DE69531736T2 - Oxytetracyclin enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirksoffabgabe - Google Patents
Oxytetracyclin enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirksoffabgabe Download PDFInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft injizierbare Zubereitungen mit Tetracyclinen, insbesondere Oxytetracyclin, die einen höheren Residualeffekt und weniger die bekannten Nebenwirkungen, wie Schmerzen am Injektionsort, Schwellung, Gewebereizung oder Nekrose, zeigen.
- Die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit Tetracyclinen und insbesondere Oxytetracyclin war aufgrund der Begrenzungen durch die Löslichkeit in Wasser, die zum einen Auswirkungen auf die Stabilität der Zusammensetzung haben und zum anderen auf die parenterale Verabreichung, schon immer eine Herausforderung.
- Bekannte Oxytetracyclin-Zusammensetzungen zeigten eine relativ hohe Viskosität bei niedrigen Temperaturen, was die Injektion erschwert, ungenügende Stabilität und Beschränkungen hinsichtlich der Stärke des Wirkstoffs. Demgemäß wurden umfangreiche Forschungsarbeiten auf die Ermittlung geeigneter Komplexbildner und günstigerer Cosolventen (Lösungsvermittler) für die Abhilfe dieser Nachteile aufgewendet. Ein Überblick über den Stand der Technik legt nahe, dass die Gegenwart von Calcium, und insbesondere Magnesium, in der Zubereitung als Komplexbildner inzwischen obligatorisch erscheint, wobei durch die Inanspruchnahme verschiedener Cosolventsysteme zwar Verbesserungen bei der Stabilität und Abgabe erreicht wurden, höhere Konzentrationsniveaus und Residualeffekt aber weiterhin Bereiche bleiben, die verbesserungsbedürftig sind. Dies ist insbesondere für tiermedizinische Zwecke von Interesse, wo hochwirksame Dosen mit einem Minimum an Anstrengungen beim Umgang mit dem Tier und an Nebenwirkungen für das zu behandelnde Tier verabreicht werden müssen.
- Derzeit enthalten bekannte, so genannte Oxytetracyclin-Zubereitungen "mit Langzeitwirkung" üblicherweise 200 mg/ml Oxytetracyclin und werden mit 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Wirkung anhand der Restkonzentration von Oxytetracyclin im Blutspiegel ermittelt wird, die bis zu etwa vier Tage lang erfasst werden kann.
- Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit im Wesentlichen besserer Langzeitwirkung, wobei gleichzeitig die Nachteile, die bei den bisher vorgeschlagenen Zubereitungen beobachtet wurden, im größtmöglichen Umfang minimiert werden. Insbesondere ermöglicht die nachstehend ausführlich beschriebene Erfindung die Verabreichung einer Oxytetracyclin-Zubereitung in Dosisraten von 10 bis 40 mg/Kilogramm Körpergewicht, was bei Tieren bei 30 mg/kg ein längeres Anhalten der wirksamen Plasmaspiegel gegen empfängliche Organismen von mehr als 9 Tagen ermöglicht, was angesichts des bekannten Stands der Technik eine unerwartete Leistung darstellt.
- Die Löslichkeit von Oxytetracyclin in nicht wässrigen Lösungsmitteln wurde von Eugene Gans und Takeru Higuchi, Journal of the American Pharmaceutical Association, 1957. Vol XLVI, S. 587–591, untersucht.
- Die Patentliteratur auf diesem Gebiet ist umfangreich und man kann auf die folgenden Patente verweisen, die die jahrzehntelange Forschung bezüglich Zubereitungen von Tetracyclin-Zusammensetzungen veranschaulichen:
GB-A-894 619, GB-A-1 131 007, GB-A-1 250 304, GB-A-1 286 351, GB-A-1 427 882, GB-A-1 494 558, GB-A-1 508 601, GB-A-1 514 838, GB-A-1 520 197, GB-A-1 538 903 GB-A-1 563 478, GB-A-1 592 053, GB-B-2 047 097; EP-B-38 103, EP-B-96 942; US-A-2 516 080, US-A-2 980 584, US-A-2 990 331, US-A-3 062 717, US-A-3 219 529, US-A-3 557 280, US-A-3 712 949, US-A-3 957 972, US-A-4 011 313, US-A-4 018 889, US-A-4 020 162, US-A-4 126 680, US-A-4 386 083, US-A-4 399 127, US-A-4 772 460, US-A-4 957 972 und US-A-5 075 295. - Aus diesen Dokumenten ist ersichtlich, dass eine Vielzahl von in Wasser dispergierbaren Komplexbildnern/Stabilisatoren oder mit Wasser mischbaren Cosolventen vorgeschlagen wurden, einschließlich 2-Pyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycole, Caprolactam, 2-Piperidon und Glycerolformal (ein Reaktionsprodukt aus Glycerol und Formaldehyd) in spezifischen Zubereitungen. Es steht jedoch bei weitem nicht eindeutig fest, dass die Cosolventen vollständig austauschbar sind. Auch kann die Wirkung eines solchen Austausches bei einer bestimmten Zubereitung nicht vollständig vorhergesagt werden.
- US-A-4 386 083 schlägt die Verwendung von Glycerolformal zusammen mit Magnesiumacetat und Magnesiumchlorid vor, während US-A-4 772 460 die Verwendung von N-Methylpyrrolidon (1-Methyl-2-pyrrolidon) und einer löslichen Magnesiumverbindung vorschlägt.
- US-A-5 075 295 betrifft insbesondere eine Zusammensetzung, mit der 30% Oxytetracyclin erreicht werden sollen und die Polyethylenglycol 400 und Magnesiumoxid enthält, die angeführten Beispiele zeigen aber offenbar nur die Fähigkeit, bis zu 25% Oxytetracyclin zu errei chen, und soweit der Anmelderin bekannt ist, kann kein derzeit im Handel erhältliches Produkt mehr als 20% erreichen.
- Demgemäß stellt die Erfindung eine Zusammensetzung mit einer Tetracyclin-Verbindung als Wirkstoff bereit, entweder in Form der freien Base oder eines Salzes davon mit einer physiologisch unbedenklichen Säure, die mit einer im Wesentlichen äquimolaren Menge einer Magnesiumverbindung komplexiert und in einem mit Wasser mischbaren Lösungssystem aufgeschlossen ist, welches umfasst
- (i) a) Glycerolformal in einer Menge von etwa 10 bis 50 Vol.-% mit
- b) Polyethylenglycol in einer Menge von etwa 1 bis 15 Vol.-%; wobei die Zusammensetzung wahlweise einen pH-Puffer in einer Menge enthält, die zur Erhaltung eines physiologisch-chemisch unbedenklichen pHs ausreichend ist, und der Rest mit Wasser q. s. aufgefüllt wird.
- Die Zusammensetzung enthält wahlweise ein Verdickungsmittel, wie Polyvinylpyrrolidon, in einer Menge von bis zu 10 Gew./Vol.-% und kann übliche Zubereitungshilfen oder Hilfsstoffe enthalten, die üblicherweise für derartige Zubereitungen verwendet werden. Demgemäß kann die Zusammensetzung Antioxidanzien, beispielsweise Natriumformaldehydsulfoxylat, und pH-Puffer, beispielsweise Monoethanolamin, enthalten, um einen bevorzugten pH-Bereich von etwa 7,5 bis 9,5. besonders bevorzugt von etwa 8,5 bis 9,0, zu erreichen.
- Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung eine Magnesiumverbindung, wie Magnesiumoxid, oder ein Salz, beispielsweise Magnesiumchlorid.
- Die bevorzugten Verbindungen enthalten Oxytetracyclin in Form der Base oder ihres Hydrochlorids in einer Menge von etwa 15 bis 35 Gew./Vol.-%, das mit einem äquimolar Anteil einer Magnesiumverbindung, vorzugsweise einem Salz. komplexiert und in einem Lösungssystem aufgeschlossen ist. das Polyethylenglycol in einer Menge von etwa 1 bis 15 Vol.-% und Glycerolformal in einer Menge von etwa 10 bis 50 Vol.-% umfasst. Insbesondere enthalten die am meisten bevorzugten Zusammensetzungen etwa 30 Gew./Vol.-% Oxytetracyclin, etwa 40% Glycerolformal, etwa 10 Vol.-% Polyethylenglycol mit einem magnesiumhaltigen Komplexbildner oder Stabilisator. Antioxidans und Wasser zum Auffüllen. In dieser Zusammensetzung ist Magnesiumoxid geeigneterweise in einer Menge von etwa 2,7 Gew./Vol.-% vorhanden und als Antioxidans kann Natriumformaldehydsulfoxylat in einer Menge von etwa 0.4 Gew./Vol.-% verwendet werden. Demgemäß wird erfindungsgemäß eine Zubereitung bereitgestellt, die etwa 10 bis 40 mg/kg Körpergewicht bereitstellt, bestehend aus:
Oxytetracyclin 300 mg Magnesiumoxid 27 mg Natriumformaldehydsulfoxylat 4 mg Glycerolformal 0,4 ml Polyethylenglycol 0,1 ml Monoethanolamin q. s. pH 8,6 bis 8,8 Wasser zur Injektion bis 1 ml - Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen, die ausschließlich Veranschaulichungszwecken dienen, ausführlicher beschrieben.
- Es wurde eine Oxytetracyclin-Zubereitung gemäß dem nachstehend angegebenen Verfahren mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Wirkstoff Oxytetracyclin 30 Gew./Vol.-% Hilfsstoffe Magnesiumoxid 2,7 Gew./Vol.-% Natriumformaldehydsulfoxylat 0,4 Gew./Vol.-% Glycerolformal 40 Gew./Vol.-% Polyethylenglycol 10 Gew./Vol.-% Monoethanolamin q. s. pH 8,6 bis 8,8 Wasser zur Injektion bis 100 Gew./Vol.-% - Es wurde eine kontrollierte Umgebung mit einer inerten Atmosphäre geschaffen, in der geeignete Mischapparate und temperaturgeregelte Heizapparate aufgestellt wurden. Zu diesem Zweck gilt eine Stickstoffglocke als geeignet. Die vorstehenden Bestandteile der vorgeschlagenen Zusammensetzung wurden vermischt, indem zunächst ein Anteil des Gesamtwassers mit den ausgewählten Lösungsmitteln vermischt wurde.
- Natriumformaldehydsulfoxylat. Magnesiumoxid und Oxytetracyclin wurden nacheinander zugegeben, wobei das ununterbrochene Mischen und das Halten der Temperatur auf etwa 65°C fortgesetzt wurde, bis alle Bestand teile gelöst waren. Dann wird die Zusammensetzung auf unter 30°C gekühlt und der pH so eingestellt, dass er im Bereich 8,0 bis 9,0 liegt, in diesem Fall durch Zugabe einer ausreichenden Menge Monoethanolamin. Schließlich wird das Volumen mit Wasser aufgefüllt, der pH überprüft und, falls erforderlich, nachgestellt, und die Zusammensetzung durch einen 0,2-μm-Filter gefiltert und in geeignete Behälter gefüllt.
- In alternativen Ausführungsformen, in denen die Verwendung eines Verdickungsmittels, wie Polyvinylpyrrolidon, erforderlich ist, sollte dieses vorzugsweise nach der Zugabe von Natriumformaldehydsulfoxylat zugegeben werden.
- Die folgenden Tabellen zeigen Einzelheiten über Beispiel 1 bis 14, die jeweils Zusammensetzungen mit hervorragender Stabilität ergaben und die die gewünschten Dosisspiegel und Langzeitwirkung erreichten.
Claims (19)
- Zusammensetzung mit einer Tetracyclin-Verbindung als Wirkstoff, entweder in Form der freien Base oder eines Salzes davon mit einer physiologisch unbedenklichen Säure, die mit einer im Wesentlichen äquimolaren Menge einer Magnesiumverbindung komplexiert und in einem mit Wasser mischbaren Lösungssystem aufgeschlossen ist, welches umfasst a) Glycerolformal in einer Menge von etwa 10 bis 50 Vol.-% mit b) Polyethylenglycol in einer Menge von etwa 1 bis 15 Vol.-%, wobei die Zusammensetzung wahlweise einen pH-Puffer in einer Menge enthält, die zur Erhaltung eines physiologisch-chemisch unbedenklichen pHs ausreichend ist, und der Rest mit Wasser q. s. aufgefüllt wird.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, mit Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von bis zu 10 Gew./Vol.-% als Verdickungsmittel.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Magnesiumverbindung Magnesiumoxid ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Magnesiumverbindung ein Magnesiumsalz ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Magnesiumsalz Magnesiumchlorid ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Tetracyclin-Verbindung eine Oxytetracyclinbase oder dessen Hydrochlorid in einer Menge von etwa 15 bis 35 Gew./Vol.-% ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung etwa 30 Gew./Vol.-% Oxytetracyclin, etwa 40 Vol.-% Glycerolformal, etwa 10 Vol.-% Polyethylenglycol mit einem magnesiumhaltigen Komplexbilder oder einem Stabilisator, Antioxidans und als Rest Wasser enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei Magnesiumoxid in einer Menge von etwa 2,7 Gew./Vol.-% vorhanden ist und als Antioxidans Natriumformaldehydsulfoxylat in einer Menge von etwa 0,4 Gew./Vol.-% verwendet werden kann.
- Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin 300 mg Magnesiumoxid 27 mg Natriumformaldehydsulfoxylat 4 mg Glycerolformal 0,4 ml Polyethylenglycol 0,1 ml Monoethanolamin q. s. pH 8,6 bis 8,8 Wasser zur Injektion bis 1 ml, - Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin (Gew./Vol.-%) 30 Magnesiumoxid (Gew./Vol.-%) 2,7 Natriumformaldehydsulfoxylat (Gew./Vol.-%) 0,4 Glycerolformal (Vol.-%) 30 Polyethylenglycol 200 (Vol.-%) 10 und Wasser zur Injektion bis (Vol.-%) 100 - Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin (Gew./Vol.-%) 30 Magnesiumoxid (Gew./Vol.-%) 2,7 Natriumformaldehydsulfoxylat (Gew./Vol.-%) 0,4 Glycerolformal (Vol.-%) 30 Polyethylenglycol 200 (Vol.-%) 15 und Wasser zur Injektion bis (Vol.-%) 100 - Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin (Gew./Vol.-%) 30 Magnesiumoxid (Gew./Vol.-%) 2,7 Natriumformaldehydsulfoxylat (Gew./Vol.-%) 0,4 Glycerolformal (Vol.-%) 30 Polyethylenglycol 200 (Vol.-%) 20 Polyvinylpyrrolidon K12 (Gew./Vol.-%) 3 und Wasser zur Injektion bis (Vol.-%) 100 - Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin (Gew./Vol.-%) 30 Magnesiumoxid (Gew./Vol.-%) 2,7 Natriumformaldehydsulfoxylat (Gew./Vol.-%) 0,4 Glycerolformal (Vol.-%) 35 Polyethylenglycol 200 (Vol.-%) 10 und Wasser zur Injektion bis (Vol.-%) 100 - Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin (Gew./Vol.-%) 30 Magnesiumoxid (Gew./Vol.-%) 2,7 Natriumformaldehydsulfoxylat (Gew./Vol.-%) 0,4 Glycerolformal (Vol.-%) 35 Polyethylenglycol 200 (Vol.-%) 15 und Wasser zur Injektion bis (Vol.-%) 100 - Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin (Gew./Vol.-%) 30 Magnesiumoxid (Gew./Vol.-%) 2,7 Natriumformaldehydsulfoxylat (Gew./Vol.-%) 0,4 Glycerolformal (Vol.-%) 35 Polyethylenglycol 200 (Vol.-%) 20 und Wasser zur Injektion bis (Vol.-%) 100 - Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin (Gew./Vol.-%) 30 Magnesiumoxid (Gew./Vol.-%) 2,7 Natriumformaldehydsulfoxylat (Gew./Vol.-%) 0,4 Glycerolformal (Vol.-%) 40 Polyethylenglycol 200 (Vol.-%) 10 und Wasser zur Injektion bis (Vol.-%) 100 - Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin (Gew./Vol.-%) 30 Magnesiumchlorid (Gew./Vol.-%) 13,25 Natriumformaldehydsulfoxylat (Gew./Vol.-%) 0,5 Glycerolformal (Vol.-%) 40 Polyethylenglycol 200 (Vol.-%) 10 und Wasser zur Injektion bis (Vol.-%) 100 - Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin (Gew./Vol.-%) 15 Magnesiumoxid (Gew./Vol.-%) 1,3 Natriumformaldehydsulfoxylat (Gew./Vol.-%) 0,4 Glycerolformal (Vol.-%) 40 Polyethylenglycol 200 (Vol.-%) 10 und Wasser zur Injektion bis (Vol.-%) 100 - Injizierbare Zusammensetzung zur Behandlung von Tieren, bestehend aus:
Oxytetracyclin (Gew./Vol.-%) 35 Magnesiumoxid (Gew./Vol.-%) 3,06 Natriumformaldehydsulfoxylat (Gew./Vol.-%) 0,4 Glycerolformal (Vol.-%) 40 Polyethylenglycol 200 (Vol.-%) 10 und Wasser zur Injektion bis (Vol.-%) 100
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