DE2724499A1 - Stabilisierte aminophyllinloesung und stabilisierverfahren - Google Patents

Stabilisierte aminophyllinloesung und stabilisierverfahren

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DE2724499A1
DE2724499A1 DE19772724499 DE2724499A DE2724499A1 DE 2724499 A1 DE2724499 A1 DE 2724499A1 DE 19772724499 DE19772724499 DE 19772724499 DE 2724499 A DE2724499 A DE 2724499A DE 2724499 A1 DE2724499 A1 DE 2724499A1
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Description

Patentanwälte 2724 49s,
Dr.-lng. Walter Abitz Dr. Dieter F. M ο rf Dipl.-F.Vys. M. GrKschneder 8 MQnchen 8b, Pienzenauerstr.28
31. Mai 1977 3307
ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois, V.St.A.
Stabilisierte Aminophyllinlösung und Stabilisierverfahren
70985071004
' 272U99
Die Erfindung betrifft stabilisierte wäßrige Aminophyllinlösungen. Im besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren sowie eine stabilisierte Aininophyllinlösung, wobei das Dinatriumsalz von Äthylendiamintetraessigsäure (in der nachfolgenden Beschreibung als "Dinatrium-ÄDTA" bezeichnet) der Lösung als Chelatbildner - vorzugsweise in einem Anteil von 0,01 bis 1 Gew.-2 - einverleibt wird und Kohlendioxid aus der wäßrigen Aminophyllinlösung entfernt wird, wodurch das Kristallwachstum in der Aminophyllinlösung bei deren Abfüllung in einen gebrauchsfertigen Behälter praktisch verhindert wird.
Wäßrige Aminophyllinlösungen eignen sich als intravenös zu verabreichende Diuretika, Kaidiotonika und Atmungsstimulantien. In der Vergangenheit sind bei diesen Lösungen, sofern sie in Einzeldosis-Ampullen abgefüllt wurden, keine Stabilitätsprobleme aufgetreten. In jüngerer Zeit hat jedoch der Bedarf an gebrauchsfertigen Packungen und Wirkstofflösungen für Notfälle, wie gebrauchsfertigen Ampullen und Spritzen, die Tendenz zur Förderung eines unerv/ünschten Kristallwachstums heraufbeschworen. Dieses Kristallwachstum ist vom Standpunkt der Qualität> der ansprechenden pharmazeutischen Beschaffenheit, des möglichen Wirksamkeitsverlusts und des für alle parenteralen Präparate erforderlichen Sicherheitsfaktors völlig unannehmbar. Es wurde festgestellt, daß die Kristallbildung auf eine Wechselwirkung zwischen dem Wirkstoff und dem Verschluß bzw. Stopfen zurückzuführen ist. Das Kristallwachstum ist keine Folge einer Stopfenunverträglichkeit, sondern stellt ein chemisches Phänomen dar, das mit der Fähigkeit des dissoziierten Wirkstoffs zur Komplexbildung mit im Stopfen vorhandenen zweiwertigen Ionen zusammenhängt. Gestützt wird diese Annahme durch die Beobachtung, daß die sich im Verpackungssystem bildenden Kristalle zuerst an der Lösungs/Stopfen-Grenzfläche auftreten.
Gemäß der U.S. Pharmacopöe soll Kohlendioxid in Gefäßen für
70985071004
Aminophyllin nicht enthalten sein. Nach einem Aufsatz "Antioxidants and Chelating Agents as Stabilizers in Liquid Doeage Forms" von Leon Lachman in Drug and Cosmetic Industries, Band 102 (Februar 1968), Seite 43, werden, wie der Titel besagt, Antioxidantien und Chelatbildner zur Erhöhung der Stabilität von flüssigen Arzneipräparaten eingesetzt, überraschenderweise wurde jedoch festgestellt, daß eine dem erfindungsgemäß verwendeten Chelatbildner chemisch nahe verwandte Verbindung, nämlich das Calciumdinatriumsalz von Äthylendiamintetraessigsäure, die Kristallbildung in Behältern für wäßriges Aminophyllin nicht verhindert, wenn Metallionen zugegen sind.
Durch die vorliegende Erfindung v/erden vorteilhafterweise eine stabilisierte wäßrige Aminophyllinlösung und ein Verfahren zur Erzeugung einer solchen Lösung geschaffen. Die erfindungsgemäße stabilisierte wäßrige Aminophyllinlösung besitzt den Vorteil, daß das durch den Stopfen bewirkte Kristallwachstum in der Lösung verhindert wird, wenn die Lesung in gebrauchsfertige, mit einem Verschluß bzw. Stopfen (stopper) versehene Ampullen eingefüllt wird. Wenn die erfindungsgemäße wäßrige Aminophyllinlösung in einen mit einem Stopfen ausgestatteten Behälter gefüllt wird, bewahrt sie ihre Effizienz, ansprechende pharmazeutische Beschaffenheit und hohe Wirksamkeit sowie den für parenterale Lösungen erforderlichen Sicherheitsfaktor.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens und des dadurch 'erhaltenen Produkts werden die erwähnten Vorteile erreicht und die Nachteile des Standes der Technik überwunden. Erfindungsgemäß wird eine wäßrige Aminophyllinlösung, die die Tendenz besitzt, beim Kontakt in einem Behältersystem das Kristallwachstum zu fördern, mit Dinatrium-ÄDTA als Chelatbildner versetzt und vom Kohlendioxid befreit. Die erhaltene Lösung wird praktisch kohlendioxidfrei gehalten und das Kohlendioxid wird entfernt, indem man die Aminophyllinlösung unter dem Schutz einer Inertgasatmosphäre kocht und die Abfüllung in den Behälter unter
70985071004
3307
Inertgasschutz durchführt. Das als Chelatbildner dienende Dinatrium-ÄDTA wird vorzugsweise in einem Anteil von 0,01 bis 1 Gew.-$, bezogen auf die endgültige Lösung, zugesetzt.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel
Eine typische Rezeptur für eine stabilisierte Aminophyllin-Injektionslosung mit einer Konzentration von 25 mg/ml ist wie folgt:
Bestandteil
Menge pro Liter
Aminophyllin U.S.P.* (Pulver)
Äthylendiamin U.S.P.*
Dinatrium-ÄDTA U.S.P. Stickstoffgas U.S.P. Wasser für Injektionszwecke
25 S
ausreichende Menge für die pH-Einstellung
ι ε
q.s.
q.s. auf 1000 ml
^umgerechnet auf wasserfreie Basis
Die Lösung wird in einem glasausgekleideten oder aus korrosionsbeständigem Stahl bestehenden Behälter hergestellt. Man erhitzt das Wasser im Behälter mit Hilfe geeigneter Einrichtungen zum Sieden, um das Kohlendioxid auszutreiben. Man füllt den Gasraum des Behälters mit Stickstoff und kühlt das Wasser auf 80°C ab. Ungefähr 20 % des Endvolumens des zuvor erhitzten Wassers werden dann in einen geeigneten, mit Glas ausgekleideten oder aus korrosionsbeständigem Stahl bestehenden Behälter übertragen
- 3 7098 5 07 100 4
3307 272AA99
und unter Aufrechterhaltung einer Wassertemperatur von 75 bis 85°C unter Stickstoff als Schutzgas gehalten.
Das Aminophyllinpulver wird dem 80 ^-Anteil des Wassers unter Durchmischen und Vermeiden einer Wirbelbildung während des M-.-schens einverleibt, wobei die Stickstorf-Schutzatmosphäre r ,ändig aufrechterhalten wird. Anschließend versetzt man die erhaltene Lösung unter Durchmischen mit dem Dinatrium-ÄDTA und bestimmt den pH-Wert der Lösung. Hierauf versetzt man die Lösung unter Durchmischen mit dem Äthylendiamin und stellt dadurch den pH-Wert auf 8,6 bis 9,0 ein. Danach füllt man mit zuvor gekochtem, unter ^-Schutz stehendem Wasser zur Injektion bis zum gewünschten Endvolumen auf und mischt bis zur Erzielung einer homogenen Lösung durch. Der pH-Wert der Lösung wird neuerlich bestimmt und mit Äthylendiamin auf 8,6 bis 9>0 eingestellt. Die Lösung wird dann durch eine approbierte Membran filtriert und warmgehalten, wobei im Gasraum eine Stickstoff-Schutzatmosphäre aufrechterhalten wird.
Anschließend wird die Aminophyllinlösung in geeigneter Weise in mit Stopfen versehene Glasampullen des in der US-PS 3 376 beschriebenen Typs abgefüllt (die US-PS beschreibt eine mit einem elastischen Stopfen verschlossene Glasampulle). Die Aminophyllinlösung soll während des Füllvorgangs durch eine Atmosphäre von gefiltertem Stickstoffgas im Gasraum des Gefäßes geschützt werden. Vorzugsweise wird die Lösung heiß abgefüllt (wobei die Temperatur während der Lagerung vor dem Füllvorgang und während des Füllvorgangs selbst im Bereich von 50 bis 6O0C gehalten wird).
Die Beispiele 2 und 3 beziehen sich auf stabilisierte Aminophyllinlösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen (die Konzentration des Aminophyllins und Dinatrium-ÄDTA werden variiert). Beispiel 1J bezieht sich auf einen typischer Ansatz
7098 507100A
BAD ORIGINAL
3307
für den technischen Maßstab. Für die Vereinigung der Bestandteile werden dieselben Methoden wie in Beispiel 1 angewendet. Wie in Beispiel 1 beziehen sich die Anteile des Aminophyllins, Äthylendiamins und Dinatriuni-ÄDTA auf wasserfreie Substanzen, und das Wasser für Injektionszwecke soll frisch gekocht und
mit Hilfe von Stickstoff geschützt werden.
Beispiel
Bestandteil
Menge pro Liter
Aminophyllin U.S.P. (Pulver)
Äthylendiamin U.S.P.
Dinatrium-ÄDTA U.S.P. Stickstoffgas U.S.P. Wasser für Injektionszwecke
ausreichende Menge für die pH-Einstellung
0,1 g q.s. q.s. auf 1000 ml
Beispiel
Bestandteil
Menge pro Liter
Aminophyllin U.S.P. (Pulver)
Äthylendiamin U.S.P.
Dinatrium-ÄDTA U.S.P. Stickstoffgas U.S.P. Wasser für Injektionszwecke
25 g
ausreichende Menge für die pH-Einstellung
10 g
q.s.
q.s. auf 1000 ml
T09850/100Ä
Beispiel 1I
Bestandteil ' Menge pro Liter
Aminophyllin U.S.P. 4,5 kg
Äthylendiamin U.S.P. ausreichende Menge für die
pH-Einstellung
Dinatrim-ÄDTA U.S.P. 0,18 kg
Wasser für Injektionszwecke q.s. auf l80 Liter
Die Wirksamkeit des Chelatbildners bei Anwendung unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen der Beispiele wird durch den nachstehenden Test aufgezeigt:
Man stellt eine Lösung her, welche Theophyllin und Äthylendiamin in der Konzentration enthält, welche in Aminophyllinlösung U.S.P, vorliegt (81I bis 86 % wasserfreies Theophyllin, 14 bis 15 % Äthylendiamin). Man teilt die Lösung in zwei Hälften auf. Das Dinatrium-ÄDTA wird in eine Lösung eingetragen und darin gelöst. Die beiden Lösungen v/erden dann in jeweils drei Teilmengen aufgeteilt, die mit CaCl2 (1mg, 3 mg bzw. 5 mg Ca++/ml) versetzt werden. Dann v/erden die Gefäße, in denen sich die Lösungen befinden, verschlossen und 2k Std. bei 500C gelagert. Anschließend untersucht man die Lösungen visuell und stellt fest, daß sich in sämtlichen Lösungen, welche kein Dinatrium-ÄDTA enthalten, Kristalle gebildet haben. Die mit Dinatrium-ÄDTA geschützten Lösungen zeigen keine Kristallbildung. Die bei diesem Schnelltest gebildeten Kristalle sowie die bei langzeitiger Raumtemperaturlagerung anfallenden Kristalle werden durch IR-Analyse miteinander verglichen und als identisch befunden.
Der bevorzugte Anteil des als Chelatbildner eingesetzten Dinatrium-ÄDTA liegt - wie erwähnt - im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-35 (bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung). Obwohl das
-S- ^09850/1004
Wasser beim Einmischen des Aminophyllins in die Lösung vorzugsweise auf 80°C erhitzt wird, kann man diese Temperatur auch ohne nachteilige Auswirkungen auf 60°C vermindern. Sowohl bein Kochen der Aminophyllinlösung als auch bei der Einstellung der Lösung auf das Endvolumen und beim Abfüllen wird in den Beispielen Stickstoff als inertes Schutzgas verwendet. Man kann jedoch auch andere Inertgase, wie Helium oder Argon, einsetzen.
Durch die Erfindung wird somit ein spezieller Chelatbildner für wäßrige Aminophyllinlösungen geschaffen, welche in gebrauchsfertige Ampullen abgefüllt werden können, ohne daß ein unerwünschtes Kristallwachstum erfolgt. Das Verfahren zur Herstellung der stabilisierten Aminophyllinlösung kann ohne große Gerätkosten und genaue Regelung der Verfahrensbedingungen sowie mit leicht verfügbaren Stabilisatoren durchgeführt v/erden.
Aufgrund der vorstehenden Ausführungen werden sich dem Fachmann weitere Abwandlungen erschließen, die ebenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens liegen.
Ende der Beschreibung
- 7 ¥0985071004

Claims (1)

  1. 272U99
    ABBOTT LABORATORIES
    3307
    PATENTANSPRÜCHE
    ill Verfahren zur Stabilisierung und Verhinderung eines unerwünschten Kristallwach3turas in einer wäßrigen Aminophyllinlösung im Hinblick auf deren Kontakt mit einem eine Tendenz zur Förderung des Kristallwachstums aufweisenden Behältersystem, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Lösung von Aminophyllin, Wasser und dem Dinatriumsalz von Äthylendiamintetraessigsäure (Dinatrium-ÄDTA) herstellt, wobei das Wasser vor dem Vermischen mit dem Aminophyllin und Dinatrium-ÄDTA praktisch frei von Kohlendioxid ist, und die Lösung praktisch frei von Kohlendioxid hält, wobei das Dinatrium-ÄDTA jegliche in der Lösung enthaltenen Metallionen durch Chelatbildung in ein lösliches Material überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das als Chelatbildner dienende Dinatrium-ÄDTA in einem Anteil von 0,01 bis 1 Gew.-JS, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, einsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Waseer durch Kochen vom Kohlendioxid befreit.
    Ί. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
    - 1 -7098507100«·
    ORIGINAL INSPEGTED
    I
    272U99
    das Wasser unter Inertgasschutz kocht.
    5. Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung unter Inertgasschutz in den Behälter einfüllt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Inertgas Stickstoff verwendet.
    7. Stabilisierte wäßrige Aminophyllinlösung für den Kontakt mit einem Behältersystem, das die Tendenz zur Förderung eines unerwünschten Kristallwachstums aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß sie Dinatrium-ÄDTA als Chelatbildner enthält und praktisch vom gesamten Kohlendioxid befreit ist.
    8. Aminophyllinlösung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Chelatbildner in einem Anteil von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, enthält.
    709850MOtU
DE19772724499 1976-06-01 1977-05-31 Stabilisierte aminophyllinloesung und stabilisierverfahren Withdrawn DE2724499A1 (de)

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