Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania trwa¬ lego, nadajacego sie do wstrzykiwania roztworu miesza¬ nego chelatu wapniowo-magnezowego oksytetracykliny w wodnym roztworze 2-pirolidonu.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4018889 omó¬ wiono wodne roztwory oksytetracykliny, zawierajace 2- -pirolidon jako wspólrozpuszczalnik. W roztworach tych oksytetracyklina wystepuje w postaci zwiazku chelato- wego z magnezem.Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3017323 znane sa roztwory oksytetracykliny w wodnych roztworach gli¬ kolu, zawierajace wapn i magnez, przy czym stosunek za¬ wartosci wapnia do magnezu i do oksytetracykliny wy¬ nosi 1:1:3.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3929989 omó¬ wiono zawiesiny kompleksowych zwiazków oksytetracy¬ kliny z wapniem i magnezem w wodnych roztworach propanodiolu-1,2. Molowy stosunek sumy wapnia i mag¬ nezu do oksytetracykliny wynosi w tych zawiesinach od okolo 4 do 1.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze trwale, klarowne i o du¬ zej aktywnosci roztwory oksytetracykliny, umozliwiajace utrzymywanie wysokiego stezenia tego antybiotyku we Jcrwi w ciagu dlugiego czasu mozna wytwarzac stosujac nowy srodek farmaceutyczny, stanowiacy wodny roztwór zawierajacy od okolo 20 do 30% wagowo/objetosciowych oksytetracykliny, od okolo 0,8 do 0,95 mola tlenku mag¬ nezu na 1 mol oksytetracykliny, od okolo 0,15 do 0,3 mola rozpuszczalnego w tym roztworze, farmakologicznie dopuszczalnego zwiazku wapnia na 1 mol oksytetracykli- 10 15 25 30 ny oraz od okolo 40 do 60% wagowo/objetosciowych 2- -pirolidonu, przy czym wartosc pH tego roztworu wynosi od okolo 7,5 do 9,5.Oksytetracyklina, stanowiaca czynna substancje srod¬ ka wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, jest ogól¬ nie znanym antybiotykiem z grupy tetracykliny. Jest ona szczególowo omówiona w opisie patentowym. St. Zjedn.Am. nr 2516081. Skuteczne stezenie tego antybiotyku w roztworach wytwarzanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku wynosi od okolo 20 do 30% wagowo/objetosciowych, a korzstnie od okolo 20 do 25 % wagowo/objetosciowych w przeliczeniu na wolna zasade.Jony magnezu i wapnia lacza sie w roztworze z oksy¬ tetracyklina dajac chelaty magnszowo-wapniowo-oksy- tetracyklino we. Zródlem jonów magnezu jest tlenek mag¬ nezu, obecny w ilosci od okolo 0,8 do 0,95 mola oksyte¬ tracykliny. Dogodnym zródlem jonów wapnia jest octan wapnia, ale mozna tez stosowac i inne rozpuszczalne, far¬ makologicznie dopuszczalne zwiazki wapnia, np. mleczan lub propionian wapnia. Zwiazek wapnia znajduje sie w roz¬ tworze w ilosci od okolo 0,15 do 0,3 mola na 1 mol oksy¬ tetracykliny.Jako wspólrozpuszczalnik stosuje sie 2-pirolidon w ilos¬ ci od okolo 40 do 60%, a korzystnie okolo 50—55% wa¬ gowo/objetosciowych 2-pirolidon, znany tez jako 2-pi- rolidynon,2-ketopirolidyna lub a-pirolidon. Ma on przy doustnym podawaniu szczurom wartosc LD50=8 g/kg i przy dootrzewnowym wstrzykiwaniu myszom 3,8 g/kg, a stosowany nawet w malej objetosci na dawke nadaje roztworowi mala lepkosc i zapewnia latwosc wstrzykiwania. 122 278122 278 Zgodnie z wynalazkiem mozna tez dodatkowo stoso¬ wac poliwinylopirolidon o ciezarze czasteczkowym okolo 5000—100000 (K=12—30), w ilosci od okolo 1 do 15% wagowo/objetosciowych. Korzystnie zwlaszcza stcsuje sie poliwinylopirolidon o przecietnym ciezarze czasteczko¬ wym okolo 10000—17000 (K=12—17), przy czym dzia¬ la on czesciowo jako wspólrozpuszczalnik i poprawia tolerancje tkanek. Zgodnie z wynalazkiem jako wspól- rozpuszczalniki mozna tez stosowac glikol propylenowy lub forrnal glicerynowy w ilosci 1—15% wagowo/objetos¬ ciowych.Trwalosc roztworów wytwarzanych sposobem wedlug ,jwyng.lazku mozna jeszcze bardziej zwiekszac stcsujac do- dateH iJpejDiwutlenliczy takich jak formaldehydosulfoksy- 'lan sodowy lub" magnezowy i monotioglicerol, w ilosci okolo 0,01—1% wagowo/objetosciowego.I Wyrazie potrzeby doprowadza sie wartosc pH roztworu 4617,5—??5, 'korzystnie do 8,5—9,0, przez dodawanie organicznych zasad, takich jak np. monoetanoloamina, dwumetyloaminoetanol lub dwumetyloamina. Korzystnie stosuje sie w tym celu monoetanoloamine.Zgodnie z wynalazkiem postepuje sie w ten sposób, ze zwiazek wapnia rozpuszcza sie mieszajac w czesci wody. 2-pirolidon miesza sie oddzielnie z glówna czescia ^wody i ewentualnie dodaje poliwinylopirolidon i rozpuszcza go, ogrzewa roztwór w temperaturze 45—75 °C i mieszajac dodaje przeciwutleniacze, po czym roztwór ten miesza sie z tlenkiem magnezu i do otrzymanej zawiesiny dodaje powoli oksytetracykline, mieszajac az do otrzymania roz¬ tworu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie roztwór soli wapnia i miesza az do otrzymania klarownego roztworu.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej reguluje sie w razie potrzeby wartosc pH roztworu i uzupelnia wcda do wlasciwej objetosci.Roztwory wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna latwo wstrzykiwac w róznych temperaturach, sa one dobrze znoszone przez tkanki zwierzece i pozwalaja utrzymywac wlasciwe stezenie antybiotyku we krwi w cza¬ sie do 15 dni. Przy wstrzykiwaniu mieszanego chelatu magnezowo-wapniowego wprowadza sie okreslona ilosc wytraconego antybiotyku, który magazynuje sie i umoz¬ liwia utrzymywanie zadanego stezenia antybiotyku we krwi w ciagu okresu czasu znacznie dluzszego od tego, jaki mozna uzyskiwac stosujac chelat oksytetracykliny z samym tylko magnezem.Przyklad I.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na aktyw¬ nosc 927 ug/mg plus 2 % dodatku) 27,51 Tlenekmagnezu 1,844 Octan wapnia 1,931 2-pirolidon 50,00 PoliwinylopirolidonK=17 5,00 Formaldehydosulfoksylansodowy 0,30 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 Wody reszta do 100 ml Octan wapnia rozpuszcza sie w 10 ml wody, 2-pirolidon miesza sie z 30 ml wody, dodaje poliwinylopirolidon, roz¬ puszcza go, ogrzewa roztwór do temperatury 45 °C, do¬ daje mieszajac formaldehydosulfoksylan sodowy, po czym dodaje sie tlenek magnezu i do otrzymanej zawiesiny do¬ daje powoli oksytetracykline i miesza az do rozpuszczenia.Do otrzymanego roztworu dodaje sie powoli roztwór octanu wapnia i miesza az do otrzymania klarownego roztworu, który pozostawia sie do ochlodzenia do tempe¬ ratury pokojowej i za pomcca monoetanolceminy dopro¬ wadza wartosc pH roztworu do 8,5, a nastepnie uzupelnia woda do objetosci 100 ml. Otrzymuje sie roztwór o akty¬ wnosci oksytetracykliny 250 mg/ml i lepkosci 51,75 cps w 5 temperaturze 25°C.Przyklad II. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I i stosujac nizej podane sklad¬ niki wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracyklino- wej 250 mg/ml. 10 Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 ug/mg plus 2 % dodatku) 27,51 Tlenekmagnezu 1,844 Octanwapnia 1,931 15 2-pirolidon 55,00 Formaldehydosulfoksylansodowy 0,30 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 Woda resztadov 100 ml.Otrzymany roztwór ma lepkosc 56,35 cps w tempera- 20 turze 25°C.Przyklad III. W sposób analogiczny do opisanego- w przykladzie I, stosujac nizej podane skladniki, wytwa¬ rzasie roztwór o aktywnosci oksytetracyklinowej 300 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 ug/mg plus 2%-dodatku) 33,00 Tlenekmagnezu 2,221 Octan wapnia 2,111 2-pirolidon 50,00 PoliwinylopirolidonK=17 3,00 Foimaldehydosulfoksylan sodowy 0,30 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 Woda reszta do 100 ml.Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 198,95 cps w tempe¬ raturze 25°C.Przyklad IV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, stosujac nizej podane skladniki, wyt¬ warza sie roztwór o aktywnosci oksytetracyklinowej 300 40 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 ug/mg plus 2% dodatku) 33,00 Tlenekmagnezu 2,221 Octan wapnia 2,111 2-pirolidon 55,00 Formaldehydosulfoksylansodowy 0,30 Monoetanolcamina do wartosci pH 8,5 Woda reszta do 100 ml.Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 158,7 cps w tempe- 26 30 35 45 50 raturze25°C.Przyklad V. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, stosujac nizej podane skladniki, wytwa¬ rza sie roztwór o aktywnosci oksytetracyklinowej 250j 55 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 ug/mg plus 2 % dodatku) 27,51 Tlenekmagnezu 1,844 eo Octanwapnia 1,931 2-pirolidon 50,00 PoliwinylopirolidonK=17 3,00 Formaldehydosulfoksylansodowy 0,30 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 15 Woda resztado 100 ml.122 278 Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 79,35 cps w tempe¬ raturze 25°C.Przyklad VI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, stosujac nizej podane skladniki, wy¬ twarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracyklinowej 250 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na aktyw¬ nosc 927 ug/mg plus 2% dodatku) 27,51 Tlenekmagnezu 1,844 Octan wapnia 3,379 2-pirolidon 50,00 Poliwinylopirolidon K=17 3,00 Formaldehydcsulfoksylan sodowy 0,30 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 Woda reszta do 100 ml.Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 82,8 cps w tempera¬ turze 25°C.Przyklad VII. W sposób analogiczny do podanego w przykladzie. I, stosujac nizej podane skladniki, wytwa¬ rza sie roztwór o aktywnosci oksytetracyklinowej 250 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 ug/mg plus 2 % dodatku) 27,51 Tlenekmagnezu 2,075 Octanwapnia 1,931 2-pirolidon 50,00 Poliwinylopirolidon K=17 3,00 Formaldehydcsulfoksylan sodowy 0,30 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 Woda reszta do 100 ml.Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 66,7 cps w tempera¬ turze 25°C.Przyklad VIII. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I, stosujac nizej podane skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracyklinowej 250 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 ug/mg plus 2 % dodatku) 27,51 Tlenekmagnezu 1,844 Octan wapnia 3,379 2-pirolidon 50,00 Poliwinylopirolidon K = 12 5,00 Formaldehydcsulfoksylan sodowy 0,30 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 Woda reszta do 100 ml.Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 86,25 cps w tempe¬ raturze 25 °C.Przyklad IX. W sposób opisany w przykladzie I, stosujac nizej podane skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracyklinowej 250 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 ug/mg plus 2% dodatku) 27,51 Tlenekmagnezu 1,844 Octan wapnia 2,897 2-pirolidon 50,0 Poliwinylopirolidon K=12 7,50 Formaldehydosulfoksylansodowy 0,30 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 Woda reszta do 100 ml.Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 132,25 cps w tempe¬ raturze 25°C.Przyklad X. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz dodajac do 2-pirolidonu, przed zmie¬ szaniem z woda, formal glicerynowy i stosujac nizej po¬ dane skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksy- 5 tetracyklinowej 250 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 Ug/mg plus 2% dodatku) 27,51 Tlenekmagnezu 1,844 10 Octanwapnia 2,897 2-pirolidon 50,0 PoliwinylopirolidonK=12 7,50 Formalglicerynowy 15,00 Formaldehydosulfoksylansodowy 0,50 15 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 Woda resztado 100 ml.Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 158,7 cps w tempe¬ raturze 25 °C.Przyklad XI. W sposób analogiczny do opisanego 20 w przykladzie I, stosujac nizej podane skladniki, wy¬ twarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracyklinowej 200 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak- 25 tywnosc 927 ug/mg plus 2% dodatku) 22,008 Tlenekmagnezu 1,844 Octanwapnia 2,897 2-pirolidon 55,00 Poliwinylopirolidon K=12 10,00 so Formaldehydosulfoksylansodowy 0,30 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,0 Woda resztado 100 ml.Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 96,6 cps w tempe¬ raturze 25°C. 35 Przyklad XII. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie X, stosujac nizej podane skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracyklinowej 200 mg/ml.Skladnik g/100 ml 40 Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 ug/mg plus 2 % dodatku) 22,008 Tlenekmagnezu 1,844 Octan wapnia 2,897 2-pirolidon 50,00 45 Poliwinylopirolidon K=12 7,50 Formalglicerynowy 15,00 Formaldehydosulfoksylansodowy 0,30 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 Woda resztado 100 ml. 50 Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 96,6 cps w tempe¬ raturze 25 °C.Przyklad XIII. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I, stosujac nizej podane skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracyklinowej 65 250 mg/ml.Skladniki g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 ug/mg plus 2 % dodatku) 27,51 Tlenekmagnezu 1,844 60 Octanwapnia 1,931 2-pirolidon 50,00 PoliwinylopirolidonK=17 3,00 Formaldehydosulfoksylansodowy 0,30 Monotiogucerol 1,00 65 Woda resztado 100 ml.122 278 Tablica 1 Badany roztwór 1 | Roztwór wytworzony sposobem wedlug wynalazku 1 Roztwór wytworzony sposobem znanym z opisu pa- | tentowego St. Zj. Am. nr 4OI1B09 Zawartosc oksytetracykliny w ug/ml po uply- 1 wie nizej podanego okresu czasu odwstrzyk- 1 niecia 1 4 godziny 1,72 5,07 1 dzien 1,30 2,27 4 dni 0,38 0,27 7 dni 0,35 0,20 10 dni 1 0,31 0 13 dni 0,26 0 15 dni | 0,23 1 0 | Otrzymany roztwór ma lepkosc 51,75 cps w tempera¬ turze 25°C.Przyklad XIV. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie VIII, lecz stosujac zamiast formalu glicerynowego glikol propylenowy i nizej podane sklad¬ niki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracykli- nowej 250 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina (w przeliczeniu na ak¬ tywnosc 927 ug/mg plus 2% dodatku) 27,51 Tlenekmagnezu 1,844 Octan wapnia 2,897 2-pirolidon 50,00 Poliwinylopirolidon K=12 7,50 Glikol propylenowy 15,00 Formaldehydosulfoksylan sodowy 0,50 Monoetanoloamina do wartosci pH 8,5 Woda reszta do 100 ml.Otrzymuje sie roztwór o lepkosci 155,25 cps w tempe¬ raturze 25 °C.Przyklad XV. Roztwór mieszanego chelatu mag- wzowo-wapniowegooksytetracykliny wytworzony zgod¬ nie z wyi^azkicm w sp^ób opisany w przykladzie VI i roztwór magnezowego chelatu oksytetracykliny wytwo¬ rzony w sposób znany z przykladu 1 opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4018889 podawano domiesniowo bydlu w dwóch miejscach na tej samej nodze w dawce odpowia¬ dajacej 30 mg oksytetracykliny na 1 kg masy ciala zwierze¬ cia. Nastepnie w okresach czasu podanych nizej w tabli¬ cy pobielano próbki krwi zwierzat i oznaczano zawar- 15 41 tosc oksytetracykliny w surowicy krwi w ug/ml. Wyniki podano w tablicy.Wyniki te swiadcza o tym, ze stosujac roztwór wytwo¬ rzony sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie znacznie dluzszy okres czasu utrzymywania sie oksytetracykliny we krwi.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania trwalego, nadajacego sie do wstrzykiwania roztworu mieszanego chelatu wapniowe* -magnezowego oksytetracykliny w rozpuszczalniku sta¬ nowiacym wodny roztwór 2-pirolidonu i ewentualnie poliwinylopirolidonu, formalu glicerynowego lub glikolu propylenowego, znamienny tym, ze 20—30% wago¬ wo/objetosciowych oksytetracykliny, 0,8-0,95 mola tlen* ku magnezu na 1 mol oksytetracykliny i 0,15—0,3 mola rozpuszczalnego i farmakologicznie dopuszczalnego zwiaz* ku wapnia na 1 mol oksytetracykliny rozpuszcza sie w wodnym roztworze 2-pirolidonu i ewentualnie doprowa¬ dza wartosc pH roztworu do 7,5—9,5, przy czym 2-pi- rolidon stosuje sie w ilosci 40—60% wagowo/objetoscio¬ wych roztworu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wapnia stosuje sie octan wapnia. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do roztworu dodaje sie 1—15% wagowo/objetosciowych poliwinylopirolidonu o przecietnym ciezarze wlasciwym 5000—100000. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do roztworu dodaje sie 1—15% wagowo/objetosciowych, formalu glicerynowego albo glikolu propylenowego.LDD Z-d 2, z. 1173/1400/83, n. 85+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL