DE19627309C2 - Wäßrige injizierbare Formulierungen verwendbar als Kontrastmittel - Google Patents
Wäßrige injizierbare Formulierungen verwendbar als KontrastmittelInfo
- Publication number
- DE19627309C2 DE19627309C2 DE1996127309 DE19627309A DE19627309C2 DE 19627309 C2 DE19627309 C2 DE 19627309C2 DE 1996127309 DE1996127309 DE 1996127309 DE 19627309 A DE19627309 A DE 19627309A DE 19627309 C2 DE19627309 C2 DE 19627309C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ionic
- contrast
- nonionic
- contrasting element
- contrast medium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 24
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 12
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 claims description 4
- 238000002697 interventional radiology Methods 0.000 claims description 3
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002611 ionic contrast media Substances 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N Iotrolan Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1N(C)C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 229960003182 iotrolan Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 4
- -1 cyclic Metal complex Chemical class 0.000 description 4
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 3
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 2
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MBVDCEVFLAONHO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[2-[[3-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]acetyl]amino]-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound [Na+].CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C([O-])=O)C=2I)I)=C1I MBVDCEVFLAONHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 1
- SBVRILUQXIOGSI-WZTVWXICSA-N 3-acetamido-2,4,6-triiodo-5-[[2-(methylamino)-2-oxoethyl]carbamoyl]benzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC(=O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I SBVRILUQXIOGSI-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960005423 diatrizoate Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical class O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M sodium amidotrizoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft wäßrige injizierbare Kontrastmittelformulierungen,
enthaltend Metalle als kontrastgebendes Element, die als Kontrastmittel für die
Röntgendiagnostik verwendet werden können, bestehend aus einer Mischung von
ionischen kontrastgebenden Verbindungen mit nichtionischen kontrastgebenden
Substanzen.
Formulierungen von jodierten Kontrastmitteln werden seit langem für die
Röntgendiagnostik benutzt. 2,4,6-trijodierte aromatische Verbindungen, bei denen
die verbleibenden Positionen 1, 3, und 5 mit hydrophilen Substituenten versehen
sind, erreichen eine Löslichkeit von bis zu 400 mg Jod/ml und ausreichende
Verträglichkeit, um auch hohe Dosen applizieren zu können. Die erste Generation
dieser Substanzen umfaßte die sogenannten ionischen Verbindungen, bei denen
einer der Substituenten eine Carboxylgruppe darstellt (Beispiel siehe Tab. 1). Diese
Verbindungen zeigten sich durch hohe Osmolalität und noch relative starke
Interaktion mit dem Organismus aus. Die Osmolalität und die Bioreaktivität konnten
signifikant gesenkt werden durch die Einführung der nichtionischen Kontrastmittel,
bei denen die Carboxylgruppe durch eine substituierte Carboxamidgruppe ersetzt
wurde. Eine kleine Auswahl derartiger Substituenten ist in der Tabelle 2
zusammengefaßt. Eine weitere Absenkung der Osmolalität bis auf blutisotone Werte
gelang durch die Einführung der dimeren Verbindungen (Tab. 3). Der erste Vertreter
dieser Gruppe war das nichtionische dimere Iotrolan gefolgt von Iodixanol.
Die sehr niedere Osmolalität und deutlich vergrößerte Hydrophilie der Dimeren
führte zu immer weniger Interaktion mit dem Organismus, so daß diese
Verbindungen als nahezu inert angesehen wurden. In einigen
Anwendungsbereichen ist Inertheit jedoch eher weniger günstig, so z. B. in der
Interventionellen Radiologie, wo durchaus noch eine Beeinflussung des
Blutgerinnungssystems wünschenswert ist. Ein weiterer negativer Faktor, vor allem
der dimeren Verbindungen ist die hohe Viskosität, die dazu führt, daß der
Gegendruck bei einer Injektion durch dünne Katheter sehr hoch werden kann.
Außerdem wird die Rheologie des Blutes durch eine hohe Viskosität des
Kontrastmittels ungünstig beeinflußt. Weiterhin hat sich gezeigt, daß, obwohl die
Häufigkeit und Intensität von Akutreaktionen für die nichtionischen gegenüber den
ionischen Verbindungen drastisch abgenommen hat, die Häufigkeit und auch
Intensität von sogenannten Spätreaktionen, vor allem solche von allergieähnlichem
Typ bei den nichtionischen Dimeren deutlich höher ist als bei den nichtionischen
Monomeren. Bei diesen Spätreaktionen handelt es sich um verzögert (d. h. erst nach
einer Latenzzeit von Stunden, aber auch Tagen) auftretende Nebenwirkungen wie
Hautrötung, Urtikaria, Ödeme, die in schweren Fällen bis hin zu Schock und
Kreislaufversagen führen können.
Ferner sind Mischungen verschieden strukturierter Röntgenkontrastmittel auf der
Basis von trijodierten Aromaten in WO 94/14478 beschrieben worden. Jedoch
beziehen sich diese Mischungen ausschließlich auf nichtionische Verbindungen,
z. B. Monomere + Dimere.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es Formulierungen als Röntgen
kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, die die oben beschriebenen Spätreaktionen
verhindern oder minimieren.
Die Mischung von ionischen Kontrastmitteln mit nichtionischen Kontrastmitteln,
enthaltend Metalle als kontrastgebendes Element, in einer wäßrigen injizierbaren
Formulierung ist überraschenderweise in der Lage, diese Aufgabe zu lösen.
Bei den kontrastgebenden Verbindungen kann es sich um sich um jodhaltige
Substanzen (Klasse I), bevorzugt um Trijodaromaten (Beispiele siehe Tab. 1-3),
aber auch um Vertreter aus anderen Substanzklassen, wie z. B. Jodmethansulphon
säurederivate oder jodierte Zucker, oder um nicht-jodhaltige Substanzen (Klasse II),
wie zum Beispiel Metallkomplexe (Beispiele siehe Tab 4). handeln. Diese Auswahl
soll die vorliegende Erfindung nur erläutern, ohne sie auf diese Beispiele
einschränken zu wollen. Es können dabei Substanzen innerhalb der Klasse II
gemischt werden, es können aber auch Mischungen hergestellt werden aus
Verbindungen, die verschiedenen Klassen angehören. Maßgebend ist dabei, daß es
sich immer um Mischungen, enthaltend Metalle als kontrastgebendes Element aus
mindestens einem ionischen und einem nichtionischen Vertreter handelt.
Gegenstand der Erfindung sind daher wäßrige injizierbare Kontrastmittel
formulierungen, enthaltend Metalle als kontrastgebendes Element, dadurch
gekennzeichnet, daß die Formulierung eine Mischung eines ionischen und eines
nichtionischen Kontrastmittels enthält.
Zu den ionischen und den nichtionischen jodhaltigen Verbindungen der Klasse I
gehören bevorzugt
- a) monomere Trijodaromaten mit oder ohne Carboxylgruppe oder
- b) dimere Vertreter der Trijodaromaten mit oder ohne Carboxylgruppe.
Dabei können die Mischungen aus rein monomeren Verbindungen, reinen Dimeren
oder aus Monomer + Dimer bestehen. Im letzteren Fall kann entweder das Monomer
oder das Dimer ionisch sein. Im ganzen sind also vier verschiedene Grundtypen
möglich:
- a) Ionisches Monomer + nichtionisches Monomer
- b) Ionisches Monomer + nichtionisches Dimer
- c) Ionisches Dimer + nichtionisches Monomer
- c) Ionisches Dimer + nichtionisches Dimer.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind solche, bei denen der monomere
ionische Trijodaromat der allgemeinen Formel I entspricht
wobei R1, R2, und R3 gleich oder verschieden sind und H-, HOOC-, HO3S-, H2O3P- oder
R4R5NCO- oder R4CO(R5)N- sein können,
worin L1, L2 und L3 gleich oder verschieden sein können und eine direkte Bindung oder eine lineare oder verzweigte Alkylenkette (C1-C6), gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen,
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6), eventuell unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratreste sein können.
worin L1, L2 und L3 gleich oder verschieden sein können und eine direkte Bindung oder eine lineare oder verzweigte Alkylenkette (C1-C6), gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen,
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6), eventuell unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratreste sein können.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind ferner solche, bei denen der
dimere Trijodaromat der allgemeinen Formel II entspricht
wobei R1, und R2 gleich oder verschieden sind und H-, HOOC-, HO3S-, H2O3P- oder
R4R5NCO- oder R4CO(R5)N- sein können,
worin L1 und L2 gleich oder verschieden sein können und eine direkte Bindung oder eine lineare oder verzweigte Alkylenkette (C1-C6), gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen,
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6), eventuell unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratreste sein können und
wobei X gleich einer direkten Bindung oder -CONR6YR6NCO- oder -NR6COYCOR6N- sein kann,
wobei die Reste R6 gleich oder verschieden sein können und lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6), eventuell unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratreste sein können und
Y eine direkte Bindung oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6), eventuell unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratreste sein kann.
worin L1 und L2 gleich oder verschieden sein können und eine direkte Bindung oder eine lineare oder verzweigte Alkylenkette (C1-C6), gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen,
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6), eventuell unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratreste sein können und
wobei X gleich einer direkten Bindung oder -CONR6YR6NCO- oder -NR6COYCOR6N- sein kann,
wobei die Reste R6 gleich oder verschieden sein können und lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6), eventuell unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratreste sein können und
Y eine direkte Bindung oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6), eventuell unterbrochen durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und/oder substituiert mit 1-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratreste sein kann.
Es können aber auch jodfreie Kontrastmittel, wie z. B. Metallkomplexe, in den
Formulierungen verwandt werden. Die nicht-jodhaltigen Substanzen können aus der
Gruppe der offenkettigen Metallkomplexe oder aus der Gruppe von cyclischen
Verbindungen stammen. Folgende Kombinationen sind möglich:
- a) Ionischer offenkettiger Metallkomplex + nichtionischer offenkettiger Metallkomplex
- b) Ionischer offenkettiger Metallkomplex+ nichtionischer cyclischer Metallkomplex
- c) Ionischer cyclischer Metallkomplex + nichtionischer offenkettiger Metallkomplex
- d) Ionischer cyclischer Metallkomplex + nichtionischer cyclischer Metallkomplex.
Die möglichen Kombinationen von Vertretern verschiedener Klassen lassen sich
leicht aus den oben genannten Mischungen ableiten.
Wird als kontrastgebendes Element ein paramagnetisches Metall verwandt, ist die
Formulierung auch für die Verwendung als MRI-Kontrastmittel geeignet.
Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin die Verwendung der erfindungs
gemäßen Formulierungen für die Herstellung von MRI-Kontrastmitteln. Aufgrund der
positiven Beeinflussung der Blutgerinnung sind die erfindungsgemäßen
Formulierungen besonders für die interventionelle Radiologie geeignet.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind durch die Ansprüche gekennzeichnet.
Der Anteil der ionischen Verbindungen, bezogen auf die nichtionische Komponente,
kann von 0,01 Mol.-% bis 90 Mol.-% betragen, bevorzugt sind 0,1 bis 20%, ganz
besonders bevorzugt sind 1 bis 10%.
Darüber hinaus umfaßt die vorliegende Erfindung auch Zusätze zu diesen
Mischungen, die die Verträglichkeit günstig beeinflussen. Dazu gehören
beispielsweise
- - gerinnungsbeeinflussende Verbindungen (wie z. B. Heparin, Hirudin oder deren Derivate),
- - Substanzen mit cytoprotektiver Wirkung und/oder Wirkung auf die Thrombozytenaggregation (wie z. B. Prostaglandin- oder Prostacyclinderivate)
- - Verbindungen, die den Stoffwechsel von Prostaglandin- oder Prostacyclinderivaten beeinflussen (wie z. B. Aspirin oder andere Entzündungs hemmer).
Andere Additive, die ebenfalls möglich sind, umfassen Substanzen wie z. B.
Ionenzusätze, z. B. Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und andere physiologisch
verträgliche Kationen, Phosphate, Trometamol, Lysin, Arginin oder andere basische
Aminosäuren, EDTA, CaNa2-EDTA, Glycerin, Polyethylenglycol, Dextran usw.
Während der Herstellung der Zubereitung werden die verschiedenen Zusätze
vorzugsweise allmählich in ein geeignetes wäßriges Medium gegeben. Eine
bevorzugte Vorgehensweise kann folgendermaßen zusammengefaßt werden: Eine
oder mehrere jodierte Verbindungen werden in destilliertem Wasser portionsweise
gelöst, möglicherweise unter Zusatz von Additiven. Die resultierende Lösung wird
ultrafiltriert und mittels Standardmethoden sterilisiert.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie darauf zu
beschränken zu wollen:
598 g Iotrolan, 16,7 g Natrium-Diatrizoat, 0,5 g CaNa2-EDTA, 0,4 g NaHCO3 und
8,76 g NaCl werden in destilliertem Wasser gelöst und auf ein Endvolumen von 1
Liter (bei Raumtemperatur) aufgefüllt. Anschließend wird für 20 Minuten bei 120°C
autoklaviert. Die Jodkonzentration der Kontrastmittellösung beträgt 280 mg/ml.
Davon sind 270 mg/ml durch das Iotrolan und 10 mg/ml durch das Na-Diatrizoat
bedingt.
534 g Iotrolan, 50,9 g Natrium-Ioxaglat, 0,5 g CaNa2-EDTA, 0,4 g NaHCO3 und 8,76
g NaCl werden in destilliertem Wasser gelöst und auf ein Endvolumen von 1 Liter
(bei Raumtemperatur) aufgefüllt. Anschließend wird für 20 Minuten bei 120°C
autoklaviert. Die Jodkonzentration der Kontrastmittellösung beträgt 280 mg/ml.
Davon sind 250 mg/ml durch das Iotrolan und 30 mg/ml durch das Na-Ioxaglat
bedingt.
728 g Iopromid, 44,6 g Meglumin-Ioglicat, 0,1 g CaNa2-EDTA und 2,42 g
Trometamol werden mit 1 N HCl und destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1 l
mit einem pH-Wert von 7,6 aufgefüllt. Anschließend wird für 20 Minuten bei 120°C
autoklaviert. Die Jodkonzentration der Kontrastmittellösung beträgt 370 mg/ml.
Davon sind 350 mg/ml durch das Iopromid und 20 mg/ml durch das Meglumin
loglicat bedingt.
568 g Iotrolan, 17,2 g Bis-Meglumin-Gd-DTPA, 0,1 g CaNa2-EDTA und 2,42 g
Trometamol werden mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt und
auf einen pH-Wert von 7,6 eingestellt. Anschließend wird für 20 Minuten bei 120°C
autoklaviert. Die Jodkonzentration der Kontrastmittellösung beträgt 266 mg/ml. Die
Konzentration an Gadolinium liegt bei 2,88 mg/ml. Der molare Anteil an Bis-Me
glumin-Gd-DTPA liegt bei 5%, bezogen auf Iotrolan. Eventuell kann freier
Komplexbildner oder sein Calciumkomplex in leichtem Überschuß zugegeben
werden, um die Lagerstabilität zu erhöhen.
610 g Iodixanol, 22,9 g Na-Gd-DOTA, 0,1 g CaNa2-EDTA und 2,42 g Trometamol
werden destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt und auf einen
pH-Wert von 7,6 eingestellt. Anschließend wird für 20 Minuten bei 120°C autoklaviert.
Die Jodkonzentration der Kontrastmittellösung beträgt 300 mg/ml. Die Konzentration
an Gadolinium liegt bei 6,19 mg/ml. Der molare Anteil an Na-Gd-DOTA liegt bei
10%, bezogen auf Iodixanol. Eventuell kann freier Komplexbildner oder sein
Calciumkomplex in leichtem Oberschuß zugegeben werden, um die Lagerstabilität
zu erhöhen.
544 g Gadobutrol (0,9 Mol), 93,8 g Bis-Megl. Gd-DTPA (0,1 Mol), 0,491 g CaH-Bu
triol, 0,040 g NaOH, 1,211 g Trometamol und 0,1 N HCl ad pH 7,4 werden mit
destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1 Liter aufgefüllt. Anschließend wird für 20
Minuten bei 120°C autoklaviert. Die erhaltene Kontrastmittellösung ist einmolar an
Gadolinium, wobei 90% auf den nichtionischen Komplex und 10% auf den ionischen
Komplex entfallen.
Claims (8)
1. Wäßrige injizierbare Kontrastmittelformulierung enthaltend Metalle als
kontrastgebendes Element, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung eine
Mischung eines ionischen und eines nichtionischen Kontrastmittels enthält.
2. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ionische
Kontrastmittel ein Metall als kontrastgebendes Element enthält und das
nichtionische Kontrastmittel Jod als kontrastgebendes Element enthält.
3. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ionische
Kontrastmittel Jod als kontrastgebendes Element enthält und das nichtionische
Kontrastmittel ein Metall als kontrastgebendes Element enthält.
4. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ionische
Kontrastmittel und das nichtionische Kontrastmittel jeweils ein Metall als
kontrastgebendes Element enthalten.
5. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ionische
Komponente zusammen mit einer basischen Aminosäure als Gegenion vorliegt.
6. Verwendung von Formulierungen gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von
Röntgenkontrastmitteln.
7. Verwendung von Formulierungen gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von
MRI-Kontrastmitteln.
8. Verwendung von Formulierungen gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von
Kontrastmitteln für die interventionelle Radiologie.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996127309 DE19627309C2 (de) | 1996-06-27 | 1996-06-27 | Wäßrige injizierbare Formulierungen verwendbar als Kontrastmittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996127309 DE19627309C2 (de) | 1996-06-27 | 1996-06-27 | Wäßrige injizierbare Formulierungen verwendbar als Kontrastmittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19627309A1 DE19627309A1 (de) | 1998-01-08 |
| DE19627309C2 true DE19627309C2 (de) | 1999-07-29 |
Family
ID=7799136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996127309 Expired - Lifetime DE19627309C2 (de) | 1996-06-27 | 1996-06-27 | Wäßrige injizierbare Formulierungen verwendbar als Kontrastmittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19627309C2 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19719033C1 (de) * | 1997-04-29 | 1999-01-28 | Schering Ag | Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| CA2348536A1 (en) * | 1998-10-29 | 2000-05-11 | The General Hospital Corporation | Radiodense compositions |
| CN1938050A (zh) * | 2004-03-11 | 2007-03-28 | 马林克罗特公司 | 包含碘代单体以及二聚体混合物的x射线造影制剂 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3018515A1 (de) * | 1979-05-21 | 1980-12-04 | Mallinckrodt Inc | Roentgenkontrastmittel |
| WO1993010079A1 (es) * | 1991-11-18 | 1993-05-27 | Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A. | Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |
| WO1994014478A1 (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-07 | Bracco S.P.A. | Aqueous injectable formulations useful for radio-diagnosis comprising iodinated aromatic compounds used as x-ray contrast media |
-
1996
- 1996-06-27 DE DE1996127309 patent/DE19627309C2/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3018515A1 (de) * | 1979-05-21 | 1980-12-04 | Mallinckrodt Inc | Roentgenkontrastmittel |
| WO1993010079A1 (es) * | 1991-11-18 | 1993-05-27 | Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A. | Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |
| WO1994014478A1 (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-07 | Bracco S.P.A. | Aqueous injectable formulations useful for radio-diagnosis comprising iodinated aromatic compounds used as x-ray contrast media |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19627309A1 (de) | 1998-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69318727T2 (de) | Wässerige einspritzbare Zusammensetzungen verwendbar zur Radiodiagnose enthaltenden jodierten aromatischen Verbindungen zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel | |
| DE2628517C2 (de) | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel | |
| EP0609796A2 (de) | Blondiermittel für menschliche Haare | |
| DE3854717T3 (de) | Verfahren zur erhöhung der sicherheit von metall-ligandchelaten als röntgenstrahlen-kontrastmittel. | |
| CH649469A5 (de) | Loesung eines roentgenkontrastmittels und eines puffers und ihre verwendung zur herstellung einer sterilen injizierbaren physiologisch annehmbaren loesung eines roentgenkontrastmittels. | |
| DE69020208T2 (de) | Kontrastmittel. | |
| DE2344802C2 (de) | ||
| DE2534985C2 (de) | ||
| DE19627309C2 (de) | Wäßrige injizierbare Formulierungen verwendbar als Kontrastmittel | |
| DE60216770T2 (de) | Ionisches und nicht-ionisches radiographisches kontrastmittel zur verwendung in der kombinierten roentgen- und kernspintomographiediagnostik | |
| DE1207048B (de) | Roentgenkontrastmittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2909355A1 (de) | Albumin-mikroaggregate zur radioaktiven darstellung von retikulo-endothelialen systemen | |
| DE2546474A1 (de) | Injizierbares pharmazeutisches thyroxinpraeparat und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE1932231A1 (de) | Diagnostisches und therapeutisches Praeparat auf der Basis eines chelatgebundenen Radio-Nuclids | |
| WO1996003154A1 (de) | Verwendung von chelaten als röntgenkontrastmittel | |
| CH438584A (de) | Röntgenkontrastmittel | |
| CH679674A5 (de) | ||
| DE2716535B2 (de) | Verwendung von D-Glucaro-13-lactam | |
| CH615344A5 (en) | X-ray contrast medium and process for its preparation | |
| DE2336546C2 (de) | Diagnostisches Mittel, das zur Einführung in Körperhöhlen geeignet ist | |
| DE678948C (de) | Kontrastmittel fuer die Sichtbarmachung des Urogenitalsystems durch Roentgenstrahlen | |
| EP0003041A2 (de) | Technetium-99m-markiertes Diagnostikum zur Darstellung des retikuloendothelialen Systems (RES) und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| CH656533A5 (de) | Therapeutisches praeparat enthaltend hydrierte ergotalkaloide und niedermolekulares heparin. | |
| DE2321498A1 (de) | 3- eckige klammer auf 4-(3-hydroxy2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl eckige klammer zu -alanin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als roentgenkontrastmittel | |
| DE2300966C3 (de) | Radioaktives Jod (131-, 123-. 125- oder 132-Jod) enthaltende Dfcarbonsäureanilide, deren Metall- oder Aminsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende radioaktive Funktlonsdiagnostika |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8330 | Complete disclaimer |