DE60103512T2

DE60103512T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend pemetrexed zusammen mit monothioglycerol, l-cystein oder thioglykolsäure

Info

Publication number: DE60103512T2
Application number: DE60103512T
Authority: DE
Inventors: Jens Kemken; Ulrich Bernd RIEBESEHL
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-02-04
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2005-06-02
Anticipated expiration: 2021-01-24
Also published as: ES2220716T3; HRP20020636A2; NO20023379D0; CZ20022654A3; CO5280222A1; MXPA02007191A; AU3442201A; AR027360A1; WO2001056575A1; MY129450A; HUP0300709A2; SK10982002A3; EP1265612B1; SV2002000301A; HUP0300709A3; ATE267601T1; JP2003521518A; CA2399124A1; PE20011223A1; BR0107958A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine flüssige Zusammensetzung, die die bekannte Verbindung Pemetrexed und ein Antioxidationsmittel enthält, wobei die flüssige Zusammensetzung stabil und pharmazeutisch elegant ist.
Bestimmte Folsäureantimetaboliten sind als antineoplastische Mittel bekannt. Diese Verbindungen hemmen die enzymatische Umwandlung, die metabolische Derivate von Folsäure umfasst. Eine solche Verbindung, die in US 5 344 932 A beschrieben ist, wird derzeit für einen potentiellen Einsatz als pharmazeutisches Mittel entwickelt. Diese Verbindung, die als "Pemetrexed" bekannt ist, wird am liebsten in einer konzentrierten Flüssigkeit zur Verabreichung als Infusionsdosierungsform formuliert. Pemetrexed-Dinatrium ist der Wirkstoff im Antikrebsmittel ALIMTA, das jetzt in der klinischen Entwicklung von Eli Lilly and Company ist.
Die Formulierungsbeschreibungen der US 5 344 392 A sagen, dass die hierin beanspruchten Verbindungen parenteral verabreicht werden können.
Eine gebrauchsfertige, stabile, leicht zu rekonstituierende Lösung, die bei Raumtemperatur gelagert werden kann, ist für ein Pharmazeutikum, wie Pemetrexed besonders erwünscht, wobei diese gebrauchsfertige Formulierung eine leichtere, sicherere Handhabung, Lagerung und Verteilung erlaubt. Es ist besonders erwünscht, wenn die stabile Formulierung ohne die Verwendung von Gefriertrocknungstechniken hergestellt werden kann. Die gewünschte flüssige Formulierung kann eine erhöhte Sicherheit für das Pflegepersonal bieten, das die cytotoxischen Materialien handhaben muss. Ferner ist eine gebrauchsfertige Formulierung für den Kunden akzeptabler.
Es wurde festgestellt, dass eine einfache, isotonische Kochsalzlösung von Pemetrexed aufgrund des Zerfalls der Lösung unter Bildung von nicht annehmbaren Nebenprodukten nicht pharmazeutisch annehmbar ist. Es wurde nun festgestellt, dass pharmazeutisch annehmbare, konzentrierte, gebrauchsfertige, flüssige Lösungen von Pemetrexed hergestellt werden können, wenn die Formulierung bestimmte Antioxidationsmittel enthält, einschließlich Monothioglycerin, L-Cystein und Thioglycolsäure. Andere Antioxidationsmittel wurden untersucht, aber überraschenderweise liefern von den getesteten Antioxidationsmitteln nur diese die gewünschten hierin beschriebenen Formulierungseigenschaften.
Die beanspruchte Formulierung zeigt eine annehmbare Stabilität, behält ein pharmazeutisch erwünschtes Aussehen, erhält die gewünschte Enantiomerenstabilität und erfüllt den Wusch des Pflegepersonals für eine stabile, leicht zu verwendende Flüssigformulierung. Zusätzlich ist die hierin bereitgestellte Formulierung für eine parenterale Dosierung geeignet, kann dem Krankenhauspersonal in einer klaren Ampulle geliefert werden und kann bei Temperaturen über 4°C in einem hochkonzentrierten Zustand gelagert werden.
Die vorliegende Erfindung erfüllt den Bedarf für eine pharmazeutisch stabile, flüssige Pemetrexedformulierung, die sowohl eine Farbstabilität als auch eine annehmbare Haltbarkeit in Bezug auf die Beibehaltung der Lösungsdosierungsform und der Vermeidung eines inakzeptablen Abbaus zu unerwünschten Nebenprodukten aufweist. Zusätzlich können die beanspruchten Formulierungen zu der gewünschten Verabreichungskonzentration durch das Pflegepersonal verdünnt werden. Schließlich erfordern die hierin bereitgestellten Formulierungen nicht die Zugabe eines Konservierungsstoffs bis auf das Antioxidationsmittel, um die gewünschte Konzentration und Stabilität zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung liefert insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst:

a) Pemetrexed,
b) zumindest ein Antioxidationsmittel, ausgewählt aus i) Monothioglycerin, ii) L-Cystein, und iii) Thioglycolsäure, und
c) einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.

Die drei Antioxidationsmittel sind einzigartig wirksam für die beanspruchte Formulierung. Überraschenderweise liefern herkömmliche Antioxidationsmittel, wie Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Natrium-EDTA, Monoethanolamingentisat, Natriumformaldehydsulfoxylat und Natriumbisulfit nicht die gewünschten Formulierungseigenschaften.
Ein speziell bevorzugtes Antioxidans ist Monothioglycerin.
Die Konzentration von Monothioglycerin liegt am bevorzugtesten zwischen etwa 1 Teil pro Million bis 8,0 mg/ml, wobei die Konzentration für eine gegebene Formulierung auf der Grundlage der Sauerstoffkonzentration optimiert werden kann, mit der die Formulierung in Kontakt kommt. Die Konzentration an Monothioglycerin kann vorzugsweise mindestens 0,6 mg/ml, bevorzugter mindestens 0,8 mg/ml und vor allem mindestens 1,0 mg/ml betragen. Die Konzentration von Monothioglycerin beträgt vorzugsweise bis zu 6 mg/ml, bevorzugter bis zu 5 mg/ml und vor allem bis zu 3 mg/ml.
Es kann bevorzugt sein, dass die Konzentration an Monothioglycerin 0,6 mg/ml bis 6 mg/ml beträgt. Bevorzugter beträgt die Konzentration an Monothioglycerin 0,8 mg/ml bis 5,0 mg/ml. Es ist besonders bevorzugt, dass die Konzentration an Monothioglycerin mindestens 1,0 mg/ml beträgt. Eine besonders erwünschte Konzentration reicht von 1,40 mg/ml bis 3,0 mg/ml. Eine ferner erwünschte Konzentration beträgt 2 mg/ml bis 3 mg/ml. Eine weiter bevorzugte Konzentration an Monothioglycerin reicht von 1,2 mg/ml bis 2,4 mg/ml.
Im allgemeinen beträgt die Konzentration an Monothioglycerin, L-Cystein oder Thioglycolsäure vor allem 1 Teil pro Million bis 8,0 mg/ml, wobei die Konzentration für eine gegebene Formulierung auf der Grundlage der Sauerstoffkonzentration optimiert werden kann, mit der die Formulierung in Kontakt kommt. L-Cystein oder Thioglycolsäure sind meistens bei einem höheren pH am wirksamsten. Es kann bevorzugt sein, dass die Konzentration an Monothioglycerin, L-Cystein oder Thioglycolsäure 1,0 mg/ml bis 6 mg/ml beträgt. Bevorzugter beträgt die Konzentration an Monothioglycerin, L-Cystein oder Thioglycolsäure 0,8 mg/ml bis 5,0 mg/ml. Es ist besonders bevorzugt, dass die Konzentration an Monothioglycerin, L-Cystein oder Thioglycolsäure mindestens 1,0 mg/ml beträgt. Eine besonders erwünschte Konzentration für Monothioglycerin, L-Cystein oder Thioglycolsäure reicht von 1,40 mg/ml bis 3,0 mg/ml. Eine weiter erwünschte Konzentration reicht von 2 mg/ml bis 3 mg/ml. Eine weitere bevorzugte Konzentration an Monothioglycerin, L-Cystein oder Thioglycolsäure beträgt 1,2 mg/ml bis 2,4 mg/ml. Es ist bevorzugt, eine Konzentration von 0,1 mg/ml bis 7 mg/ml zu haben. Wenn das Antioxidationsmittel Monothioglycerin oder L-Cystein ist, reicht der bevorzugte Konzentrationsbereich von 0,1 mg/ml bis 10,0 mg/ml.
Die Konzentration an L-Cystein ist vorzugsweise größer als 0,1 mg/ml, bevorzugter größer als 0,5 mg/ml und vor allem größer als 1 mg/ml.
Die Konzentration an L-Cystein beträgt vorzugsweise weniger als 10 mg/ml, bevorzugter weniger als 8 mg/ml und vor allem weniger als 6 mg/ml.
Die Konzentration an Thioglycolsäure ist vorzugsweise größer als 0,1 mg/ml, bevorzugter größer als 0,5 mg/ml und vor allem größer als 1 mg/ml.
Die Konzentration an Thioglycolsäure beträgt vorzugsweise weniger als 10 mg/ml, bevorzugter weniger als 8 mg/ml und vor allem weniger als 6 mg/ml.
Zusätzlich können Kombinationen der drei Antioxidationsmittel, die ausgewählt sind aus Monothioglycerin, L-Cystein und Thioglycerin, in der Erfindung verwendet werden.
Die Konzentration von Pemetrexed beträgt vorzugsweise 20 bis 100 mg/ml. Es ist besonders bevorzugt, dass die Pemetrexedkonzentration 30 mg/ml bis 70 mg/ml beträgt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist, wenn die Pemetrexedkonzentration 35 mg/ml bis 50 mg/ml beträgt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist eine Pemetrexedkonzentration von 38 mg/ml bis 44 mg/ml. Eine speziell erwünschte Konzentration an Pemetrexed ist 40 mg/ml.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Pemetrexed" auf stabile Salze, Säure- und Basenformen hiervon. Der Ausdruck umfasst beispielsweise die freie Säure, die phamazeutisch annehmbaren Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, untoxischen Metall- Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, wie beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Zink-, Ammonium-, Trimethylammonium-, Triethylammonium-, Monoethanolammonium-, Triethanolammonium-, Pyridinium- und substituierten Pyridiniumsalze. Die substituierten Ammoniumsalze sind eine besonders bevorzugte Gruppe an Salzen.
Wie hierin verwendet meint der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff" einen pharmazeutisch annehmbaren Formulierungsträger, eine Lösung oder ein Additiv zur Förderung der Formulierungseigenschaften. Solche Additive sind dem Fachmann gut bekannt. Während jedes pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel geeignet ist, beispielsweise Natriumchlorid oder Mannit, ist ein speziell bevorzugter Hilfsstoff für eine parenterale Verabreichung die Kochsalzlösung.
Das Dinatriumsalz von Pemetrexed ist für die Verwendung in der vorliegenden Formulierung besonders bevorzugt.
Der pH der Formulierung beträgt am bevorzugtesten 5,5 bis 12. Die Formulierung weist bevorzugter pH 7 bis 11 auf. Es ist speziell bevorzugt, dass der pH der Formulierung 8,0 bis 9,0 beträgt. Es ist ferner bevorzugt, dass der pH 8 bis 9 beträgt, wenn das Antioxidationsmittel Monothioglycerin ist. Wenn das Antioxidationsmittel L-Cystein oder Thioglycolsäure ist oder jede Salzform hiervon, dann beträgt der bevorzugte pH 8 bis 10. Der Fachmann erkennt, dass die Kombinationen dieser Antioxidationsmittel neue bevorzugte pH Bereiche bereitstellen können. Standardmodifikationen der Zusammensetzung können Zusammensetzungen mit verschiedenem pH innerhalb des Umfangs der Erfindung bereitstellen.
Es ist im allgemeinen bevorzugt, dass das Verfahren zur Herstellung der Formulierung die Verwendung einer Spülung mit Inertgas umfasst. Solche Inertgase sind beispielsweise Stickstoff, Argon und dergleichen. Die Verwendung eines Isolators zur Aufrechterhaltung von geringen Sauerstoffbedingungen ist erwünscht, aber zur Lagerung der vorliegenden Formulierung nicht erforderlich.
Während jeder pharmazeutisch annehmbare Verschluss zum Verschließen des die Formulierung enthaltenden Gläschens verwendet werden kann, ist es bevorzugt, das Gläschen mit einem Verschluss zu verschließen, der silikonisiert ist. Ein sterilisierter mit Teflon beschichteter Verschluss ist zum Verschließen des Lagergläschens erwünscht.
Es können die meisten pharmazeutisch annehmbaren Gläschen oder Behälter für Flüssigformulierungen zur Zubereitung der beanspruchten Formulierung verwendet werden. Es ist erwünscht, dass das Behältnis die Konzentration an Sauerstoff minimiert, die die Formulierung erreicht. Daher sind Gläschen oder Ampullen speziell erwünschte Gefäße für die beanspruchte Formulierung. Eine zugeschmolzene Ampulle ist für die kommerziellen Zwecke in den meisten Ländern speziell erwünscht.
Der Fachmann erkennt, dass die Verwendung von depyrogenisierten, vorgewaschenen Gläschen für die Lagerung einer sterilen Flüssigformulierung erwünscht ist, die für die parenterale Verwendung vorgesehen ist. Das Gläschen kann gefärbt sein, jedoch ist ein klares Gläschen für die Lagerung der Formulierung akzeptabel. Es kann jedes annehmbare Material zur Herstellung des Formulierungsbehälters verwendet werden, jedoch ist Glas ein besonders bevorzugtes Behältermaterial. Eine Glasampulle ist ein bevorzugter Behälter. Andere Verpackungsmaterialien für parenterale Mittel, wie Plastikampullen, sind auch bevorzugte Optionen. Beispielsweise können Plastikampulen brauchbar sein.
Es kann erwünscht sein, die Bulklösung während des Herstellprozesses der Formulierung vor Licht zu schützen, jedoch ist ein solcher Schutz für die vorliegende Formulierung nicht erforderlich.
Die entstehende Formulierung kann mittels dem Fachmann bekannter Verfahren sterilisiert werden. Solche Sterilisationsverfahren umfassen beispielsweise Sterilfiltration oder Erhitzen. Es ist vor allem vorteilhaft, dass die vorliegend beanspruchte Formulierung während einer Hitzesterilisation stabil ist.
Es ist bevorzugt, dass der Kopfraum des Gläschens weniger als etwa 8 % v/V Sauerstoff enthält, jedoch kann der Kopfraum des Gläschens mehr als 8 % Sauerstoff enthalten, wenn andere Bedingungen der Formulierung geeignet angepasst sind. Es ist bevorzugter, dass der Kopfraum des Gläschens etwa 2 bis etwa 5 % Sauerstoff enthält. Es ist speziell bevorzugt, dass der Kopfraum 3 % bis 5 % Sauerstoff enthält. Es ist ferner bevorzugt, dass der Kopfraum weniger als etwa 1 ppm Sauerstoff enthält. Es ist ebenfalls bevorzugt, wenn der Sauerstoffgehalt des Kopfraums weniger als etwa 0,1 % V/V Sauerstoff enthält. Es ist auch ein bevorzugter Zustand, dass der Kopfraum des Gläschens weniger als etwa 1 Sauerstoff enthält.
Der Kopfraum des Gläschens kann eingestellt werden, um den Kontakt der Formulierung mit Sauerstoff zu minimieren. Es ist im allgemeinen erwünscht, dass der Kopfraum nicht mehr als 1/3 des gesamten Volumens des Behälters ausmacht, wobei die Füllung zumindest 2/3 des Gesamtvolumens des Behälters ausmacht. Beispielsweise kann es bevorzugt sein, dass 5 ml Füllung für ein 7,5 ml Gläschen verwendet werden. Falls ein größeres Kopfraumverhältnis abgefüllt werden soll, dann kann die Konzentration des Antioxidationsmittels angepasst werden, wie dies erforderlich ist.
Die hierin bereitgestellte pharmazeutische Formulierung ist sowohl für die humane, klinische Verwendung geeignet als auch für die veterinärmedizinische Verwendung bei Tieren.
Pemetrexed kann mittels der in US 5 473 071 A beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Pemetrexedzusammensetzungen sind zur Behandlung von Krebs brauchbar, wie dies in der US 5 344 932 A wie auch in Seminars in Oncology, Band 26, Nr. 2, Supplement 6 (April 1999) beschrieben ist.
Monothioglycerin ist im Handel von Feinchemielieferanten erhältlich, die dem Fachmann bekannt sind. Zur weiteren Verdeutlichung hat Monothioglycerin die Chemical Abstracts Nummer 96–27–5.
Ähnlich sind L-Cystein (CAS: 52–90–4), L-Cystein Hydrochlorid Monohydrat (CAS: 7048–04–6), L-Cystein Hydrochlorid wasserfrei (CAS: 52–89–1) und Thioglycolsäure (CAS: 68–11–1) einfach von den Feinchemielieferanten erhältlich.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung wird durch die im folgenden angegebenen Beispiele deutlicher.
Beispiel 1
Pemetrexed wird als 40 mg/ml Lösung in Wasser hergestellt. Monothioglycerin wird als 2,4 mg/ml Lösung unter Verwendung von Wasser zu Injektionszwecken hergestellt. Der pH der Monothioglycerinlösung wird mit Natriumhydroxid auf 8,5 eingestellt.
Die Bulklösung wird vor Licht geschützt. Die Lösung wird für 20 Minuten mit Stickstoff gespült und dann sterilfiltriert. Die Formulierung wird in vorgewaschene, depyrogenisierte Gläschen verteilt und dann mit einem vorgewaschenen, vorsterilisierten mit Teflon beschichteten Verschluss verschlossen. Die Kappen werden mittels einer Zange angebracht. Die Sterilfiltration und die Verteilungsschritte werden mittels eines Stickstoffisolators ausgeführt (5 % V/V Sauerstoff).
Die mit Lösung gefüllten Gläschen werden hitzesterilisiert.
Beispiel 2
Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung im wesentlichen so hergestellt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, außer dass das Antioxidationsmittel 0,03 % L-Cystein ist und die Pemetrexedkonzentration vier Prozent (4 %) beträgt.
Beispiel 3
Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung im wesentlichen so hergestellt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, außer dass das Antioxidationsmittel 0,03 % Thioglycolat ist und die Pemetrexedkonzentration vier Prozent (4 %) beträgt.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst a) Pemetrexed, b) zumindest ein Antioxidationsmittel, ausgewählt aus i) Monothioglycerin, ii) L-Cystein, und iii) Thioglycolsäure, und c) einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung eine flüssige Formulierung ist, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin Pemetrexed das Dinatriumsalz ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Antioxidationsmittel Monothioglycerin ist.
Pharmazeutiscle Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Monothioglycerinkonzentration 1 ppm bis 8 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Monothioglycerinkonzentration 1 mg/ml bis 6 mg/ml beträgt.
Pharmazeutiscle Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die Monothioglycerinkonzentration 1 mg/ml bis 2,5 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die Monothioglycerinkonzentration 0,5 mg/ml bis 3 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Antioxidationsmittel L-Cystein ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die L-Cysteinkonzentration 1 ppm bis 8 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die L-Cysteinkonzentration 1 mg/ml bis 6 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin das Antioxidationsmittel Thioglycolsäure ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die Thioglycolsäurekonzentration 1 ppm bis 8 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin die Thioglycolsäurekonzentration 0,1 mg/ml bis 6 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die Monothioglycerinkonzentration 0,1 mg/ml bis 10 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin die Monothioglycerinkonzentration 0,1 mg/ml bis 6 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die L-Cysteinkonzentration 0,1 mg/ml bis 10 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin die L-Cysteinkonzentration 0,1 mg/ml bis 6 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die Thioglycolsäurekonzentration 0,1 mg/ml bis 10 mg/ml beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin die Thioglycolsäurekonzentration 0,1 mg/ml bis 6 mg/ml beträgt.