172. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5-Í3-ÍN-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoace til-N-(2-hidroxietil)amino} -2,4,β-triiodoisoftalamida.
182, _ Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,Ν'-bis-(2-hidroxietil)-5-{3-[ N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetamidol· -2,4,6 -triiodoisoftalamida.
192. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,Ν'-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-5-{3-[ N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil1-5-hidroxiaceta mido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triiodoisofta lamida.
209. _ Composto de acordo com a reivindicação Ί , caracterizado pelo facto de. ser: N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-i 3-[ N-(2,3-di-hidroxipropil)carba- 5 moil 1 -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetamido1-2,4,6-triiodoisoftalamida.
212. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto.de ser: N,N'-bis-(.1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-í 3- [N—(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil ]-5-metoxiacetamido-2,4,β-triiodobenzoilaminoacetamidol·-2,4,6-triiodoisoftalamida.
222. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-1 3-C N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoilJ-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoace tamidol-2,4,6-triiodoisoftalamida.
232. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-1 3- tN-( 2,3-di-hidroxiprop.il)carbamoil3 -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetamidol-2,4,6-triiodoisof talamida.
242. - Composto de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2,3-di-hidroxipro pil) -5- í3- ÍN—(2,3-hidroxipropil)carbamoill -5-acetamido-2,4,6^ -triiodobenzoil-N-(2,3-di-hidroxipropil)aminoacetil-N-metila mino}-2,4,6-triiodoftalamida.
252- - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N1-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-N,N1-dimetil-5-í3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil3 -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-me tilamino3--triiodoisof talamida.
262. - Composto de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pelo facto de ser: N,N1-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(2,3)-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisoftalamida.
27-- — Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,Ν'-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-N,N'-dimetil-5-í3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil1 -5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metila mino}-2,4,β-triiodoisof talamida.
282. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N1-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-N,N1-dimetil-5-í3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)-carbamoil] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisof talamida.
292. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,Ν'-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-5-í3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-tri iodoisoftalamida.
302. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-í3-ÍN-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoilJ-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisoftalamido.
312. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-Í3-ÍN-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil] -5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisof talamida.
322. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisof talamida.
332. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5— -E3—E N- (2,3-di-hidroxipropil) carbamoil] -5-metoxiacetil-N- (2- 7 -hidroxietil)amino-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil)ami noacetil-N-(2-hidroxietil)amino} -2,4,6-triiodoisoftalamida.
349· - Composto de acordo com a reivindicação Ί, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2,3-di-hidroxipro pil) - 5 - 2{3 - [ N- (2,3-di-hidroxipropil) carbamoil] -5-metoxiacetil -N-(2-hidroxietil)amino-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxietil )aminoacetil-N-(2-hidroxietil)amino}-2,4,6-triiodoisof talamida.
359· - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-5- {3- [ N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil] -5-hidroxiace til-N-(2-hidroxietil)amino-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-(2-hidroxietil)amino}-2,4,6-triiodoisoftalamida.
369. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2,3-hidroxipropil)-5—[3-[N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetil -N-(2-hidroxietil)amino-2, 4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoace til·;· i .‘-N- (2-hidroxietil) amino}-2,4,6-triiodoisof talamida.
372· - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N;n’-bis(2,3-di-hidroxipropil) -5- {3- [N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil'] -5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N- (. 2,3-di-hidroxipropil) aminoacetamido}-2,4,6-triiodoisoftalamida.
389. - Composto de acordo com a reivindicação- 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis(2,3-di-hidroxipropil )-5-1 3- [ N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil] -5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisof talamida.
392. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-5-{ 3-1 N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil7-5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilacetil-N-metilaminof-2,4,6-triiodoisoftalamida.
402. - Composto de 'acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N1-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-5-13-[N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoií]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)aminoa cetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisof talamida.
412. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carcaterizado pelo facto de ser: N,Ν'-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-5-í3-íN- (2,3-di-hidroxipropil) carbamoií) -5-hidroxiacetil -N-(2-metoxietil)amino-2,4,6-triiodobenzoilaminoacetil-N-(2-metoxietil)aminol·-2,4,6-triiodoisoftalamida.
422. - Composto de acordo c'om a reivindicação 1 , caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2,3-di-hidroxipro pil)-5-:ί3-Ί N-(2-hidroxiétil)-N-(2,3-di-hidroxipropil)carbamoil ]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoace til-N-metilamino1-2,4,6-triiodoisoftalamida.
432. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser: N,N'-bis-(2-hidroxietil)-N,N1-bis-(2,3-di-hidroxipropil)-5-13-t N-(2,3-di-hidroxipropil )carbamoií3 -5-acetamido-2,4,6-triiodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triiodoisoftalamida.
442. - Composições farmacêuticas que incluem os compostos com a fórmula geral (I), definidos na reivindicação 1, em concentrações compreendidas entre 10.0 e 400 mg de I/ml e incorporam substâncias estabilizadoras do pH, tais como o tampão Tris ( = tris(hidroximetil)aminometano) e os seus sais, fosfatos, citratos'e hidrogenocarbonatos, bem como água esterilizada e apirogénica, podendo nelas estarem incluídos agentes complexantes de metais pesados, por exemplo os sais de sódio e/ou de cálcio do ácido etilenodiaminotetracético e outros agentes de quelação aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
452. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula
- 9 geral (II) na qual Rg> ^4» Rg antes, e Ry têm os significados definidos com um cloreto de ácido com a fórmula na qual R antes, e Rg têm os (III) significados definidos na presença de um catalisador básico, protegendo-se durante a reacção os grupos OH como acetatos ou, quando os grupos OH forem vizinhos, como dioxolanos.
46° - Processo para a preparação de compostos com a fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se submeter a uma reacção de N-alquilação os compostos de fórmula geral (I) na qual R2 e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio, utilizando como reagentes os cloretos de 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxi-3-metoxipropilo e 2,3-di-hidroxipropilo, em meio alcalino.
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