DE3018515A1

DE3018515A1 - Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE3018515A1
Application number: DE19803018515
Authority: DE
Inventors: Donald R Van Deripe; Ronald M Hopkins
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1979-05-21
Filing date: 1980-05-14
Publication date: 1980-12-04
Also published as: AU5856480A; FR2457104A1; JPS55154920A; BE883383A; GB2050167A; NL8002388A

Description

Die Erfindung betrifft Röntgenkontrastmedien und insbesondere solche Medien, die die erforderlichen physikalischen, chemischen und Sicherheitseigenschaften für angiokardiographische Methoden haben.

Bestimmte nicht-ionogene jodierte Röntgenkontrastmedien haben eine signifikant größere Sicherheit oder niedrigere Toxizität im Vergleich zu herkömmlichen ionogenen Röntgenkontrastmedien, die in Form von Salzen verabreicht werden, gezeigt. Einige nicht-ionogene Röntgenkontrastmittel sind in wäßriger Lösung nicht stabil und sie müssen lyophilisiert und rekonstituiert werden, wodurch ihre Eignung in erster Linie auf diagnostische Methoden mit niedrigem Volumen, wie die Myelographie, begrenzt ist. Andere nichtionogene Röntgenkontrastmittel zeigen eine größere Wasserstabilität bei gleichen oder besseren Sicherheitseigenschafen als die im wäßrigen Medium instabilen nicht-ionogenen Mittel. Aufgrund ihrer im allgemeinen überlegenen Sicherheitseigenschaften sind nicht-ionogene Röntgenkontrastmedien schon zur Verwendung bei angiographischen und intravaskulären radiographischen Verfahren mit höherem Risiko vorgeschlagen worden, wo die verminderte Toxizität die etwas höheren Kosten von nicht ionogenen Mitteln im Vergleich zu herkömmlichen ionogenen Mitteln rechtfertigen würde. Bei solchen Verfahren sind jedoch üblicherweise größere Volumen von Kontrastmittel und immer höhere Jodkonzentrationen (z.B. 37 %) erforderlich, so daß daher die Viskosität der Kontrastmittellösung ein Faktor von Hauptwichtigkeit wird.

Die Viskosität ist der Widerstand eines fließfähigen Mediums gegenüber einer Bewegung. Sie ist durch diejenige Kraft charakterisiert, die erforderlich ist, eine Flüssigkeit unter spezifizierten Bedingungen zu bewegen. Bei angiographischen und intravaskulären Verfahren schließen diese Bedingungen gewöhnlich eine Injektionsspritze (mit oder ohne eine Druckinjektionsvorrichtung), einen Katheter und die darzustellenden Gefäße ein. Hoch-viskose Lösungen sind im Hinblick auf den für die Injektion erforderlichen Druck nicht anwendbar. Wenn andererseits eine Druckinjektionsvorrichtung verwendet wird, dann kann der Widerstand einen unzulässigen Katheterdruck bewirken. Wenn sie sich einmal in dem gewünschten Gefäß befinden, dann verzögern viskose Kontrastmittellösungen den Blutfluß, indem sie einen Widerstand gegenüber der Bewegung erzeugen. Sie erhöhen die Übergangs- und Aussetzungszeiten der Kontrastmittellösung in dem Gefäß und sie steigern daher die Möglichkeit, daß das Mittel unerwünschte Effekte bewirkt. Während die niedrigstmöglichen Viskositäten für angiographische und intravaskuläre Verfahren erwünscht sind, werden Viskositäten im Bereich von 9 bis 12 Centipoises bei 37°C derzeit als maximal angesehen.

Nachteiligerweise sind die meisten nicht-ionogenen Röntgenkontrastmedien erheblich stärker viskos als ionogene Kontrastmedien mit gleicher Jodkonzentration und sie haben Viskositäten von mehr als 9 bis 12 Centipoises bei 37°C. So hat z.B. das nicht-ionogene Mittel Metrizamid (N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin, US-PS 3 701 771) mit einer Jodkonzentration von 37 % eine Viskosität von 16,4 bis 17,0 Centipoises bei 37°C, während das ionogene Mittel Natriumjodthalamat (Natriumsalz von 5-acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamischer Säure,

US-PS 3 145 197) bei einer äquivalenten Jodkonzentration eine Viskosität von 3,6 Centipoises bei 37°C hat.

Es besteht daher ein Bedürfnis, nicht-ionogene Röntgenkontrastmedien mit höherer Viskosität für angiographische und intravaskuläre Verfahren geeigneter zu machen, indem ihre physikochemischen Eigenschaften modifiziert werden, ohne daß der Jodgehalt verringert oder die Sicherheitseigenschaften in nachteiliger Weise beeinflußt werden.

Durch die Erfindung sollen nun Röntgenkontrastmittel zur Verfügung gestellt werden, die für angiokardiographische Methoden geeignet sind. Diese Mittel enthalten sowohl ein nicht-ionogenes Röntgenkontrastmedium und ein ionogenes Röntgenkontrastmedium und sie haben annehmbare Viskositätseigenschaften. Durch solche Mittel werden annehmbare Jodgehalte und Sicherheitsprofile erzielt. Die Viskosität ist geringer als bei nicht-ionogenen Röntgenkontrastmedien per se. Diese Mittel haben intravenöse Toxizitäten, die im allgemeinen niedriger sind als diejenigen der ionogenen Röntgenkontrastmediumkomponente per se. Die erfindungsgemäßen Mittel können leicht hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher Röntgenkontrastmittel, die eine wäßrige Lösung eines Gemisches eines nicht-ionogenen Röntgenkontrastmediums und eines ionogenen Röntgenkontrastmediums darstellen. Die Mittel haben eine Jodkonzentration von ungefähr 34 bis 40 % und eine Viskosität von nicht mehr als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C. Das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung hat eine Viskosität, die größer ist als diejenige des Mittels bei 37°C. Das ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung hat eine Viskosität, die geringer ist als diejenige des Mittels bei 37°C. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die nicht-ionogene Röntgenkontrastmediumkomponente der Mittel in wäßriger Lösung stabil.

Gemäß der Erfindung wurde festgestellt, daß Röntgenkontrastmittel, die für angiokardiographische Methoden geeignet sind, dadurch hergestellt werden können, daß eine wäßrige Lösung eines Gemisches eines nicht-ionogenen Röntgenkontrastmediums und eines ionogenen Röntgenkontrastmediums formuliert wird, wobei die Mittel eine Viskosität von nicht mehr als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C haben. Die nicht-ionogene Röntgenkontrastmediumkomponente der Mittel per se in wäßriger Lösung hat eine Viskosität, die größer ist als diejenige der Mittel bei 37°C, während die ionogene Röntgenkontrastmediumkomponente per se in wäßriger Lösung eine Viskosität hat, die geringer ist als diejenige der Mittel bei 37°C und die im allgemeinen geringer ist als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C. Somit können Gemische von viskoseren, weniger toxischen nicht-ionogenen Röntgenkontrastmedien und von weniger viskosen, stärker toxischen ionogenen Röntgenkontrastmedien in optimalen Verhältnissen formuliert werden, so daß Röntgenkontrastmittellösungen mit annehmbarer Viskosität, annehmbarem Jodgehalt und Sicherheitsprofilen, die für angiokardiographische Verfahren geeignet sind, erhalten werden können.

Während es nicht besonders überraschend ist, daß die Viskosität einer Lösung eines Gemisches eines nicht-ionogenen Kontrastmittels und eines ionogenen Kontrastmittels geringer ist als die Lösung eines nicht-ionogenen Kontrastmittels allein bei gleichen Jodkonzentrationen, wurde überraschenderweise festgestellt, daß in bestimmten Fällen das

Sicherheitsprofil nicht nur einen Kompromißwert einnimmt, sondern sogar über dasjenige entweder des nicht-ionogenen Kontrastmittels oder des ionogenen Kontrastmittels alleine erhöht wird. Im Falle einer wäßrigen Lösung eines Gemisches von Metrizamid (31,5 % J) und Natriumjodthalamat (5,5 % J) geht das Sicherheitsprofil des Gemisches sowohl über dasjenige des nicht-ionogenen als auch des ionogenen Kontrastmittels allein hinaus.

Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel sind für angiokardiographische Methoden (z.B. die Koronar-Arteriographie, Ventrikulographie und Aortographie) geeinget, wo höhere Jodkonzentrationen gewünscht werden und vom Standpunkt der Sicherheit und der Leichtigkeit der Verabreichung niedrigere Viskositäten im Bereich von 9 bis 12 Centipoises bei 37°C wichtig sind. Für solche Methoden kann sich die Jodkonzentration von ungefähr 34 bis 40 % erstrecken und sie beträgt typischerweise 37 %.

Bei steigenden Jodkonzentrationen gibt es erhebliche Unterschiede der Viskosität zwischen verschiedenen nicht-ionogenen Röntgenkontrastmedien. Bei höheren Jodkonzentrationen haben die meisten nicht-ionogenen Röntgenkontrastmedien Viskositäten von mehr als 9 bis 12 Centipoises (bei 37°C) (bestimmt durch die in den Beispielen angegebenen Methoden) und sie sind daher für angiokardiographische Verfahren, bei denen Medien mit einer Jodkonzentration von 37 % verwendet werden, nicht zweckmäßig. Die Viskosität könnte zwar durch Verminderung der Konzentration verringert werden, doch wird hierdurch in unerwünschter Weise auch die diagnostische Leistung vermindert. In der Theorie würde eine Verminderung der Viskosität von Gemischen aus einem nicht-ionogenen

Kontrastmittel und einem ionogenen Kontrastmittel vorhersehbar sein, weil die Neigung der Viskositätskurve für alle nicht-ionogenen Kontrastmittel zwischen einer Jodkonzentration von 30 bis 37 % scharf zunimmt und eine nachfolgende Verminderung der Jodkonzentration die Viskosität disproportioniert vermindert. So wurde z.B. die Viskosität einer Lösung von Metrizamid, einem nicht-ionogenen Kontrastmittel, die bei einer Jodkonzentration von 37 % ungefähr 16,4 bis 17,0 Centipoises bei 37°C beträgt, auf ungefähr 9,2 Centipoises bei 37°C verringert, indem das Jod durch das Natriumsalz der iothalamischen Säure in einem Beitragsverhältnis von 85 % Metrizamid/15 % Iothalamatjod ersetzt wurde.

Im allgemeinen wurde festgestellt, daß die Viskosität einer Lösung eines nicht-ionogenen Röntgenkontrastmittels in konzentrationsabhängiger Weise durch Zugabe eines ionogenen Röntgenkontrastmittels vermindert wird. Wie bereits zum Ausdruck gebracht wurde, sind die meisten nicht-ionogenen Röntgenkontrastmittel viskoser als die herkömmlichen ionogenen Röntgenkontrastmittel bei gleichwertigen Jodkonzentrationen. Eine Ausnahme hiervon ist das nicht-ionogene Kontrastmittel L-5-kleines Alpha-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-di-(1,3-dihydroxyisopropylamid), US-PS 4 001 323, das als Iopamidol bekannt ist und von dem eine Viskosität von 9,5 bis 12,3 Centipoises bei 37°C berichtet wird. Trotzdem ist die Erfindung breit auf solche nicht-ionogene Kontrastmittel anwendbar, da es erwünscht und vorteilhaft ist, ihre Viskosität selbst unterhalb die 9 Centipoises bei 37°C zu vermindern, da es für den Radiologen desto besser ist, je geringer die Viskosität ist.

Wie die nachstehend angegebenen Testergebnisse zeigen, wurde weiterhin festgestellt, daß die Kardialsicherheit, bestimmt durch Koronar-Perfusion des isolierten Kaninchenherzens von Gemischen von nicht-ionogenen und ionogenen Röntgenkontrastmedien mit derjenigen der nicht-ionogenen Kontrastmedien allein vergleichbar ist oder im Falle von bestimmten nicht-ionogenen Kontrastmedien besser ist als bei nicht-ionogenen Medien. Sie ist immer signifikant besser als diejenige von ionogenen Kontrastmedien allein. Die Testergebnisse zeigen weiterhin, daß die systemische Sicherheit (wie sich durch die Werte der intravenösen LD[tief]50 anzeigt) der erfindungsgemäßen Gemische besser ist als für ionogene Kontrastmittel allein. Überraschenderweise kommt sie in einigen Fällen an das nicht-ionogene Kontrastmittel allein heran oder übersteigt diese sogar.

Im allgemeinen ist es so, daß - je größer das Verhältnis von ionogenem Kontrastmittel zu nicht-ionogenem Kontrastmittel wird - desto größer die Viskositätsverminderung, aber auch desto größer die Verminderung des Sicherheitsprofils des Gemisches ist. Es erscheint aber, daß der letztgenannte Faktor nicht so ausgeprägt beeinflußt wird wie der erstgenannte Faktor. Ziemlich erhebliche Mengen des ionogenen Kontrastmittels können vorhanden sein, bevor eine signifikante Toxizitätserhöhung des Gemisches beobacht werden kann. Demgemäß kann die optimale Formulierung für jedes Paar aus nicht-ionogenem Kontrastmittel und ionogenem Kontrastmittel bezüglich der Viskosität und des Sicherheitsprofils auf Fehler-Irrtum-Basis ermittelt werden und jedes Gemisch kann einzigartig sein und seine eigenen besonderen physikochemischen Eigenschaften und sein eigenes besonders Sicherheitsprofil haben. Der Fachmann hat keine Schwierigkeiten, die optimalen Verhältnisse der verschiedenen möglichen nicht-ionogene Kontrastmittel/ionogene Kontrastmittel-Gemische oder Kombinationen zu ermitteln.

Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel werden leicht hergestellt, indem entweder das nicht-ionogene Kontrastmittel und das ionogene Kontrastmittel jeweils in sterilem Wasser gesondert aufgelöst werden und sodann die Lösungen vermischt werden oder indem man eine aufeinanderfolgende Auflösung in dem gleichen Lösungsmittel durchführt, um die wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Gemische zu erhalten. Im Falle von ionogenen Kontrastmitteln können pharmazeutisch annehmbare Salze der Mittel, z.B. die Natrium-, Calcium- und/oder N-Methylglucaminsalze, zur Auflösung des Anions verwendet werden. Die N-Methylglucamin- (Meglumin-)Salze werden beim Gebrauch weniger bevorzugt, da sie keine so starke Verminderung der Viskosität hervorrufen, doch sind sie andererseits ein stärker wirkendes Hilfsmittel zur Auflösung des ionogenen Kontrastmittels und sie können dazu dienen, den pH-Wert auf den gewünschten Wert einzustellen.

Typischerweise kann ein erfindungsgemäßes Röntgenkontrastmittel zusätzlich zu dem nicht-ionogenen Kontrastmittel und dem ionogenen Kontrastmittel 150 bis 200 mÄq/l oder mehr Natrium (als Natriumhydroxid) als Beitrag für die elektrische Leitfähigkeit, 5 bis 10 mÄq/l Calcium (als Calciumchlorid) als integraler Elektrolyt zur Unterstützung des Kontraktionsprozesses des Herzmuskels und genügend N-Methylglucamin, daß die Auflösung des ionogenen Kontrastmittels unterstützt und der pH-Wert in den gewünschten Bereich, d.h. 6,8 bis 7,8, eingestellt wird, enthalten.

Während die Erfindung allgemein auf alle Gemische von nichtionogenen Kontrastmitteln und ionogenen Kontrastmitteln anwendbar ist, betrifft eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung solche Gemische, bei denen das nicht-ionogene

Kontrastmittel in wäßriger Lösung in einer Weise ähnlich wie das ionogene Kontrastmittel stabil ist. Die Bezeichnung "in wäßriger Lösung stabil" soll bedeuten, daß eine wäßrige Lösung des Mittels eine annehmbare Lagerungszeit hat und daß sie keine Lyophilisierung oder Rekonstitution vor dem Gebrauch erfordert. Solche nicht-ionogenen Kontrastmittel sind für die Durchführung der Erfindung besonders gut geeignet, da sie löslich sind und weil der Radiologe vor dem Gebrauch keine aufwendigen speziellen Verfahrensmaßnahmen anzuwenden braucht.

Beispiele für in wäßriger Lösung stabile nicht-ionogene Kontrastmittel gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind N,N´-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-(2-keto-L-gulonamido)-isophthalamid, N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-bis-3,5-(2-keto-L-gulonamido)-benzamid, L-5-kleines Alpha-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodiosophthalsäure-di-(1,3-dihydroxyisopropylamid) und 5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N´-bis-2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid. Naturgemäß können auch andere solche nicht-ionogenen Kontrastmedien gemäß der Erfindung verwendet werden.

Die in nicht-wäßriger Lösung stabilen nicht-ionogenen Kontrastmittel gemäß der Erfindung sind z.B. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin und 3,5-Bisgluconamido-2,4,6-trijod-N-methylbenzamid.

Soweit es die ionogenen Kontrastmittel, die für die Durchführung der Erfindung geeignet sind, betrifft, schließen sie einen weiten Bereich von Mitteln mit Einschluß der pharmazeutisch annehmbaren Salze (z.B. von Natrium, N-Methylglucamin etc.) von iothalamischer Säure (5-acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisothalamische Säure), Diatrizoesäure

(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure), ioxaglische Säure (2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthylcarbamyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-N-methyl-N-acetylaminobenzoyl)-glycylaminobenzoesäure, US-PS 4 065 554), Metrizoesäure (3-(Acetylamino)-5-(acetylmethylamino)-2,4,6-trijodbenzoesäure), ioxithalamische Säure (5-acetamido-2,4,6-trijod-N-2-hydroxyäthylisophthalamische Säure) und Iodamid (3-(Acetylamino)-5-[(acetylamino)-methyl]-2,4,6-trijodbenzoesäure) ein. Naturgemäß werden von der Erfindung auch andere ionogene Kontrastmedien umfaßt.

Erfindungsgemäß wurde somit festgestellt, daß wäßrige Lösungen von Gemischen eines nicht-ionogenen Kontrastmittels und eines ionogenen Kontrastmittels Röntgenmittel ergeben, die physikochemische und Sicherheitseigenschaften haben, die sie für angiokardiographische Methoden geeignet machen. Wie die nachstehend angegebenen Werte zeigen, haben solche Mittel nicht nur die richtigen Viskositätseigenschaften, sondern sie zeigen unerwarteterweise entweder verbesserte Sicherheitseigenschaften oder keine Verminderung dieses wichtigen Faktors, trotz der Tatsache, daß ein stärker toxisches ionogenes Kontrastmittel mit einem weniger toxischen nicht-ionogenen Kontrastmittel kombiniert ist.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Verschiedene wäßrige Kombinationen des nicht-ionogenen Röntgenkontrastmittels Metrizamid (N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin,

US-PS 3 701 771) und der Natrium- oder Natrium/N-Methylglucamin-Salze des ionischen Röntgenkontrastmittels iothalamische Säure (5-acet- amido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische Säure, US-PS 3 145 197) wurden mit Gesamtjodkonzentrationen von 37 % Jod hergestellt. In allen Fällen war das verwendete Verdünnungsmittel steriles Wasser zur Injektion. Die End-pH-Einstellung auf 6,9 bis 7,8 wurde mit Meglumin, 1N-NaOH oder 1N-HCl, wie erforderlich, erreicht. Die wäßrigen Gemische von Natriumiothalamat oder Natrium-/N-Methylglucaminiothalamat und Metrizamid wurden dadurch hergestellt, daß die einzelnen Substanzen gesondert aufgelöst wurden und sodann die Lösungen vermischt wurden. In jedem Falle war die Gesamtjodkonzentration für jeden Ansatz 37 % (Gewicht/Volumen). Wenn durchführbar, enthielten die Gemische gleiche physiologische Konzentrationen (150 mÄq/l) von Natrium.

Messungen der absoluten Viskositäten (Centipoises oder cps) der verschiedenen Kontrastmedienformulierungen wurden bei 37°C unter Verwendung von 25,0-ml-Proben und der folgenden Verfahrensweite hergestellt:

Ein Viskosimeter (Brookfield Model LVT Synchro-Lectric) mit einem U.L.-Adapter wurde verwendet, welches eine zylindrische Präzisionsspindel mit 12, 30 bzw. 60 Upm für die jeweiligen in cps ausgedrückten Viskositäten von 20,1 bis 50,0, 10,1 bis 20,0 und 0 bis 10,0 enthielt. Eine Temperatur von 37°C wurde aufrechterhalten, indem das U.L.-Adapterrohr in ein Wasserbad mit 37°C vollständig eingetaucht wurde.

Die Ergebnisse der Viskositätsbestimmungen für die einzelnen hergestellten Formulierungen sind in Tabelle I zusammengestellt.

Viskositäten von Gemischen aus Metrizamid und iothalamischer Säure

Bestimmung der akuten intravenösen Toxizität bei Mäusen

Gruppen von 2 oder 4 jungen ausgewachsenen Swiss-Mäusen (mit gleicher Geschlechtsverteilung und Körpergewichten im Bereich von 17,6 bis 24,7 g) erhielten intravenöse Injektionen der verschiedenen Kontrastzubereitungen in Dosen von 4 bis 14 g J/kg Körpergewicht und einer Injektionsgeschwindigkeit von 1 ml/min. Die Bestimmungen der LD[tief]50 erfolgten anhand der kumulativen Mortalitätswerte am 7. Tag. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Akute intravenöse Toxizität von Gemischen aus Metrizamid und iothalamischer Säure bei der Maus

Versuche am isolierten Kaninchenherz

Weibliche Neuseeland-Albino-Kaninchen mit Körpergewichten von 2 bis 4 kg wurden bei diesen Versuchen verwendet.

Die Koronarperfusion des isolierten Kaninchenherzens wurde mit oxygenierter Chenoweth-Lösung (J. Lab. Clin. Med., 31: 600 bis 608, 1946) mit folgender Zusammensetzung: 119,8 mM/l NaCl, 5,63 mM/l KCl, 2,16 mM/l CaCl[tief]2, 2,1 mM/l MgCl[tief]2, 25,0 mM/l NaHCO[tief]3 durchgeführt. Die Aorta des Herzens war an den Perfusionsnippel einer Anderson-Craver-Heart-Perfusion-Vorrichtung (J. Pharmacol. Exp. Ther., 93:135 bis 41, 1948) angeschlossen. Die Lösung wurde bei einer Temperatur von 37 bis 39°C gehalten. Die Perfusion wurde bei Bedingungen eines konstanten Drucks (~ 55 cm Wasser) aufrechterhalten. Die Myokard-Kontraktilität wurde mit einem Grass Model FT.03 Force Displacement Transducer, der an einen Grass Model 7 Polygraph angeschlossen war, gemessen. Ein Elektrokardiogramm (EKG) wurde von dem Grass Model 79 Polygraphen von der rechten atrialen und der rechten ventrikularen bipolaren Tamponelektrode erhalten. Die Herzgeschwindigkeit wurde aus dem R-R-Intervall des EKG bestimmt.

Die Kontrastmediumzubereitungen wurden auf 37°C vorerwärmt und als Bolusinjektionen von 4 ml über einen Seitenarm der Perfusionsvorrichtung verabreicht. Bei den Versuchen mit Metrizamid allein (kein Natrium, Zubereitung A) wurde nur eine Injektion pro Herz durchgeführt. Alle anderen Zubereitungen wurden als Vielfachinjektionen mit bis zu 3 Dosen/Herz getestet, vorausgesetzt, daß das Herz zwischen den Injektionen zum Kontrollzustand zurückkehrte.

Kontrastinduzierte Veränderung der Myokard-Kontraktibilität und der Herzgeschwindigkeit wurden als prozentuale Veränderung vom Kontrollwert bei Intervallen von 15, 30, 60, 120, 180 und 240 s nach Beendigung der Arzneimittelverabreichung ausgedrückt. Kumulative Effekte auf die Herzgeschwindigkeit und die Kontraktibilität jeder Zubereitung wurden als relative Fläche unter der Kurve (RFUK) ausgedrückt, welche die Summe der mittleren Abweichung von der Kontrolle (ungeachtet des Vorzeichens) bei jedem Nachinjektions-Beobachtungsintervall war.

Das Elektrokardiogramm wurde auf Arrhythmien überwacht. Wenn eine Ventrikular-Fibrillierung auftrat, dann wurden die Kontraktibilität und die Werte von dieser Injektion nicht in die Analysen der Gruppenwerte eingeschlossen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen III, IV und V zusammengestellt.

Effekte von Gemischen von Metrizamid und iothalamischer Säure auf die Kontraktibilität des isolierten perfundierten Kaninchenherzens

Effekte von Gemischen von Metrizamid und iothalamischer Säure auf die Geschwindigkeit des isolierten perfundierten Kaninchenherzens

Arrhythomogene Aktivität von Gemischen von Metrizamid und iothalamischer Säure beim isolierten Kaninchenherzen

Eine Zusammenfassung der physikochemischen und toxiologischen Eigenschaften der Zubereitungen wird in Tabelle VI gegeben.

Zusammenfassung der physikochemischen und toxikologischen Eigenschaften von Gemischen aus Metrizamid und iothalamischer Säure

Eine Gesamtbewertung der durchschnittlichen Toxizität wurde für jede Röntgenkontrastmittelzubereitung in der in Tabelle VI angegebenen Weise bestimmt. Die Werte zeigen, daß die am wenigsten toxischen Zubereitungen diejenigen waren, die die höchsten Verhältnismengen von Metrizamid im Vergleich zu iothalamischer Säure enthielten. Die Werte zeigen weiterhin, daß die Gemische aus Metrizamid und iothalamischer Säure Toxizitätsprofile haben, die gegenüber dem ionogenen Mittel allein überlegen sind, und daß sie erheblich niedrigere Viskositäten hatten als Lösungen des nicht-ionogenen Mittels.

Beispiel 2

Die folgenden Reihen von Röntgenkontrastzubereitungen wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt.

Reihe I: Metrizamid/Iothalamat-Gemische

Zubereitungen

A. Metrizamid 76,76 g (37 % J)

Wasser auf 100,00 ml

B. iothalamische Säure 59,70 g (37 % J)

NaOH 3,90 g (970 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

C. Metrizamid 64,90 g (31,3 % J, 85 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 9,20 g (5,7 % J, 15 % des Gesamt-J)

NaOH 0,60 g (150 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

D. Metrizamid 61,00 g (29,4 % J, 80 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 12,30 g (7,6 % J, 20% des Gesamt-J)

NaOH 0,80 g (200 mÄq/Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

E. Metrizamid 53,70 g (25,9 % J, 70 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 17,90 g (11,1 % J, 30 % des Gesamt-J)

NaOH 0,80 g (200 mÄq Na[hoch]+/l)

Meglumin 1,80 g (92 mÄq Meg/l)

Wasser auf 100,00 ml

F. Metrizamid 46,10 g (22,2 % J, 60 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 23,90 g (14,8 % J, 40 % des Gesamt-J)

NaOH 0,80 g (200 mÄq Na[hoch]+/l)

Meglumin 3,70 g (190 mÄq Meg/l)

Wasser auf 100,00 ml

Der pH-Wert wurde auf 7,0 bis 7,8 mit einer kleinen Menge NaOH bei den Lösungen A bis D und mit Meglumin bei den Lösungen E und F eingestellt.

Reihe II: Metrizamid/Diatrizoat-Gemische

Zubereitungen

A. Metrizamid 76,76 g (37 % J)

Wasser auf 100,00 ml

B. Diatrizoesäure 59,600 g (37 % J)

NaOH 3,890 g (970 mÄq Na[hoch]+/l)

CaCl[tief]2 (wasserfrei) 0,028 g (5 mÄq Ca[hoch]++/l)

Wasser auf 100,00 ml

C. Metrizamid 64,900 g (31,3 % J, 85 % des Gesamt-J)

Diatrizoesäure 9,200 g (5,7 % J, 15 % des Gesamt-J)

NaOH 0,600 g (150 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,000 ml

D) Metrizamid 64,900 g

Diatrizoesäure 9,200 g

NaOH 0,600 g

CaCl[tief]2 (wasserfrei) 0,028 g (5 mÄq Ca[hoch]++/l)

Wasser auf 100,00 ml

E. Metrizamid 53,100 g (25,6 % J, 70 % des Gesamt-J)

Diatrizoesäure 18,400 g (11,4 % J, 30 % des Gesamt-J)

NaOH 0,800 g (200 mÄq Na[hoch]+/l)

Meglumin 1,940 g

Wasser auf 100,000 ml

F. Metrizamid 53,100 g

Diatrizoesäure 18,400 g

NaOH 0,800 g

CaCl[tief]2 (wasserfrei) 0,028 g (5 mÄq Ca[hoch]++/l)

Meglumin 1,940 g

Wasser auf 100,000 ml

Der pH-Wert wurde auf 7,0 bis 7,8 mit einer kleinen Menge von NaOH bei den Lösungen A bis D und mit Meglumin bei den Lösungen E und F eingestellt.

Reihe III: Metrizamid/Metrizoat-Gemische

Zubereitungen:

A. Metrizoesäure 60,8 g (37 % J)

Als Salze von: Na[hoch]+ 852 mÄg/l

K[hoch]+ 4,2 mÄq/l

Ca[hoch]++ 46,2 mÄq/l

Mg[hoch]++ 34,5 mÄq/l

Meglumin 756 mg

Wasser auf 100 ml

B. Metrizamed 64,7 g (31,2 % J, 85 % des Gesamt-J)

Metrizoesäure 9,6 g (5,8 % J, 15 % des Gesamt-J)

als Salze von: Na[hoch]+ 134 mÄq/l

K[hoch]+ 4,2 mÄq/l

Ca[hoch]++ 7,3 mÄq/l

Mg[hoch]++ 5,4 mÄq/l

Meglumin 119 mg

Wasser auf 100 ml

C. Metrizamid 76,76 g (37 % J)

Wasser auf 100,00 ml

Der pH-Wert der Lösungen A und B wurde auf 7,0 bis 7,8 mit Meglumin eingestellt. Der pH-Wert der Lösung C wurde auf 7,0 bis 7,8 mit NaOH eingestellt.

Reihe IV: Metrizamid/Ioxaglat-Gemische

Zubereitungen:

A. Metrizamid 76,76 g (37 % J)

Wasser auf 100,00 ml

B. ioxaglische Säure 61,700 g (37 % J)

NaOH 1,940 g (485 mÄq Na[hoch]+/l)

CaCl[tief]2 (Wasserfrei) 0,091 g (16,25 mÄq Ca[hoch]++/l)

Wasser auf 100,000 ml

C. Metrizamid 53,100 g (25,6 % J, 70 % des Gesamt-J)

ioxaglische Säure 19,000 g (11,4 % J, 30 % des Gesamt-J)

NaOH 0,600 g (150 mÄq Na[hoch]+/l)

CaCl[tief]2 (wasserfrei) 0,028 g (5 mÄq Ca[hoch]++/l)

Wasser auf 100,000 ml

Der pH-Wert der Lösungen A und C wurde auf 7,0 bis 7,8 mit NaOH eingestellt. Der pH-Wert der Lösung B wurde auf 7,0 bis 7,8 mit Meglumin eingestellt.

Reihe V: N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-bis-3,5-(2-keto-L-gulonamido)-benzamid (MP-10007)/Iothalamat-Gemische

Zubereitungen:

A. MP-10007 89,9 g (37 % J)

Wasser auf 100,0 ml

B. iothalamische Säure 59,79 g (37% J)

NaOH 3,750 g (937,5 mÄq Na[hoch]+/l)

CaCl[tief]2 (wasserfrei) 0,175 g (31,25 mÄq Ca[hoch]++/l)

Wasser auf 100,000 ml

C. MP-10007 75,577 g (31,1 % J, 85 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 9,520 g (5,9 % J, 15 % des Gesamt-J)

NaOH 0,600 g (150 mÄq Na[hoch]+/l)

CaCl[tief]2 (Wasserfrei) 0,028 g (5 mÄq Ca[hoch]++/l)

Wasser auf 100,000 ml

D. MP-10007 89,9 g (37 % J)

Wasser auf 100,0 ml

E. iothalamische Säure 59,70 g (37 % J)

NaOH 3,90 g (970 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

F. MP-10007 79,9 g (32,9 % J, 89 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 6,6 g (4,1 % J, 11 % des Gesamt-J)

NaOH 0,44 g (110 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

G. MP-10007 70,1 g (28,9 % J, 78 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 13,2 g (8,1 % J, 22 % des Gesamt-J)

NaOH 0,88 g (220 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

H. MP-10007 60,2 g (24,8 % J, 67 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 19,8 g (12,2 % J, 33 % des Gesamt-J)

NaOH 1,32 g (330 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

I. MP-10007 50,2 g (20,7 % J, 56 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 26,4 g (16,3 % J, 44 % des Gesamt-J)

NaOH 1,76 g (440 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

J. MP-10007 40,3 g (16,6 % J, 45 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 33,0 g (20,4 % J, 55 % des Gesamt-J)

NaOH 2,20 g (550 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

Der pH-Wert der Lösungen A, B und C wurde auf 7,0 bis 7,8 mit NaOH eingestellt. Bei den restlichen Lösungen erfolgte keine Einstellung des pH-Werts.

Reihe VI:

N,N´-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,46-trijod-5-(2-keto-L-gulonamido)-isophthalamid (MP-100013)/Iothalamat-Gemische

Zubereitungen

A. MP-10013 85,6 g (37 % J)

Wasser auf 100,0 ml

B. iothalamische Säure 59,7 g (37 % J)

NaOH 3,750 g (937,5 mÄq Na[hoch]+/l)

CaCl[tief]2 (wasserfrei) 0,175 g (31,25 mÄq Ca[hoch]++/l)

Wasser auf 100,000 ml

C. MP-10013 71,974 g (31,1 % J, 85 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 9,520 g (5,9 % J), 15 % des Gesamt-J)

NaOH 0,600 g (150 mÄq Na[hoch]+/l)

CaCl[tief]2 (Wasserfrei) 0,028 g (5 mÄq Ca[hoch]++/l)

Wasser auf 100,000 ml

D. MP-10013 85,6 g (37 % J)

Wasser auf 100,0 ml

E. iothalamische Säure 59,70 g (36 % J)

NaOH 3,90 g (970 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

F. MP-10013 75,3 g (32,9 % J, 89 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 6,6 g (4,1 % J, 11 % des Gesamt-J)

NaOH 0,44 g (110 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

G. MP-10013 66,77 g (28,9 % J, 78 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 13,2 g (8,1 % J, 22 % des Gesamt-J)

NaOH 0,88 g (220 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

H. MP-10013 56,50 g (24,8 % J, 67 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 19,8 g (12,2 % J, 33 % des Gesamt-J)

NaOH 1,32 g (330 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

I. MP-10013 47,94 g (20,7 % J, 56 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 26,4 g (16,3 % J, 44 % des Gesamt-J)

J. MP-10013 38,52 g (16,6 % J, 45 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 33,0 g (20,4 % J, 55 % des Gesamt-J)

NaOH 2,20 g (550 mÄq Na[hoch]+/l)

Wasser auf 100,00 ml

Der pH-Wert der Lösungen A, B und C wurde auf 7,0 bis 7,8 mit NaOH eingestellt. Bei den restlichen Lösungen erfolgte keine Einstellung des pH-Wertes.

Reihe VII: Iopamidol/Iothalamat-Gemische

Zubereitungen:

A. iothalamische Säure 59,700 g (37 % J)

NaOH 3,750 g (935,5 mÄq Na[hoch]+/l)

CaCl[tief]2 (wasserfrei) 0,175 g (31,3 mÄq Ca[hoch]++/l)

Wasser auf 100,000 ml

B. Iopamidol 75,5 g (37 % J)

Wasser auf 100,0 ml

C. Iopamidol 63,900 g (31,3 % J, 85 % des Gesamt-J)

iothalamische Säure 9,200 g (5,7 % J, 15 % des Gesamt-J)

NaOH 0,600 g (150 mÄq Na[hoch]+/l)

CaCl[tief]2 (wasserfrei) 0,028 g (5 mÄq Ca[hoch]++/l)

Wasser auf 100,00 ml

Der pH-Wert aller Lösungen wurde auf 7,0 bis 7,8 mit NaOH eingestellt.

Bei den Zubereitungen der Reihe I wurden Viskositätsbestimmungen und Bestimmungen der vollständigen akuten intravenösen mittleren letalen Dosis (LD[tief]50) bei Mäusen durchgeführt. Bei den Zubereitungen der Reihen II, III, IV, V (A, B und C), VI (A, B und C) und VII wurden Bestimmungen der Viskosität, der Kardiotoxizität beim isolierten Kaninchenherzpräparat (IRHP) und der akuten intravenösen Toxizität bei Mäusen durchgeführt. Bei den Zubereitungen D bis J der Reihen V und VI wurden nur Viskositätsbestimmungen durchgeführt.

Die Messung der absoluten Viskositäten (Centipoises oder cps) der verschiedenen Kontrastmedienzubereitungen wurde bei 37°C nach folgenden Methoden durchgeführt:

1. Proben mit kleinem Volumen (ca. 1,0 ml)

Ein Wells-Brookfield-Model-LVT-Mikro-Viskosimeter wurde verwendet, bei dem Wasser von 37°C (erhitzt durch einen Umlauferhitzer, Haake Model E-12) durch den Probebecher zirkulierte. Eine kegelförmige CP-40-Edelstahspindel (0,8°-

Winkel, 4,8 cm Durchmesser) wurde mit U/min-Werten von 6, 12, 30 und 60 für die jeweiligen cps-Bereiche von 25,8 bis 51,4, 10,3 bis 25,7, 5,2 bis 10,2 und 0 bis 5,1 verwendet.

2. Proben mit großem Volumen (25,0 ml)

Es wurde ein Brookfield-Model-LVT-Synchro-Lectric-Viskosimeter mit einem U.L.-Adapter verwendet, welches eine zylindrische Präzisionsspindel mit U/min-Werten von 12, 30 und 60 für die jeweiligen cps-Bereiche von 20,1 bis 50,0 10,1 bis 20,0 und 0 bis 10,0 enthielt. Eine Temperatur von 37°C wurde aufrechterhalten, indem das U.L-Adapterrohr in ein Wasserbad mit 37°C vollständig eingetaucht wurde.

Die Bestimmungen der akuten intravenösen Toxizität erfolgten wie im Beispiel 1. In den meisten Fällen wurden nur Bestimmung zur Auffindung eines Bereiches durchgeführt, wobei geeignete Dosen der Kontrastmedienzubereitungen 1 bis 4 Mäusen verabreicht wurden, bis genügend Werte erhalten worden waren, um eine Annäherung an eine mittlere letale Dosis (LD[tief]50) zu erhalten. Wenn vollständige LD[tief]50-Bestimmungen durchgeführt wurden, dann wurde ein Minimum von 8 Mäusen pro Dosiswert verwendet. Die Berechnungen erfolgten nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap., 96: 99, 1949).

Die Bestimmung der Kardiotoxizität beim isolierten Kaninchenherzpräparat (IRHP) wurde gemäß Beispiel 1 durchgeführt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen VII bis XIII zusammengestellt.

Reihe I: Metrizamid//Iothalamat-Gemische

Diese Werte zeigen, daß die Viskosität des nicht-ionogenen Mittels (Metrizamid) dadurch vermindert wird, daß der Jodgehalt durch ein ionogenes Mittel (Iothalamat) substituiert wird, ohne daß eine nennenswerte Verminderung der Systemsicherheit erfolgt, bis das Verhältnis nicht-ionogenes/ionogenes Jod 60/40 erreicht. Tatsächlich scheinen die Zubereitungen I-C und I-D besser toleriert zu werden.

Reihe II: Metrizamid/Diatrizoat-Gemische

Diese Werte zeigen, daß das ionogene Mittel (Diatrizoat) die Viskosität des nicht-ionogenen Mittels (Metrizamid) ohne irgendwelchen Kompromiß der Systemsicherheit vermindert, bis das Verhältnis nicht-ionogenes Jod/ionogenes Jod 70/30 erreicht. Kardiotoxische Effekte beim IRHP-Test zeigen, daß der Myokard-Depressionseffekt der ionogenen Komponente insbesondere in Zubereitungen, die Calcium enthalten, abgeschwächt wird. Der arrhythmogene Effekt aller Gemische war geringer als derjenige entweder der nichtionogenen oder der ionogenen Komponente allein.

Reihe III: Metrizamid/Metrizoat-Gemische

Bei dem angewendeten nicht-ionogen/ionogen-Verhältnis wurde die Viskosität erneut ohne irgendeine Verminderung der Systemsicherheit vermindert. Das Metrizamid/Metrizoat-Gemisch war erheblich weniger kardiotoxisch als das Metrizoat allein und es zeigte sogar einen geringeren arrhythmogenen Effekt als das Metrizamid allein.

Reihe IV: Metrizamid/Ioxaglat-Gemische

Wegen der bereits relativ hohen Viskosität der ionogenen Komponente (Ioxaglat) war die Viskosität des Gemisches beim getesteten Verhältnis nicht wesentlich verändert. Weiterhin war im Gegensatz zu anderen ionischen Medien das Ioxaglat alleine bei intravenöser Verabreichung weniger toxisch als das Metrizamid allein. Jedoch erschien das Gemisch sogar weniger toxisch zu sein als jede Einzelkomponente.

Reihe V: MP-10007/Iothalamat-Gemische

Die obigen Werte für die Zubereitungen V-A, V-B und V-C zeigen eine erhebliche Verminderung der Viskosität der nicht-ionogenen Komponente. Im Gegensatz zu den Ergebnissen der Tabelle VII bis X war die Systemsicherheit geringfügig vermindert, jedoch noch immer vollständig annehmbar. Beim IRHP bewirkte sowohl MP-10007 als auch das Na/Ca-Iothalamat allein eine Ventrikularfibrillierung. Jedoch fehlte bei dem Gemisch eine arrhythmogene Aktivität vollständig. Die Kontraktionskrafteffekte des Gemisches waren dreiphasisch und mäßig, während diejenigen von Na/Ca-Iothalamat am Anfang schwerwiegend waren, was zu einem fast vollständigen Aufhören der Kontraktionen führte.

Reihe VI: MP-10013/Iothalamat-Gemische

Die Ergebnisse der Zubereitungen VI-A, VI-B und VI-C zeigen eine nennenswerte Verminderung der Viskosität ohne eine begleitende Verminderung der Sicherheit des Gemisches. Eine Ventrikularfibrillierung beim IRHP, die sowohl durch MP-10013 als auch durch Na/Ca-Iothalamat allein induziert worden war, wurde durch das Gemisch nicht bewirkt. Die Kontraktibilität wurde durch das Na/Ca-Iothalamat allein ausgeprägt vermindert, jedoch durch das Gemisch erheblich erhöht.

Reihe VII: Iopamidol/Iothalamat-Gemische

Das Iopamidol/Iothalamat-Gemisch zeigte eine ausgeprägt verminderte Viskosität ohne irgendeine augenscheinliche Erhöhung der Systemtoxität. Das Gemisch war auch hinsichtlich der Ventrikulararrhythmien und der Myokarddepression erheblich weniger kardiotoxisch.

Die Werte der vorstehenden Versuche sind in den Tabellen XIV bis XVIII genauer dargestellt.

Viskositäten von nicht-ionogenen und ionogenen Kontrastmedienlösungen bei einer Jodkonzentration von 37 %, allein und als Gemische

Akute intravenöse Toxizitäten von nicht-ionogenen und ionogenen Kontrastmedienlösungen mit einer Jodkonzentration von 37 %, allein oder als Gemische bei Mäusen

Myokard-Kontraktibilitätseffekte von nicht-ionogenen und ionogenen Kontrastmedienlösungen bei einer Jodkonzentration von 37 %, allein und als Gemische beim isolierten Kaninchenherzpräparat

Herzgeschwindigkeitseffekte von nicht-ionogenen und ionogenen Kontrastmedienlösungen bei einer Jodkonzentration von 37 %, allein und als Gemische, im isolierten Kaninchenherzpräparat

Arrhythmogene Aktivität von nicht-ionogenen und ionogenen Kontrastmedienlösungen bei einer Jodkonzentration von 37 %, allein und als Gemische, beim isolierten Kaninchenherzpräparat

(a) ventrikulare Tachykardie, multifokale PVC, vollständige A-V-Dissoziation, PAC

(b) ventrikulare Tachykardie, multifokale PVC

(c) ventrikulare Tachykardie, multifokale PVC, vollständige A-V-Dissoziation, Ventrikular-Stillstand.

Die relativen Eigenschaften der nicht-ionogenen/ionogenen Kontrastmittelgemische der Beispiele 1 und 2 mit Einschluß der Viskosität sind in Tabelle XIX zusammengestellt. Alle relativen Werte sind auf eine Basis von 100 (am wenigsten erwünscht) bis 0 (am meisten erwünscht) standardisiert. Die Ergebnisse zeigen, daß die jeweiligen Gemische fast ausschließlich besser sind als entweder das nicht-ionogene oder das ionogene Kontrastmittel allein.

Claims

1. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ungefähr 34 bis 40 % Jod enthält und für angiokardiographische Methoden geeignet ist, daß es eine wäßrige Lösung eines Gemisches eines nicht-ionogenen Röntgenkontrastmediums und eines ionogenen Röntgenkontrastmediums ist, daß das Mittel eine Viskosität von nicht mehr als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität hat, die größer als diejenige des

Mittels bei 37°C ist, und daß das ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität hat, die geringer ist als diejenige des Mittels bei 37°C.

2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität von mehr als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat.

3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität von weniger als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat.

4. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine akute intravenöse Toxizität hat, die mindestens so niedrig ist wie diejenige des ionogenen Röntgenkontrastmediums per se.

5. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine Jodkonzentration von ungefähr 37 % hat.

6. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin ist.

7. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium 3,5-Bisgluconamido-2,4,6-trijod-N-methylbenzamid ist.

8. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-bis-3,5-(2-keto-L-gulonamido)-benzamid ist.

9. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium N,N´-(2,3-Dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-(2-keto-L-gulonamido)-isophthalamid ist.

10. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium L-5-kleines Alpha-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäuredi-(1,3-dihydroxyisopropylamid) ist.

11. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 5-acetomido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamischer Säure ist.

12. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure ist.

13. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3-(Acetylamino)-5-(acetylmethylamino)-2,4,6-trijodbenzoesäure ist.

14. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkon- trastmedium ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthylcarbamyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-metyhlcarbamyl-5-N-glycylaminobenzoesäure) ist.

15. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ungefähr 34 bis 40 % Jod enthält und für angiokardiographische Methoden geeignet ist, daß es ein wäßriges Gemisch eines nicht-ionogenen Röntgenkontrastmediums und eines ionogenen Röntgenkontrastmediums ist, daß das Mittel eine Viskosität von nicht mehr als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität hat, die größer ist als diejenige des Mittels bei 37°C, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität hat, die geringer ist als diejenige des Mittels bei 37°C, und daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium in wäßriger Lösung stabil ist.

16. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität von mehr als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat.

17. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität von weniger als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat.

18. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine akute intravenöse Toxizität hat, die mindestens so niedrig ist wie diejenige des ionogenen Röntgenkontrastmediums per se.

19. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine Jodkonzentration von ungefähr 37 % hat.

20. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijodbis-3,5-(2-keto-L-gulonamido)-benzamid ist.

21. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium N,N´-Bis-2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-(2-keto-L-gulonamido)-isophthalamid ist.

22. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium L-5-kleines Alpha-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-di-(1,3-dihydroxyisopropylamid) ist.

23. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium ein pharmazeutisch annehmbares Salz der 5-acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamischen Säure ist.

24. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure ist.

25. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3-(Acetylamino)-5-(acetylmethylamino)-2,4,6-trijodbenzoesäure ist.

26. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 2,4,6-Trijod-3-N-hydroxyäthylcarbamyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-N-methyl-N-acetylaminobenzoyl)-glycyl-aminobenzoesäure ist.

27. Verfahren zur angiokardiographischen Röntgen-Sichtbarmachung, bei dem ein Röntgenkontrastmittel in genügender Menge injiziert wird, daß eine angemessene Sichtbarmachung erhalten wird, und danach eine Röntgen-Sichtbarmachung durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß man als Röntgenkontrastmittel ein Mittel verwendet, welches ungefähr 34 bis 40 % Jod enthält und eine wäßrige Lösung eines Gemisches eines nicht-ionogenen Röntgenkontrastmediums und eines ionogenen Röntgenkontrastmediums ist, wobei das Mittel eine Viskosität von nicht mehr als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bie 37°C hat, das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität hat, die größer ist als diejenige des Mittels bei 37°C, und wobei das ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität hat, die geringer ist als diejenige des Mittels bei 37°C.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität von mehr als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat.

29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität von weniger als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat.

30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine akute intravenöse Toxizität hat, die mindestens so niedrig ist wie diejenige des ionogenen Röntgenkontrastmediums per se.

31. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine Jodkonzentration von ungefähr 37 % hat.

32. Verfahren zur angiokardiographischen Röntgen-Sichtbarmachung, bei dem ein Röntgenkontrastmittel in genügender Menge injiziert wird, daß eine angemessene Sichtbarmachung erhalten wird, und danach eine Röntgen-Sichtbarmachung durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß man als Röntgenkontrastmittel ein Mittel verwendet, welches ungefähr 34 bis 40 % Jod enthält und eine wäßrige Lösung eines Gemisches aus einem nicht-ionogenen Röntgenkontrastmedium und einem ionogenen Röntgenkontrastmedium ist, wobei das Mittel eine Viskosität von nicht mehr als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat, wobei das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität hat, die größer ist als diejenige des Mittels bei 37°C, wobei das ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität hat, die geringer ist als diejenige des Mittels bei 37°C, und wobei das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium in wäßriger Lösung stabil ist.

33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität von mehr als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat.

34. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das ionogene Röntgenkontrastmedium per se in wäßriger Lösung eine Viskosität von weniger als ungefähr 9 bis 12 Centipoises bei 37°C hat.

35. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine akute intravenöse Toxizität hat, die mindestens so niedrig ist wie diejenige des ionogenen Röntgenkontrastmediums per se.

36. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine Jodkonzentration von ungefähr 37 % hat.