DD150693A5 - Verfahren zur herstellung eines oxytetracyclin-chelats - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Oxytetracyclin-Chelats fuer die Anwendung als antibiotisch wirkendes Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Herstellung hochwirksamer injizierbarer stabiler Loesungen von Oxytetracyclin-Chelaten, die verlaengerte Blutspiegel erzeugen. Erfindungsgemaesz werden Oxytetracyclin, Magnesiumoxid, eine pharmazeutisch annehmbare Calciumverbindung, beispielsweise Calciumacetat, und gewuenschtenfalls Polyvinylpyrrolidon, Glycerinformal oder Propylenglykol in waeszrigem 2-Pyrrolidon geloest. Vorzugsweise wird derart verfahren, dasz etwa 20 bis 30 Gew.-/Vol.-% Oxytetracyclin, etwa 0,8 bis 0,95 Molanteile Magnesiumoxid, bezogen auf das Oxytetracyclin, und etwa 0,15 bis 0,3 Molanteile,bezogen auf das Oxytetracyclin, einer pharmazeutisch annehmbaren Calciumverbindung, die in dem Mittel loeslich ist, in waeszrigem 2-Pyrrolidon geloest werden und der pH, wenn noetig, auf einen Wert von etwa 7,5 bis 9,5 eingestellt wird, wobei das 2-Pyrrolidon in einer Konzentration von etwa 40 bis 60 Gew.-/Vol.-% des Mittels eingesetzt wird.
Description
-A-
Berlin, den 2?« 10. 1980 AP A 61 Κ/220 469 5? 302 11
Verfahren zur Herste11unp; eines Oxytetracyclin-Gbelats
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf antibiotische Mittel, die sich für eine Arzneimittelverwendung eignen, insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von Magnesium-Calcium-Oxytetracyclin-Misch-Chelate in wäßriger 2-Pyrrolidon-~Lösung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
0:&ytetraoyclin ist ein allgemein bekanntes Antibiotikum des Tetracyclin-Typs. Es ist insbesondere in der US-PS 2 516 081 beschrieben.
Die US-PS 4 018 899 offenbart wäßrige, 2-Pyrrolidon als Cooolvens enthaltende Oxytetracyclin-Lösungen. Das Oxytetracyclin liegt als Magnesiumchelat vor.
Die US-PS 3 017 323 offenbart Oxytetracyclin in wäßrigen, Calcium und Magnesium enthaltenden Glyko!lösungen. Calciums Magnesium : Oxytetracyclin wird im Verhältnis 1 : 1 : 3 angewandt.
Die US-PS 3 929 989 offenbart Suspensionen eines Calcium-Magnesiuia-Oxytetracyclin-Kömplexes mit einem Molverhältnis von Calcium und Magnesium insgesamt zu Oxytetracyclin von etvia 4 ϊ 1 in wäßrigem 1 j2-Propandiol»
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Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen stabilen und hochwirksamen injizierbaren Lösungen von Oxytetracyclin-Cheläten, die verlängerte Blutspiegel erzeugen»
Darlegung, des .Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Verbindungen aufzufinden und Verfahrensbedingungen zu entwickeln, diese Verbindungen miteinander zu kombinieren, damit sie stabile injizierbare Lösungen von Oxytetracyclin-Chelaten mit den gewünschten Eigenschaften ergeben.
Es wurde nun gefunden, daß stabile, klare, hochwirksame Lösungen von Oxytetracyclin, die zu verlängertem Blutgehalt führen, mit Hilfe eines neuen Arzneimittels Zustandekommen können, die eine Lösung in Wasser von etwa 20 bis 30 Gew.-/ Vol.-% Oxytetracyclin, MolVerhältnisse von etwa 0,8 bis 0,95» bezogen auf das Oxytetracyclin, an Magnesiumoxid, Molverhältnisse von etwa 0,15 bis 0,3» bezogen auf das Oxytetracyclinj einer pharmazeutisch annehmbaren Calciumverbindung, die in der Lösung löslich ist, und etwa 40 bis Gew.-/Vol.-% 2-Pyrrolidon aufweist, wobei das Mittel einen pH-Wert im Bereich von etwa 7»5 bis .9,5 hat.
Oxytetracyclin, die therapeutisch wirksame Komponente der Erfindung, ist ein weit^ hin verwendetes Antibiotikum des Tetracyclin-Typs. Es ist insbesondere in der US-PS 2 516 081 beschrieben. Ein wirksamer Konzentrationsbereich für Oxytetracyclin in den erfindungsgemäßen Lösungen liegt im allgemeinen zwischen etwa 20 und 30 Gew.-/Vol.-/?', ausge-
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drückt als freie Base. Die bevorzugte Konzentration liegt zwischen etwa 20 und 25 Gew.-/Vol.-$?.
Magnesiumionen und Calciumionen vereinigen sich mit Oxytetracyclin in Lösung unter Bildung von Magnesium-Calcium-Oxytetracyclin-Ghelaten. Magnesiumoxid ist die Quelle für Magnesiumionen und liegt in einer Konzentration entsprechend einem Molverhältnis von etwa 0,8 bis 0,95» bezogen auf das Oxytetracyclin, vor» CaIciumacetat ist eine bequeme und bevorzugte Quelle für Calciumionen, aber andere lösliche, pharmazeutisch annehmbare Calciumverbindungen können verwendet werden, wie Calciumlactat und Calciumpropionat. Die Calciumverbindung liegt in einer Konzentration entsprechend Mol\?erhältnissen von etwa 0,15 bis 0,3» bezogen auf das Oxytetracyclin, vor.
2-Pyrrolidon ist als Cosolvens in einer Konzentration von . etwa 40 bis 60 Gew.-/Vol.-% vorhanden. Die bevorzugte Konzentration beträgt etwa 50 bis 55 Gew.-/Vol.-%. 2-Pyrrolidon ist auch als 2-Pyrrolidinon, 2-Oxopyrrolidin,eC-Pyrrolidon und 2-Ketopyrrolidin bekannt. Es hat oral einen LDj-q-Wert von 8 g/kg bei Ratten und 3t8 g/kg bei intraperitoneate? Injektion in Mäuse. Seine Verwendung ermöglicht ein minimales Volumen pro Dosis und ausgezeichnete Verwendbarkeit in Spritzen aufgrund der niedrigen Viskosität des sich ergebenden Mittels,
Als gegebenenfalls vorhandener Bestandteil kann auch Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht zwischen etwa 5.000 und 10O6OOO (K-12 bis 30) in einer Konzentration von etwa 1 bis 15 Gew.-/VoI*-% vorliegen. Das erfindungsgemäß bevorzugte Polyvinylpyrrolidon ist ein solches mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 10.000 bis 17.000 (K-12 bis 17* Es ist auch teilweise als das Lösen
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erleichternder Bestandteil zugegen und kann die Gewebeverträglichkeit verbessern.
Als gegebenenfalls vorhandene Cosolvenzien können solche Bestandteile wie Propylenglykol und Glycerinformal in Konzentrationen bis zu 15 Gew.~/Vol.-% vorliegen.
Die Stabilität dieser Lösungen für die therapeutische Verabreichung wird durch die Verwendung von Antioxydanzien, wie Natrium- oder Magnesiumf onnaldehydsulf-.-oxylat und Monothioglycerin, in Mengen von etwa 0,01 bis 1 Gew.-/Vol.-% weiter erhöht.
Der pH-Wert wird, wenn nötig, auf 7»5 bis 9,5 eingestellt. Der bevorzugte Bereich ist ein pH von 8,5 bis 9,0. Der pH kann mit organischen Basen, wie Monoethanolamin, Dimethylamine ethanol, Dimethylamin usw«, eingestellt werden. Von diesen Verbindungen ist Monoethanolamin die bevorzugte Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden leicht durch Mischen und Lösen der Calciumverbindung in einem Anteil Wasser hergestellt. Das 2-Pyrrolidon wird dann mit dem Hauptteil des Wassers gemischt, und Polyvinylpyrrolidon wird, wenn es in der Zusammenstellung vorliegt, zugesetzt und gelöst. Die Lösung wird auf 45 bis 75 C erwärmt,, und die Antioxydanzien werden unter Rühren zugesetzt. Das Magnesiumoxid wird mit dieser Lösung aufgeschlämmt, und das Oxytetracyclin wird langsam unter Rühren zugesetzt, bis eine Lösung erhalten wird. Die Calciumverbindung wird dann in die Lösung langsam zur Magnesiumoxytetracyclinlösung unter Rühren zugegeben, bis sich eine klare Lösung bildet«, Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird der pH, wenn nötig, eingestellt. Die Lösung wird dann mit Wasser auf ihr Volumen
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gebracht»
Diese Mittel sind über einen weiten Temperatarbereich leicht zu spritzen, haben annehmbare Tiergewebeverträglichkeit und ergeben therapeutische Blutgehalte für bis zu 15 Tage. Das Magnesium-Calcium-Chelat ruft nach Injektion eine gesteuerte Menge ausgefällten Antibiotikums hervor, das als Depot wirkt und ungewöhnlich verlängerte Blutgehalte liefert, die bei Verwendung des Magnesiumchelats allein nicht erhalten werden.
A usfüh r ung s..b e i sp ie I
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927/J-g/mg + 2 % Überschuß) .. 27,51
Magnesiumoxid 1,844
CaIciumacetat 1*931
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5ιOO
Hatriumformaldehydsulfoxylat O,30
Monoethanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu ' 100 ml
Das Calciuniaeetat wurde in 10 ml Wasser gelöste Das 2-Pyrrolidon wurde mit 30 ml Wasser gemischt* Das Polyvinyl pyrrolidon wurde zugesetzt und gelöst» Die Lösung wurde
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auf 45 0C erwärmt and das Natrimnformaldehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann mit der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin wurde langsam unter Rühren zugesetzt, bis Lösung erzielt war. Die Calciumacetatlösung wurde langsam der Magnesiumoxytetracyclin-· lösung unter Rühren zugesetzt, bis sich eine klare Lösung bildete. Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit Monoethanolamin auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen gebracht.
\
Die obige Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 45 χ 10""2 cm2/s (45 cts) bei 25 0C.
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin^-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 /ig/mg + 2 % Überschuß) 27 »51
Magnesiumoxid '1,844
Calciumacetat 1»931
2-Pyrrolidon 55»00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30 Monoethanolamin-zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100,ml
Die Viskosität war 49 χ 10~2 cm2/s (49cts) bei 25 0C
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Die folgende Lösung mit 3OO mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 bschriebenen Arbeitsweise hergestellt. .
ff/ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 /xg/mg + 2 % Überschuß 33*00 Magnesiumoxid 2,221
Calciumacetat 2,111
2-Pyrrolidon 50,00 Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30
Monoethanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu * 100 ml
Die Viskosität war 173 x 10"*2 cm2/s (173 cts) bei 25 0C Beispiel 4
Die folgende Lösung mit 300 rag/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 /Ug/mg + 2 % Überschuß) 33,00
Magnesiumoxid * 2,221
Calciumacetat 2,111
2-Pyrrolidon · 55,00
ITatriumfornaldehydsulfoxylat 0,30 Monoethanolamin zur Einstellung des
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pH auf 8,5 V/asser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 138 χ 1O""2 cm2/s (138 cts) bei 25 0C0 Beispiel 5
Eine Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyelin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer '
Stärke von 927/ig/mg + 2 % Überschuß) 27,51
Magnesiumoxid 1,844
Calciumacetat 1,931
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00
Hatriumformaldehydsulfoxylat 0,30 Monoethanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu . 100 ml
Die Viskosität war 69 x 10~2 cm2/s (69 cts) bei 25 0C Beispiel 6
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml öxytetracyclin-Aktivitat wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. .
Oxytetracyclin (auf der Basis einer Stärke von 927/J-g/mg + 2 % Überschuß) 27,51
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| AP A 61 | K/220 469 |
| 57 302 | 11 |
| 1,844 | |
| 3,379 | |
| 50,00 * | |
| 3,00 | |
| 0,30 |
Magnesiumoxid
CaIciumacetat r
2-Pyrrolidon
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Natriumformaldehydsulfoxylat
Monoethanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu ' 100 ml
Die Viskosität war 72 χ 10~2 cm2/s (72 cts) bei 25 0C Beispiel 7
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
p/100 ml
Osytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 /ig/mg + 2 % Überschoß) 27,51
Magnesiumoxid 2,075 *
Calciumac etat 1,931
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, IC-17 3,00
Fatriumformaldehydsulfoxylat 0,30 Monoethanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 58 χ 10*~2 cm2/s (58 cts) bei 25 0C.
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität
27. 10.. 1980
AP A 61 K/220
57 302 11
wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Ar beitsweise hergestellt.
P/J ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 /ig/mg + 2 % Überschuß) 27*51
Magnesiumoxid " 1,844
Calciumacetat 3,379
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-12 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30 Monoethanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 75 x 1O~2 cm2/s (75 cts) bei 25 0G. Beispiel 9
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität
wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt*
£/,100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
atärke von 927/ig/ing + 2 % Überschuß) 27,51
Magnesiumoxid 1,844
Calciumacetat 2,897
2-Pyrrolidon 5,00
Polyvinylpyrrolidon, K-12 ' 7,50
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30 Monoethanoiainin zur Einstellung des pH auf 8,5 '
V/asser ausreichend zu. 100 ml
27. 10. 1980
AP A 61 K/220
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Die Viskosität war 115 x 10~2 cm2/s (115 cts) bei 25 0C
Beispiel 10 4 .
Die folgende Lösung mit 25O mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Ar~ beitsweise hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Glycerinformal vor der Zugabe des Wassers zum 2-Pyrrolidon gegeben wurde»
ff/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 92? yig/mg + 2 % Überschuß) 27»51
Magnesiumoxid 1,84-4
Calclumacetat 2,897
2-Pyrrolidon 5,00
Polyvinylpyrrolidon, K-12 7»5O
Glycerinfoi-mal 15,00
Natriumforraaldehydsulfoxylat 0,50 Monoethanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Y/asser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 138 χ 10"2 cm2/s (138 cts) bei 250C.
Beispiel 11 .' -
Die folgende Lösung mit 25Ο mg/ml Oxytetracyclin-Aktivltät wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
ß/100 ml Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 /ig/mg + 2 % Überschuß) 22,008
27. 10, 1980
AP A 61 K/220
57 302
Magnesiumoxid 1,884
Calciumacetat · 2,897
2-Pyrrolidon 55,00
Polyvinylpyrrolidon, K-12 10,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30 Monoethanolamin zur Einstellung des pH auf 8,0
Wasser ausreichend au ' 100 ml
Die Viskosität war 84 χ 10~2 cm2/s (84 cts) bei 25 0C Beispiel 12
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/,1QP,.ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 ^g/mg + 2 % Überschuß) 22,008
Magnesiumoxid · 1,844
Calciumacetat · 2,897
2-Pyrrolidon - 5Q,OO
Polyvinylpyrrolidon, K-12 7,50
Giycerinformal 15,0
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,30 Monoethanolamin zur Einstellung des pH auf 8,5
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 83 χ 10~2 cin2/s (83 cts) bei 25 °C·
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Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität' wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
ft/,100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 /ig/mg + 2 % Überschuß) 27,51
Magnes i umoxid 1,844
Calciumacetat 1»931
-^-Pyrrolidon - ; ' 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00
Nakriumformaldehydsulfoxylat 0,30
Monothioglycerin 1,00
Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 45 χ 1O~2 cm2/s (45 cts) bei 25 0C. Beispiel 14
Die folgende Lösung mit 250 mg/ml Oxyteträcyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, mit der Ausnahme, daß Propylenglykol anstelle von Glycerin!"ormal verwendet wird.
K/100 ml
Oxytetracyclin (auf der Basis einer
Stärke von 927 /ig/mg + 2 % Überschuß) 27»51
Magno si umoxid ' 1,844
Calciumacetat 2,897
2-Pyrrolidon 50,00
Polyvinylpyrrolidon, K-12 7,50
Fropylenglykol · 15,00
27< 10.. 1980
AP A 61 Κ/220 469
57 302 11
Natriumforinaldehydsalfozylat 0,50
Monoethanolamin zur Einstellung des
pH auf 8,5 Wasser ausreichend zu 100 ml
Die Viskosität war 135 x 1O"2 cm2/s (135 cts) bei 25 0C. Beispiel 15
Eii^Magnesium-Calcium-Oxytetracyclin-Chelat-Lösung und eine Magnesium-Oxytetracyclin-Chelat-LÖsung wurden jeweils intramuskulär Vieh an zwei Stellen am gleichen Bein in einer Dosis von 30 mg O:xytetracyclin/kg verabreicht. Blutproben wurden zu den angegebenen Zeiten entnommen und die Plasma-Oxytetracyclin-Werte bestimmt.
P^tetracyclin
nach Injekti on
4h 1d 4d 7 d 1Od 13d 15 d
Magnesium- ^ ~~~ """~"~ —~— —- - —- · CaIcium-Chelat
Beisp. 6) 1,72 1,30 0,38 0,35 0,31 0,26 0,23
Magnesium-
Chelat
(Beisp. 1
der US-PS
4 018 889) 5,07 2,27 0,27 0,20 O O O
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich die verlänger ten Blutwerte, die mit der Mischchelat-Zusammensetztmg erzielbar sind.
Claims (1)
- 27. 10« 1980AP A 61 K/220 46937 302 111« Verfahren zur Herstellung einer stabilen, injizierbaren Lösung eines Oxytetracyolin-Chelats, gekennzeichnet dadurch, daß Oxytetracyclin, Magnesiumoxid, eine pharmazeutisch annehmbare Calciumverbindung, die in der Lösung löslich ist, und gewünschtenfalls Polyvinylpyrrolidon, GIycerinformal oder Propylenglykol in wäßrigem 2-Pyrrolidon gelöst werden und der pH, wenn zum Lösen nötig, eingestellt wird·2«, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß etwa 20 bis 30 Gew.-/Vol.-% Oxytetracyclin, etwa 0*8 bis 0,95 Molanteile Magnesiumoxid, bezogen auf das Oxytetracyclin, und etwa 0$15 bis 0,3 Molanteile, bezogen auf das Oxytetraeyclin, einer pharmazeutisch annehmbaren Calciumverbindung, die in dem Mittel löslich ist, in wäßrigem 2-Pyrrolidon gelöst werden und der pH, wenn nötig', auf einen Wert von etwa 7j5 bis 9»5 eingestellt wird, wobei das Pyrrolidon in einer Konzentration von etwa 40 bis 60 Gew·-/ Vol.-$ des Mittels eingesetzt wird»3e Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet, dadurch, daß die Calciumverbindung in Form von CaIciumacetat eingeführt wird.Λ', Verfahren nach den Punkten 1 „ 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß das Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 5*000 bis 100.000 in einer Konzentration von etwa 1 bis 15 Gew.-/Vol.-$ eingesetzt wird«5· Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß Glycerinforinal oder Propylengiykoi in einer Konzentration von etwa 1 bis 15 Gew*-/Vol·-^ eingesetzt wird«
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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