DE2831524A1 - Metallkomplex, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung - Google Patents

Metallkomplex, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung

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DE2831524A1
DE2831524A1 DE19782831524 DE2831524A DE2831524A1 DE 2831524 A1 DE2831524 A1 DE 2831524A1 DE 19782831524 DE19782831524 DE 19782831524 DE 2831524 A DE2831524 A DE 2831524A DE 2831524 A1 DE2831524 A1 DE 2831524A1
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Tz-Hong Lin
Charles A Panneciere
Harry S Winchell
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

i-ietallkomple:':, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
:)ie joriindung bezieht rjich auf P.önt^enmittel, die sich zur Verwendung als Kontrastmittel mit Quellen für energiereiche :-.öntf:oiir;trahlung eignen und für Untersuchungen des Verfjauungstrakts insbesondere durch auf Computer umgestellte Tomographie brauchbar sind, sowie auf zu ihrer Herstellung geeignete Komplexe und deren Herstellung.
■jcniputergestützte Tomographie, auch als computergestützte Transaxialtomographie bekannt, wird als Hauptdurchbruch in der Röntgentechnologie anerkannt. .Der Verkauf von Anlagen, die zur Durchführung computergestützter Tomographieaufzeichnungen nötig sind, ist jedes Jahr seit ihrer Einführung 1972 rjtark angestiegen. Aufzeichnungen solcher Art liefern durch 7_ombination und Integrieren tausender von gleichzeitig aus einer Anzahl verschiedener Jinkel um den Körper herum aufgenommenen Röntgenbildern Schnittbilder oder "Schichten" des Körpers, Die Anwendung computergestützter Tomographieaufzeichnungen verbessert stark die Dichteauflösung des erhaltenen Bildes gegenüber herkömmlichen Röntgenstrahlen und,
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was noch wichtiger ist, überwindet das Problem der stetο nit einer zweidimensionalen Darstellung eines dreidimensionalen Gegenstands verbundenen überlagerung.
Jsin !-"roblem, das während der raschen .entwicklung von ;>;-raten für die computergestützte ^omographieaufzeichnung zum Vorschein kam, besteht darin, daß die auf dem Karkt verfügbaren Kontrastmittelpräparate aus verschiedenen Gründen nicht in idealer ./eise uafür geeignet sind. Zunich;:': v/enden die Arbeitsweisen der computergüctützten Voi.o. .--aynie eine Quelle energiereicher Röntgenstrahlung an, d.h. J:itzenenergiewerte im Bereich von 120-150 keV und mittlere Energien im Bereich von 50-ou keV. Jäher sollten kontra.rcpräparate, die bei solchen Arbeitsweisen angewandt wer: en, idealerweise eine K-Absorptionskante im Bereich von ό "οίε 80 keV aufweisen« Die derzeit verwendeten Präparate, <. x>· hauptsächlich unlösliche daize des öariums und jodierxe lipide sind, sind für computergestützte ü'omographieaufseichnungen nicht ideal geeignet, da sie ti-Absorptioiukanten im Bereich von 3ü-4u keV haben.
iiin zweiter Hauptnachteil der meisten handelsüblichen P"."-parate insofern, als ihre Verwendung in coraputergestütston Tomographie-Verfahren betroffen ist, ist ihr Verhalten i;.i Verdauungstrakt. Beispielsv/eise bieten die Bariumsulfaxpräparate dem pharmazeutischen Chemiker ein "--roblen bei der Erlangung gleichförmiger und stabiler Suspensionen Bt<ir>: unlöslicher Bariumsalze, die verwendet werden müssen, ura die Toxizität löslicher Bariumpräparate au vermeiden. υ1£·- lich hängt die Fähigkeit 2a30.-haltiger Röntgenpräparate zur Darstellung des Darms von dem Vermögen der suspendierenden Mittel ab, das unlösliche teilchenförmige Material an der Darmwand haften zu lassen. Dieses Problem ist bei bestimmten Bariumsulfat-Präparaten noch ausgeprägter, die eine Agglomerationsneigung zeigen. Diese Neigung beein-
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trächtigt erheblich ihre Fähigkeit, den gastrointestinalen Trakt gleichförmig zu Überziehen.
jie als Ilontrastmedien gewerblich eingesetzten organischen jodierter. Lipidpräparate sind gegenüber den Bariumsulfat-Präparaten insofern von Vorteil, als sie honogene Lösungen bilden. Die Jodpräjjarate haben jedoch eine noch niedrigere E-Absorptionskante als Bariumsulfat, ein l-Tachteil bei ihrer Verwendung mit energiereichen Röntgenstrahlen, wie sie für coiaputerge stützte Voaographieuntersuchungen angewandt werden. Zutien steigern viele jodhaltige Präparate die inten tinale Lotiiität. Dies beeinträchtigt stark das vermögen oolchcz* Präparate, die Darms chi eimhaut zu überziehen, und erhöht die Geschwindigkeit, mit der sie durch den narm hinüurchwandern. Außerdem neigt die erhöhte intestinale lotilität, die durch solche Präparate ausgelöst wird, z\ir bildung örtlich begrenzter "Beschmierung" im Darnitrakthohlraun·. Rascher Durchgang eines IZontrastmaterials durch den j)ann kann ein eindeutiger liachteil für Röntgenpräparate sein, da solche Präparate nur die Sichtbarmachung jeweils eines ;armabschnitts während einer nur kurzen Seitsnanne zulassen wurden.
folgenden literaturstellen veranschaulichen den ;'.tanci der Technik:
Die 133-VS 3 937 800, die ein Kittel offenbart, das sich für ■lic Eronchographie eignet und fein zerteiltes Tantal und eine Metallseife in einem öligen Träger aufweist;
Llamas et al, Dis Chest 5,6(1), S. 75-77, Juli 1969, beschreibt die Verwendung von reinem, fein zerteiltem Tantalpulver durch Einatmen für die Bronchographie;
liadel et al., Invest Radio £ (2), S. 57-62, Harz/April 1969, und Stewart et al., R&diology 93 (1), S. 176-177, Juli 1969, beschreiben die Verwendung von fein zerteiltem Tantalpulver bei der Insufflations-ösophagoskopie.
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Schließlich offenbart die veröffentlichte japanische Patent anmeldung 2891/64 Präparate für die Kadio^raphie, ei ie homogene Suspensionen umfassen, d.ie Bariumsulfat und weniger als 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der; Bariumsulfats, Calciumwclfrar.at enthalten.
Im Gegensatz zu den vorgenannten I-'aterialien v/erden erfindungsgeniäß Präparate geschaffen, die nicht nur stabil und nicht-tonisch sind, sondern wässrige lösungen bilden, die über den pH-Bereich stabil sind, der im gc.strointestinalen irakt anzutreffen ist, und die Darmschieimhaut gleichförmig überziehen, über den ganzen Verdauungstrakt gleichförmig verteilt werden, die intestinale Motilität nicht erhöhen und, was am wichtigsten ist, eine hohe E-Absorptionskcnte aufweisen, wodurch sie für Untersuchungen unter Anwendung energiereicher Röntgenstrahlen, wie sie bei computergestützten Tomographiestudien Anwendung finden, gut geeignet
In der ?achwelt ist anerkannt, daß die Anwendung energiereicher Röntgenstrahlen für Kontrastuntersuchungen im Körper zu einer Herabsetzung der vom Körper absorbierten .Strahlungsdosis relativ zur Menge Informationen vermittelnder Röntgenstrahlen, die das Strahlungsdetektorsystem erreichen, führt. Ebenso ist es auf dem Fachgebiet anerkannt, daß, wenn sich die K-Absorptionskante des verwendeten Kontrastmittels den :./ert der mittleren Energie der angewandten Röntgenstrahlung nähert, eine bessere Definition des Kontrastmittels erhalten wird.
Bei computergestützten lomographieuntersuchungen des Unterleibs müssen Darmstrukturen von anderen Strukturen unterschieden werden, z.B. der Bauspeicheldrüsen, Nieren, Tumore, Tumore mit mesenterischen Lymphknoten, von anderen mesenterischen Strukturen und dergleichen. V/ichtig in dieser Hinsicht ist auch, daß der Darm wesentlich mit Kontrastmittel
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überzogen ist, so daß die Dariaschleifen von anderen ötrulcturen, wie oben erwähnt, unterschieden werden können. Die erfindungsgemäßen iräparate eignen sich ideal für cumputergestütate Tomographieuntersuchungen, weil sie sowohl eine hohe K-Absorptionskante als auch die Fähigkeit, die Darmschl&imhaut zu überziehen, besitzen.
Im einzelnen umfassen die erfindungsgemäßen Iräparate wässrige Lösungen löslicher, nicht-toxischer, hydratisierter Komplexe des Tantals oder Hafniums mit einem chelatbildenden oder komplexierenden Mittel aus der Gruppe
1) organischer Säuren mit zwischen 2 und 7 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Hydroxylgruppe, wie z.B. GIuconsäure, G-lyzerinsäure, Glucuronsäure, Ascorbinsäure, Erythorbinsäure, V/einsäure, Zitronensäure und dergleichen,
2) der Aminosäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise of- Amino säuren, wie Serin, Glycin, "Methionin, threonin und dergleichen und
5) einer Hiosphonsäure der Gruppe Äthylendiamintetramethyj.enphosphonsäure, Diäthrlenpentanethylenphosphonsäure und Diphosphonsäuren der Formel
PO5H2
1 / 2
R C R ,
/
PO5H2
1 2
worin R und R gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe V;asserstoff, ITiederalkyl, Amino, Halogen, Hydroxyl und -CH2-COOH gewählt sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze aus der Gruppe der Ammonium-, Katriuia- und Kaliumsalze.
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Erfindungsgemäß bevorzugte phosphonsäuren sind >>than-1-hydroxy-1,1 -diphosphonsäure, ϊ ^ethandiphor.phonsäiirR, .thylendiamintetramethylenphosphonsäure und Diäthylenpentamethylenphosphonsäure.
Die Auswahl eines Vertreters der oben genannten Gruppe nor Komplexierdungsmittel muß unter Berücksichtigung bestimmter Kriterien erfolgen. Das ./ichtigste ist, daß der zwischen einem solchen I-Iittel und Tantal oder Hafnium gebildete Komplex wasserlöslich sein muß. Komplexe, die nicht wasserlöslich sind, können bei der praktischen .jurchxührung der Erfindung nicht verwendet v/erden. I-'it wasserlöslich ist gemeint, daß ein vorgegebener Komplex sich in .,:as3er zu einer Konzentration von wenigstens 2 Gew./Vol.-% des in ihm enthaltenen Iletalls vollständig lösen können Miß. enn^loici uösungen mit 1 Gew./Vol.-% i'etall in D;:rn sichtbar gerecht werden können, weraen solche .Lösungen doch als zu verdünnt angesehen, um eine annehmbare röntgenographische Untersuchung zu liefern. Der idndestwert von 2 Gew./Vol.-% Letall, vfös typisch ist für 5 bis 6 Gew./Vol.-^ Komplex in Abhängigkeit von dem verwendeten Ilomplcriertmgsriittel, gilt für computergestützte Tomographieaxv£zeichnungen. Die üblichsten röntgenographischen Untersuchungen anderer Art als computergestützte 'Jomographieuntersuchungen erfordern höhere Konzentrationen an Röntgenogranhlemitteln.
Zum anderen muß das für die praktische üurchführung der Erfindung gewählte Komplexierungsmittel ein ausreichend starker Chelatbildner sein, um die Bildung unlöslicher Hydroxide des Hafniums oder Tantals zu verhindern, die aus der lösung ausfallen und die Wirksamkeit des Präparats für die Röntgenographie herabsetzen. Die mit den vorgenannten Komplexierungsmitteln und entweder Tantal oder Hafnium gebildeten Chelate müssen außerdem stabil sein und über den im menschlichen Verdauungstrakt anzutreffenden pH-Bereich in lösung bleiben, d.h. in einem pH-Bereich von etwa 1,5
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- ίο -
im Hagen bis etwa 9,2 im Zwölffingerdarm.
Die erfindungsgemäßen Komplexe v/erden hergestellt, indem zunächst eine Lösung eines löslichen Salzes entweder von Hafnium oder von Tantal gebildet wird, z.B. des Chlorids, üxychlorids, Fluorids, Jodiäs oder Bromide. Im ?alle des Hafniums können die Lösungen der vorstehend erwähnten Salze in 'wasser oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel sein« Im Fall des Tantals jedoch muß die Lösung zunächst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel sein, vorzugsweise einem niederen Alkanol, am besten in Methanol oder ethanol. Dieser Lösung wird eine konzentrierte Lösung des gewünschten Chelatbildner zugesetzt, vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise in dem sur Lösung des Salzes verwendeten Lösungsmittel. Da die obigen Losungen sehr stark sauer sind, ist der pH des Reaktionsgemische hier etwa 1,5 bis 5.
Das neutrale, gepufferte Salz des hydratisieren, komplexierten Metalls, erhalten, wie oben beschrieben, entsteht aurch Zugabe einer ausreichenden Menge einer wässrigen Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wie nachfolgend erörtert, zu einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösung des Komplexes.
Werden die SaJLze der hydratisierten, komplexierten L'etalle in wässrigem Medium gebildet, v/erden sie in gereinigter Form nach einer einzigartigen Kethode gewonnen. Zunächst wird das Salz aus der Lösung durch Zugabe eines großen Methanol-Überschusses ausgefällt. Verunreinigende Salze, die zunächst mit dem Komplex gemeinsam ausgefällt werden, werden durch Erwärmen des Gemischs auf etwa 600C und anschließendes Entfernen des ausgefällten Komplexes entweder durch Filtrieren oder durch Dekantieren des Methanols entfernt. Der gewünschte Komplex wird dann durch (mehrmaliges) V/aschen mit heißem Methanol weiter gereinigt.
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Der hydratisierte Komplex oder eines seiner Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base kann durch Yvärrae oder unter Verwendung entwässernder Lösungsmittel weiter getrocknet werden. Der trockene, stabile Komplex wird dann verpackt, um später durch einfaches Auflösen in genügend Uasser zur Bildung einer Lösung der gewünschten Konzentration verwendet zu werden.
Die erfindungsgemäßen Komplexe werden als hydratisiertes T-Ietallchelat oder dessen Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base bezeichnet. Da das Kation der Base als Teil des Komplexes betrachtet wird, wird er so bezeichnet, das heißt als Gesamtkomplex, z.3. hydratisiertes Hafnium-ammonium-gluconat. tatsächlich unterliegt das Hydratwasser typischerweise der Hydrolysereaktion, und die Dihydroxyfnrm überwiegt in wässriger Lösung, nachdem der pH des Komplexes durch Zugabe von Base von dem sauren Jert, bei dem er sich bildet, bis praktisch zum Keutralpunkt angehoben worden ißt. ferner nimmt, wie oben festgestellt, der Korrnüex Kationen aus der zur pH-Einstellung verwendeten 3ase, d.h. Ammonium-, Natrium- bzw. Kaliumhydroxid, auf. V/onngleich die genaue Struktur der erfindungsgemäßen Komplexe nicht bekannt ist, steht deren Nomenklatur in "Übereinstimmung mit den dafür ermittelten empirischen Formeln. Beispielsweise ist die durch KLernentaranalyse ermittelte empirische Formel für hy- <3 ratisiertes Haf nium- aminoni um- glue onat (EfC) 0 (IiH.) pgluconat ~ *(Π20)χ·
Die erfindungsgemäßen Komplexe bilden sich unter Verwendung einer gegenüber stöchiometrißchen 5)rfordernissen überschüssigen 3-Ienge an saurem Komplexierungsinittel. Die Höhe des Überschusses ist für praktische Zwecke ohne Folgen. Im allgemeinen wird ein Überschuß von etwa 1 bis 4 i'olteilen des sauren Komplexierungsmittels für jeden Kolteil des zu kornplexierenden Metalls eingesetzt. Das überschüssige Kom-
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plexiertuigsmittel wird einfach, durch Eällen des Komplexes mit einem Lösungsmittel, in dem das Komplexierungsmittel löslich oder mit dem es mischbar ist, und anschließendes waschen des ausgefällten Komplexes mit dem Lösungsmittel entfernt.
Die Salze, die dadurch gebildet wurden, daß die Komplexe gemäß der Erfindung auf den Iieutralpunkt gebracht wurden, sind Salze mit pharmazeutisch annehmbaren einwertigen Basen, wie z.B. Ammonium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid. Da das Kation der Base die Löslichkeit des Komplexes beeinflußt, ist die Wahl der pharmazeutisch annehmbaren Base für die Ueutralisationsstufe kritisch. Mr die oben angegebenen Salze wird Amraoniumhydroxid zuerst bevorzugt, weil es eine schwache Base ist, und sodann, weil seine Verwendung nicht dazu führt, daß der Patient eine große Menge fixierter Kationen erhält, wie im l?alle von Natrium und Kalium. Ist die Verabreichung einer großen Menge fixierter Kationen in der klinischen Situation akzeptabel und, noch wichtiger, wo ein Komplex, der die erforderliche Löslichkeit erfüllt, erhalten wird, kann Natrium oder Kalium verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Komplexe für die Radiographie sind bei oraler Verabreichung nicht-toxisch. Die zur Verfügung stehenden Kachweismethoden zeigen eine Absorption von < 10 an. Zudem haben die erfindungsgemäßen Komplexe ein ausgezeichnetes Überziehvermögen des Verdauungstrakts für die Anwendung energiereicher Röntgenstrahlen gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Komplexe werden in Lösungen eingesetzt, die etwa 1 bis etwa 25 Gew./Vol.-% des Metalls, d.h. Hafnium oder Tantal, enthalten. Für computergestützte Tomographieaufzeichnungen v/erden etwa J bis etwa 5 Gew./Vol.-96 des Metalls bevorzugt. Pur herkömmliche röntgenographische Verfahren werden etwa 10 bis etwa 20 Gew./Vol.-% bevorzugt.
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In allen Fällen ist es wichtig, daß die Lösung sich der normalen Molarität des Darms annähert, d.h. 270-290 mOsm. Beispielsweise hat eine 12,5 gew./vol.-%ige wässrige Lösung von Hafnium-ammonium-gluconat 280 mOsm.
Ist eine Lösung der gewünschten Konzentration der erfindungsgemäßen Komplexe hypotonisch, ist es nützlich, eine ausreichende Menge eines kompatiblen, pharmazeutisch annehmbaren Zusatzes, wie z.B. Natriumchlorid, zuzugeben, um die Osmolarität des Präparats der im Darm vorhandenen anzupassen.
Die erfindungsgemäßen Komplexe bilden wässrige Lösungen, die gute Lagerungsbeständigkeit zeigen, d.h. bis zu 6 Monaten. Die erfindungsgemäßen Komplexe können für ihre kommerzielle Verwendung entweder als wässrige Lösungen oder vorzugsweise in trockener Form abgepackt werden. Die wässrigen Lösungen werden nach herkömmlichen Maßnahmen sterilisiert, um Bakterienwachstum zu verhindern. Wenngleich die Sinarbeitung eines pharmazeutisch annehmbaren Konservierungsmittels in solchen Lösungen im Rahmen der Erfindung liegt, werden solche Konservierungsmittel in den meisten Fällen vorzugsweise weggelassen.
Wie oben erwähnt, müssen die erfindungsgemäßen Komplexe, die Tantal enthalten, in einem organischen Lösungsmittel, z.B, Methanol oder Äthanol, gebildet v/erden. Sind solche Komplexe jedoch einmal hergestellt und ist die pH-Einstellung durchgeführt, ist der fertige Komplex unerwarteterweise sowohl in Wasser löslich als auch stabil.
Die erfindungsgemäßen Komplexe und die sie enthaltenden Röntgenmittel zeigen ausgezeichnete Stabilität in dem pH-Bereich des gastrointestinalen Trakts, werden nicht absorbiert und sind nicht-toxisch, bleiben während des ganzen Durchgangs durch den gesamten Verdauungstrakt in Lösung,
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"besitzen hervorragendes Überzugsvermögen der Daraschleimhaut und ergeben eine klare Auflösung mit hochenergetischen Röntgenstrahlen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in 0C angegeben.
Beispiel 1
Hydratisiertes Hafnium-ammonium-gluconat wurde wie folgt hergestellt: 125 g Hafniumoxychlorid·SH2O wurden in 600 ml 50 %iger wässriger G-luconsäurelösung gelöst. 4 1 wasserfreies Methanol wurden zugesetzt, um das Hafniumgluconat auszufällen, und die Suspension wurde unter Rühren 30 min auf 60° erwärmt. Der pH des Ansatzes wurde dann durch Zugabe von konzentriertem ΝΗ,ΟΗ auf 6,5 eingestellt. Die warme Lösung wurde filtriert, um NH,Cl und Anraoniumgluconat zu entfernen. Die Fällung wurde 1 h bei 90° getrocknet, erneut in wasserfreiem Methanol bei 60° unter Rühren für 60 min suspendiert, dann filtriert, um weiteres überschüssiges NH,Cl und Ammoniumgluconat zu entfernen. Me Fällung wurde weiter extrahiert, um zusätzliches ITH,Cl und Ammoniumgluconat zu entfernen, wozu wasserfreies Methanol in einer Soxhlet-Apparatur verwendet wurde, und die Extraktion wurde fortgesetzt, bis das die Fällung umgebende Methanol klar war. Die Fällung wurde dann etwa 2 h bei 90° getrocknet und zu einem feinen Pulver vermählen. Die Elementaranalyse stimmte mit einer Formel (HfO)2(NH^)2gluconat5(H20)x überein, üs zeigte sich, daß das gleiche Endprodukt erhalten wurde, wenn das Molverhältnis von Grluconsäure zu Hafnium von 1:1 bis 100:1 variiert wurde. Das gleiche Produkt wurde ferner erhalten, wenn Hafniumtetrachlorid anstelle von Hafniumoxychlorid verwendet wurde.
Das hydratisierte Hafnium-ammonium-gluconat-Pulver war in
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Wasser in Konzentrationen "bis zu 50 Gew./Vol.-~ί frei löslich. Eine 12,5 gew./vol.-}iige Lösung zeigte eine Csraolarität von 280 mOsm und war ohne Anzeichen einer Ausfällung über einen pH-Bereich von 1 his 12 stabil. 20 und 25 gew./ vol.-^ige Lösungen wurden Hunden und Ratten zur Durchführung der Darm-Röntgenographie verabreicht und lieferten guten Röntgenkontrast. Es fand sich kein Hinweis auf erhöhte Darmmotilität, die durch das Mittel ausgelöst worden sein könnte. 80 ml einer 7>5 gew./vol.-%igen Lösung hydratisieren Hafnium-ammonium-gluconats wurden Hunden oral verabreicht, und computergestützte Tomographie des Unterleibs erfolgte bis zu 24 h nach der Verabreichung. Bei einem Vergleichsversuch mit dem handelsüblichen kodierten Lipid Diatrizoat-Meglumin zeigte die 7»5 gew./vol.-%ige Lösung hydratisierten Hafnium-ammonium-gluconats sowohl einen langsameren Durchgang durch den Darm als auch eine gleichförmigere Verteilung des Mittels über den Darm.
Die Toxizität hydratisierten Hafnium-ammonium-gluconats wurde an Ratten untersucht, denen 2 ml einer 12,5 gew./vol.-%igen Lösung oral täglich für 21 Tage verabreicht wurden. Zwischen Ratten, die eine solche Verabreichung erhielten, und solchen, die vergleichbare Mengen von 5 % Glucose in Wasser erhielten, waren keine Unterschiede festzustellen. Systematische Absorption wurde an Ratten nach oraler Verab-
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reichung von Hf-markiertem hydratisiertem Hafnium-ammonium-
gluconat untersucht und zu <10~^ ermittelt.
Beispiel 2
Hydratisiertes Hafnium-natrium-glycerat wurde wie folgt hergestellt: 1,8 g Hafniumoxychlorid'SHpO wurden in 1,8 ml eines 65 Gew./Vol.-Gemischs von Glyzerinsäure und Wasser gelöst, und der pH wurde durch Zusatz von KaHCO5 auf 6,5 eingestellt. Hydratisiertes Hafnium-natrium-glyeerat wurde durch Zusatz von 100 ml wasserfreiem I-Iethanol ausgefällt.
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Die !Fällung wurde filtriert und "bei SiO0 getrocknet. Die Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt 55,6 % Hafnium enthielt. j£s wurde mit " Kf markiert, und dessen Verteilung nach oraler Verabreichung an Ratten wurde untersucht. Die
1R1
Ergebnisse waren mit denen vergleichbar, die mit Hf-markiertem hydratisiertem Hafnium-ammonium-gluconat, hergestellt nach Beispiel 1, erhalten wurden. Das Material war in wässriger Lösung über einen pH-Bereich von 1 bis 12 stabil. Wässrige Lösungen hydratisierten Hafnium-natrium-glycerats in Konzentrationen bis zu 20 Gew./Vol.-% wurden hergestellt und erwiesen sich als stabil. 2 ml-Teilmengen einer 1 m wässrigen Lösung wurden Ratten oral verabreicht, und es wurden Reihen-Röntgenogramme erhalten, die guten kontrast zeigten, wobei die gleichförmige Verteilung vergleichbar war mit den PJrgebnissen, die im "Beispiel 1 mit Iryuratisiertem iiafniuia-ammonium-gluconat erhalten worden waren.
Beispiel 5
Hydratisiertes Hafnium-natrium-citrat wurde wie folgt hergestellt: 1,5 g Hafniumozychiorid und 1,05 g Zitronensäurekristalle wurden in 5 ml V/asser gelöst. Der pH wurde mit Natriumhydroxid auf 6,5 eingestellt. Das erhaltene wässrige Präparat hydratisierten Hafnium-natrium-citrats wurde durch Einengen im Vakuum auf eine 1-molare Konzentration aufkonzentriert. 2 ml-^eilmengen einer 1 m lösung wurden Ratten oral verabreicht, und es wurden Reihen-Röntgenaufnahmen erhalten, die guten Kontrast bei gleichförmiger Verteilung zeigten, die mit der in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen vergleichbar war. .Ähnlich wurden wasserlösliche hydratisierte Hafnium-ammonium-citrat-Komplexe erhalten, bei Citrat/ Hafnium-Holverhältnissen zwischen 0,75:1 und 5,0:1. Ebenso wurde hydratisiertes Hafnium-ammonium-citrat unter Verwendung von -Ajnmoniumhydroxid zur pH-Einstellung erhalten.
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Beispiel 4
Hydratisiertes Hafnium-ammonium-ascorbat wurde wie folgt hergestellt: 1,6 g Hafniumtetrachlorid und 1,86 g kristalline Ascorbinsäure wurden in 5 ml 'wasser gelöst, und der pH wurde mit Ammoniumhydroxid auf 6,5 eingestellt, 2 ml-Teilmengen der erhaltenen Lösung wurden Ratten oral verabreicht, und es wurden Röntgenaufnahmen erhalten, die mit denen vergleichbar waren, wie sie mit den in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Präparaten anfielen. Lösliche Komplexe von Ascorbinsäure und Hafnium mit ähnlichen Eigenschaften wurden bei Molverhältnissen von Ascorbinsäure zu Hafnium von 1:1 bis 4:1 erhalten.
Beispiel 5
Komplexe des Hafniums wurden mit mehreren Aminosäuren wie folgt hergestellt: Das Hafniumchlorid, d.h. sowohl das uxychlorid als auch das Tetrachlorid, wurden wahlweise verwendet, in einer wässrigen Lösung einer jeden der Aminosäuren gelöst und der pH wie in den vorherigen Beispielen auf 6,5 eingestellt. Folgende Aminosäuren wurden verwendet: Threonin in einem Verhältnis zu Hafnium von 2:1, Methionin, Serin und Glycin jeweils in Verhältnissen zu Hafnium von 2:1, 3:1 bzw. 4:1. Die so entstandenen hydratisieren Hafnium-Aminosäure-Komplexe wurden Ratten oral verabreicht, und es wurden Reihen-Röntgenogramme erhalten, die mit denen vergleichbar waren, die mit den in den vorherigen Beispielen beschriebenen Präparaten erzielt worden waren.
Beispiel 6
Hydratisiertes Tantal-natrium-citrat wurde wie folgt hergestellt: 1,5 g Tantalpentachlorid wurden zu 3,0 g kristalliner Zitronensäure, gelöst in 10 ml wasserfreiem Methanol, gegeben, und das Gemisch wurde bei 50° unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Niederschlag wurde dreimal mit was-
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serfreiem Methanol gewaschen. 2 g des trocknen Niederschlags wurden in 10 ml Wasser gelöst und der pH durch Zugabe von NaOH auf 6,0 eingestellt. Die Lösung wurde durch ein 22 um-JTilter filtriert und das Filtrat Ratten oral verabreicht. Dann wurden Röntgenogramme erhalten, die mit denen vergleichbar waren, die mit den in den vorherigen Beispielen beschriebenen Präparaten erhalten worden waren.
Beispiel 7
Hydratisiertes Tantal-natrium-tartrat wurde wie folgt hergestellt, wobei jeweils D-Weinsäure, L-Weinsäure, D,L-Weinsäure und meso-'v/einsäure verwendet wurde. In jedem Falle wurde der Komplex durch Zugabe von 1,7 g Tantalpentachlorid zu 2,0 g Weinsäure, gelöst in 10 ml Methanol, hergestellt. Die verschiedenen Weinsäuren verhielten sich gleich. Die alkoholische Lösung wurde im Vakuum zur Trockne gebracht und der niederschlag dreimal mit wasserfreiem !!ethanol gewaschen. Oer getrocknete Niederschlag wurde in 10 ml Wasser gelöst und der pH mit NaHCO7 auf 6,5 eingestellt. Annehmbare Komplexe wurden durch Yariier3n des Molverhältnisses von Weinsäure zu Tantal von 2:1 bis zu 6:1 hergestellt. ")ie Komplexe dieses Beispiels bildeten stabile wässrige Lösungen in bis zu 2-molaren Konzentrationen. 2 ml-Proben wässriger Lösungen mit den in diesem Beispiel gebildeten Komplexen in Konzentrationen von 18 bis 20 Gew./YoI.-% wurden Ratten oral verabreicht. Danach wurden Röntgenaufnahmen erhalten, die mit denen der vorherigen Beispiele vergleichbar waren.
Beispiel 8
Der Tantal-Komplex der Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure wurde wie folgt hergestellt: 1,8 g Tantalpentachlorid wurden in 4,4 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und 1,6 ml einer 60 gew./vol.-^igen wässrigen· Lösung von Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure wurden zugegeben. Die Lösung wurde im
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Vakuum zur Trockne eingeengt, i)er Wiederschlag wurde dreimal mit wasserfreiem Methanol gewaschen, und der trockene niederschlag wurde in 6 ml V.'asser gelöst. Der pH wurde mit ITaHCCz auf 6,5 eingestellt. Annehmbare Komplexe wurden unter Variieren des Molverhältnisses von Xthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure zu Tantal von 1:1 bis 5:1 erhalten. 2 ml-Proben der wässrigen Lösungen der Komplexe dieses Beispiels in verschiedenen Konzentrationen bis zu 1 m wurden Ratten oral verabreicht. Die danach erhaltenen Röntgenaufnahmen waren mit den mit den Präparaten der vorigen Beispiele erhaltenen vergleichbar.
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Claims (10)

  1. PATENTANWÄLTE 283152 A
    DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER
    DIPL.-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DlPL-ING.
    8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE
    TELEFON: (089) 47 2947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
    28. Juni 1978 RAN 4090/95
    F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
    Patentansprüche
    ι. '..YiS:. t-Pi" t:. Γι icher, nicht-toxischer, h^dratisierter Kor.- - · '.A-V. eines ^etalls der Gruppe Hafnium ima Tantal und •>iru;r organischen komplexierenden .-Uuro aun dor Grün, »
    a) organischer Säuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Hydroxylgruppe,
    b) aminosäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und
    o) einer ^hosphonsäure aus der Gruppe Äthylendiamintetramethylenphosphonsäure, Diäthylenpentamethylenphosphonsäure und Diphosphonsüuren der Formel
    PO3H2
    R ' C ~~~~ R ,
    PO3H2
    2
    worin R und R gleich oder verschieden sind und aus aer Gruppe Wasserstoff, Niederalkyl, Amino, Halogen, Hydroxyl und -CH2-COCH gewählt sind,
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    und deren pharmazeutisch, annehmbare Salze aus der Gruppe ο er Ammonium-, iiatrium- und Kaliuinsalse.
  2. 2. '.'/asserlöslicher, nicht-toxischer Komplex nach Anspruch :, aessen Metall Hafnium und dessen organische, ko;iiDle::ierende Säure eine solche der Gruppe a) und b) ist.
  3. •j. wasserlöslicher, nicht-toxischer Konplex nach Anspruch ' oder 2, dessen organische, koniplexierende Säure Gluconsäure, Glyserinsäure, Zitronensäure oder ascorbinsäure isx.
  4. ·;-. ::yuratisiertes Hafniuinai:imoniu?n<;luconat.
  5. :-. .f-isncrlöslicher, nicht-toxischer Komplex nach ;\n.°.nruch 1, üecsen Ketall Tantal und dessen organische, koniplexieren- -J.Q Jäure eine solche eier Gruppen a) und c) ist.
  6. '-. .νε-soerlöslicher, nicht-toxischer .lomple:: nach Anspruch 5, ricecen organische, komplexierende öäure Jitronor^i'ure, .'eincäuro oder Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure int.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung eines hydratisieren Komplerer. .^omäß einen der Ansprüche I bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
    1) ein lösliches Salz eines Metalls der Gruppe Hafnium und Tantal mit einem Komplexierungsmittel der Grunpe
    a) organischer Säuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Hydroxylgruppe,
    b) Aminosäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und
    c) einer Phosphonsäure der Gruppe Ä'thylendiamintetramethylenphosphonsäure, "Diäthylenpentamethylenphosphonsäure und Diphosphonsäuren der i'ormel
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    PCLH0
    ^ <-
    1 2
    worin R und R gleich oacr verschieden sind und aus der G-ruppe Viasserstoff, Kiederalkyl, Amino, Halogen, Hydroxyl und -OEp-C0011 gewählt sind,
    in wässrigem oder wässrig-alkoholischem l<Iedium uragesetzt,
    2) ein Überschuß eines organischen Lösungsmittels den Reaktionsgemisch der 3tufe 1) zur fällung des hvdratisicrten Komplexes zugesetzt,
    3>) aas Genisch der Stufe 2) auf etwa 6O0='.' zur jirhöhun^ der Löslichkeit verunreinigender 3aize erwärmt,
    -'·■) der ausgefallene Komplex abgetrennt,
    5) der Komplex mit dem organischen, auf etwa 6O0C erwärmten Lösungsmittel gewaschen und
    6) der gereinigte hydratisierte Komplex getrocknet wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, aa/i als Komplexierungsmittei G-luconsäure, als Metall Hafnium und als organisches Lösungsmittel Methanol verwendet wird.
  9. 9. rittel zur oralen Einnahme für radiographische Untersuchungen des Verdauungstrakts, bestehend aus einer oder enthaltend eine wässrige Lösung eines stabilen, nichttoxischen Komplexes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
  10. 10. Verwendung eines Mittels gemäß Anspruch S bei auf Computer umgestellter Tomographie,
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    ORIGINAL iNSPECTED
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