DE3854717T3 - Verfahren zur erhöhung der sicherheit von metall-ligandchelaten als röntgenstrahlen-kontrastmittel. - Google Patents
Verfahren zur erhöhung der sicherheit von metall-ligandchelaten als röntgenstrahlen-kontrastmittel.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Röntgenstrahl- Abbildungskomplexe und insbesondere Verfahren zur Verringerung ihrer Toxizität.
- Es wurde gefunden, daß physiologisch gut tolerierte Komplexcalze, die aus einem Anion einer komplexierenden Säure (Ligand) und einem oder mehreren Zentralionen eines Elements mit einer Atomzahl von 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 70 (paramagnetisches Metall) und wahlweise auch aus einem oder mehreren physiologisch bioverträglichen Kationen einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure gebildet sind, zur Herstellung diagnostischer Mittel für den Einsatz bei der Röntgenstrahldiagnose geeignet sind. Wir haben diese Materialien als paramagnetische Metallchelate bezeichnet. US-Patent 4,647,447 beschreibt die Verwendung und die Herstellung paramagnetischer Metallchelate im einzelnen.
- Es wurde jedoch gefunden, daß diese paramagnetischen Chelate kurzzeitig mehr Toxizität einbringen, wenn sie in hoher Konzentration oder in schnellen Geschwindigkeiten eingespritzt werden. Im allgemeinen hat sich diese Toxizität in Form starker Krämpfe gezeigt.
- In der Annahme, daß diese Toxizität aus der Absorption freier paramagnetischer Metalle im Blut herrührt, war es bisher Praxis, diese Toxizität dadurch zu reduzieren, daß man die Formulierung mit einem Zusatzstoff an überschüssigem Ligand bildete, wie etwa EDTA als Natrium- und/oder Calciumsalz. Diese Zusatzstoffe wurden verwendet als Fänger für das paramagnetische Metall in der Weise, wie es von Bernard Osler et al. in Toxicology and Applied Pharmacology, Band 5, Seiten 142-162, veröffentlicht 1963 unter dem Titel "Sicherheitsbewertungsstudien von Calcium-EDTA", beschrieben wurde.
- Ein Verfahren zur Verringerung dieser Toxizität ohne die Notwendigkeit der Verwendung eines überschüssigen Liganden und ohne die Notwendigkeit, die Menge des überschüssigen Liganden in Relation zu der Menge an freiem Metall in dem Blut zu bringen, wäre jedoch ein wesentlicher Fortschritt in der Technik.
- Es ist eine Aufgabe der Erfindung, bei der Röntgenstrahl-Kontrastabbildung durch Verringerung der Toxizität der Schwermetallchelate eine erhöhte Sicherheit zu schaffen.
- Bei weiterem Studium der Beschreibung und der folgenden Ansprüche ergeben sich für den Fachmann weitere Ziele und Vorteile der Erfindung.
- Es wurde gefunden, daß der Zusatz von Calciumionen in wesentlich kleineren als stöchiometrischen Anteilen zu den in Röntgenstrahl-Kontrastformulierungen eingesetzten Metall-Ligand-Chelaten deren kurzzeitige intravenöse Toxizität wesentlich verringert.
- Nach der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen die Verwendung eines Metall-Ligand-Komplexes aus einem Anion einer komplexierenden Säure, das ein Zentralion eines Elements mit einer Atomzahl von 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 70 hat, im Gemisch mit Calciumionen in einer zur Reduzierung der Toxizität des Metall-Ligand-Komplexes wirksamen Menge von etwa 1 bis etwa 25% der für den Metall-Ligand- Komplex erforderlichen stöchiometrischen Menge, wobei die Calciumionen in der Form eines anorganischen Calciumsalzes oder eines Gemisches eines anorganischen Calciumsalzes mit einem organischen Calciumsalz oder einem Calcium-Natriumsalz eines chelatbildenden Liganden oder mit beiden vorgesehen sind, für die Herstellung einer Zusammensetzung für die Röntgenstrahldiagnose.
- Nach der vorliegenden Erfindung wird Calcium in Form von Calciumglukonat, Calciumchlorid oder anderen geeigneten organischen oder anorganischen Salzen einschließlich geeigneter löslicher Calciumformen des zur Komplexierung paramagnetischer und/oder schwerer Metalle benutzten Chelatierungsmittels/Liganden der Produktformulierung für die Röntgenstrahl- Kontrastabbildung zugesetzt.
- Die Calciumionen werden in Konzentrationen im Bereich von 1 bis 25% der stöchiometrischen Menge, bezogen auf die Konzentration des Chelatbildners/Liganden zugesetzt. Wie aus der Tabelle im Beispiel 2 unten ersichtlich ist, entspricht in dieser Beschreibung ein Molverhältnis Ca: Metallkomplex von 1 : 1 einer zu 100% stöchiometrischen, für den Metall-Ligand- Komplex erforderlichen Calciummenge.
- Die Menge des zugesetzten Calciums wird individuell für jede Formulierung bestimmt und hängt von dem Calciumchelatierungspotential der Formulierung ab. Das Calcium kann in einer einzigen Form, z. B. Calciumchlorid, oder als Mischungen, z. B. Calciumchlorid und Calciumglukonat, zugesetzt werden.
- Die paramagnetischen Metallchelate und/oder Schwermetallchelate, denen Calcium zugesetzt wird, sind Komplexsalze, die aus dem Anion einer komplexierenden Säure und eines Zentralions eines Elements mit einer Atomzahl von 21-29, 42, 44 oder 57-70 und wahlweise auch aus einem oder mehreren physiologisch bioverträglichen Salzen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren gebildet sind. Sie sind zur Herstellung diagnostischer Mittel geeignet, die bei der Röntgenstrahl-Diagnose verwendbar sind. Das Zentralion ist vorzugsweise das 2-wertige oder 3-wertige Ion von Elementen mit einer Atomzahl von 21-29, 42, 44 und 47-70.
- Als geeignete Ionen werden beispielsweise Chrom(III), Mangan(II), Eisen(III), Eisen(II), Kobalt(II), Kupfer(II), Praseodymium(III), Neodymium(III), Samarium(III), Ytterbium(III) und wegen ihrer sehr starken magnetischen Momente Gadolinium(III), Terbium(III), Dysprosium(III), Holmium(III) und Erbium(III) bevorzugt.
- Das Zentralion sollte vorzugsweise von einem Element mit einer höheren Atomzahl abgeleitet sein, um eine awsreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erreichen. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck diagnostische Mittel mit einem physiologisch gut tolerierten Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen mit einer Atomzahl von 57-70 besonders geeignet sind. Diese umfassen beispielsweise Lanthan(III) und die oben erwähnten Ionen der Lanthanidengruppe.
- Die Wirkung von Zitronensäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und ähnlichen Liganden zur Komplexierung mit Calciumionen bei Einspritzung in-vivo in den Blutstrom und Auslösung tetanischer Krämpfe ist lange bekannt. Als Chloridsalz oder als Calciumglukonat verabreichtes Calcium wirkt bekanntlich diesen Krämpfen entgegen. Diese Lehre hat jedoch bisher bei der Verringerung der Toxizität von Röntgenstrahl-Kontrastmitteln wenig Anwendung gefunden. Die bisherigen Gründe, dafür daß man bei diesen Anwendungen nicht auf ionisches Calcium zurückgegriffen hat, mag darin liegen, daß ionisches Calcium bei Zugabe in stöchiometrischen Mengen schädlich gewesen wäre, weil diese hypertonischen Lösungen dann bei Injektionen in dem Blutstrom übermäßige Calciummengen geschaffen hätten. Ferner war die Calciumkomplexierung durch jodierte Röntgenstrahl-Kontrastmittel im Vergleich zu den neueren paramagnetischen Komplexen nicht bedeutend.
- Komplexe paramagnetische Chelate und an chelatbildende Liganden komplexierte Schwermetalle, wie sie vorher angegeben wurden, haben bei zunehmenden Dosierungen wegen der dadurch hervorgerufenen Toxizität nur begrenzte klinische Verwendbarkeit. Die Toxizität, die gewöhnlich größer ist, wenn die Mittel schnell und/oder in konzentrierteren Formen injiziert werden, ist im allgemeinen auf die in-vivo-Freisetzung des Schwermetalls zurückzuführen. Daher ist anzunehmen, daß der Zusatz von Überschußligand zu der Formulierung zwecks Bildung von "freiem Metall" in dem Injektionsmittel wertvoll ist. Die wirksame abfangende Menge an Überschußligand von z. B. 15 Prozent Überschuß an Natriumsalz bringt jedoch keine Erhöhung der Sicherheit des Na&sub2;GdDTPA. Der Zusatz von 15 Prozent Überschußligand als CaNa&sub3;DTPA zu Na&sub2;GdDTPA erhöhte den intravenösen LD&sub5;&sub0; - Wert um etwa 20 Prozent. Obgleich diese Menge an Überschußligand etwa 4 mg/ml Calcium vorsehen würde, zeigen die folgenden Beispiele, daß eine weitere Erhöhung der Sicherheit erwartet werden kann, wenn man die Calciumkonzentration einfach durch Zugabe von Calciumchlorid, d. h. ohne daß überschüssiger Ligand nötig ist, einstellt.
- Die Toxizität der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden durch die letalen Dosen (LD) gemessen, die Näherungswerte der Dosen sind, bei denen die Versuchstiere sterben. Beispielhafte letale Dosen für die vorliegende Erfindung sind aus den unten angegebenen Beispielen ersichtlich.
- Der intravenöse LD&sub5;&sub0;-Wert für Calciumchlorid (CaCl&sub2;) bei der Maus wird mit 42 mg/kg (RTECS) angegeben. Dies berechnet sich zu etwa 15 mg/kg Calcium oder etwa 0,3 mg Calcium für eine Maus von etwa 20 Gramm. Als Calciumchlorid zu 0,68M Dinatriumgadoliniumdiethylentriaminepentaessigsäure (Na&sub2;GdDTPA) in einer Menge von 130 mg/kg (6,5 mg/ml) oder 260 mg/kg (13,0 mg/ml) zugesetzt wurde, verminderten sich die tödlichen Wirkungen des Na&sub2;GdDTPA in starkem Maße, selbst wenn diese Mengen an zugesetztem Calcium 47 und 94 mg/kg, d. h. 0,94 und 1,88 mg für eine Maus von 20 Gramm ergaben. Diese Werte sind 3, 1 und 6, 2 mal höher als der intravenöse LD&sub5;&sub0; von Calcium, das als CaCl&sub2; verabreicht wurde. Während 4 von 4 Mäusen mit einer Gabe von 13,6 mMol/kg Na&sub2;GdDTPA alleine starben, starb nur 1 von 4 Mäusen bei diesen NA&sub2;GdDTPA-Dosen mit 2,34 mg/ml zugesetztem Calcium, und 2 von 4 Mäusen starben bei der Menge von 4,68 mg/ml zugesetztem Calcium. Dies ist verständlich, da dann die 0,68 M Na&sub2;GdDTPA-Lösung eine wesentliche Menge des zugesetzten Calciums in einer Weise komplexieren muß, damit die in-vivo-Toxizität des Calciums blockiert wird.
- Umgekehrt blockiert das der Na&sub2;GdDTPA-Formulierung zugesetzte Calcium die in-vivo-Calcium-Komplexierung durch Na&sub2;GdDTPA und verringert dadurch seine Toxizität, d. h. es verhindert tetanische Krämpfe und Tod. Natürlich muß diese Schutzwirkung des zugesetzten Calciums mit dem Calcium-Komplexierungspotential des paramagnetischen Kontrastmittels im Gleichgewicht sein.
- Der Zusatz von Calciumchlorid in Mengen von 430 mg/kg (21,5 mg/ml) und 860 mg/kg (43 mg/ml), das sind 155 und 310 mg Calcium/kg, ergibt Dosen von 3,1 und 6,2 mg Calcium je Maus von 20 Gramm. Diese zu 0,68 M Na&sub2;GdDTPA zugesetzten Calciumdosen waren nicht schutzwirksam und ergaben keine Erhöhung der Sicherheit der Na&sub2;GdDTPA- Formulierung. Alle Mäuse, denen 0,65 M Na&sub2;GdDTPA mit diesen beiden Dosiskonzentrationen Calcium injiziert wurden, starben. Es ist zu schließen, daß diese Mengen an zugesetztem Calcium übermäßig hoch waren und das Calcium- Bindungsoptimum der Lösung überschritten und daß der Tod durch Calciumvergiftung eintrat.
- Mit diesen Beispielen 1 und 2 (siehe Tabelle 1) wird gezeigt, daß Calcium, welches dem 0,68 M Na&sub2;GdDTPA als Calciumchlorid in Konzentrationen von 6,5, 13,0, 21,5 und 43 mg/ml Lösung zugesetzt wurde und das zu Calciumkonzentrationen von 2,34 mg, 4,68 mg, 7,74 mg bzw. 15,48 mg je ml führt, unterschiedlich Stärken des Schutzes gegen die Giftigkeit von Na&sub2;GdDTPA lieferten. Auf stöchiometrischer Basis sind die vier zugesetzten Calciummengen näherungsweise 9%, 17%, 29% und 57% der 0,68 M Konzentration des Na&sub2;GdDTPA. Bezogen auf diese Werte sind Konzentrationen des zugesetzen Calciums von 30-60% der stöchiometrischen Menge für die zugrunde liegende Formulierung übermäßig hoch, und sie erhöhen die Sicherheit nicht. Konzentrationen des zugesetzten Calciums von 9-17% der Stöchiometrie für die zugrunde liegende Formulierung waren jedoch schutzwirksam, wenn man von kurzzeitigen Toxizitätsbestimmungen ausging.
- Selbstverständlich variiert die optimale Menge des zuzusetzenden Calciums mit dem ausgewählten Liganden und seiner Konzentration in der Formulierung. Studien über die intravenöse Toxizität von Na&sub2;GdDTPA alleine und mit Zusatz von CaCl&sub2;
Claims (6)
1. Verwendung eines Metall-Ligand-Komplexes aus einem Anion
einer komplexierenden Säure, das ein Zentralion eines Elements
mit einer Atomzahl von 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 70 hat, im
Gemisch mit Calciumionen in einer zur Reduzierung der Toxizität
des Metall-Ligand-Komplexes wirksamen Menge von etwa 1 bis etwa
25% der für den Metall-Ligand-Komplex erforderlichen
stöchiometrischen Menge, wobei die Calciumionen in der Form eines
anorganischen Calciumsalzes oder eines Gemisches eines anorganischen
Calciumsalzes mit einem organischen Calciumsalz oder einem
Calcium-Natriumsalz eines chelatbildenden Liganden oder mit beiden
vorgesehen sind, für die Herstellung einer Zusammensetzung für
die Röntgenstrahldiagnose in vivo.
2. Verwendung nach Anspruch 1 eines Metall-Ligand-Komplexes,
der ein Zentralion eines Elements mit einer Atomzahl von 57 bis
70 enthält.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der die
Calciumionen in Form von Calciumchlorid vorgesehen werden.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der der
Metall-Ligand-Komplex die Form eines Salzes hat.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der der
Metall-Ligand-Chelatkomplex eine nicht-ionische Form hat.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die
Calciumionen in einer Menge von etwa 3 bis 15% der für den
Metall-Ligand-Komplex erforderlichen stöchiometrischen Menge
vorliegen.
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