NL8002176A - Oxytetracyclinepreparaten. - Google Patents

Description

A

4 ?

Oxytetracyclinepreparaten.

De uitvinding heeft betrekking op antibiotische preparaten, geschikt voor farmaceutisch gebruik. De uitvinding heeft met name betrekking op gemengde magnesium-calcium oxytetra-cyclinechelaten in waterige 2-pyrrolidon-oplossing.

5 Het Amerikaanse octrooischrift 4.018.899 be schrijft oxytetracycline-oplossingen in water, die 2-pyrrolidon als mede-oplosmiddel bevatten. Het oxytetracycline is als magne-siumchelaat aanwezig.

Het Amerikaanse octrooischrift 3.017.323 beschrijft 10 oxytetracycline in waterige glycoloplossingen, die calcium en magnesium bevatten. Men gebruikt een calcium:magnesium:oxytetra-cycline-verhouding van 1:1:3.

Het Amerikaanse octrooischrift 3.929.989 beschrijft suspensies van een calcium-magnesium-oxytetracycline-complex 15 met een molverhouding van gebonden calcium en magnesium tot oxytetracycline van 4 tot 1 in waterige propaandiol-1,2.

Er werd nu gevonden, dat men stabiele, heldere oxytetracycline-oplossingen van grote potentie, die een langdurige bloedspiegel opwekken, kan verkrijgen met een nieuw farma-20 ceutisch preparaat, dat een oplossing in water van 20 tot 30 gew.% oxytetracycline, 0,8 tot 0,95 molaire hoeveelheden, berekend op het oxytetracycline, magnesiumoxyde, 0,15 tot 0,3 molaire hoeveelheden, berekend op het oxytetracycline, farmaceutisch aanvaardbare calciumverbinding, die in de oplossing oplosbaar is en 25 40 tot 60 gew.% 2-pyrrolidon bevat, welk preparaat een pH van 7,5 tot 9,5 heeft.

Oxytetracycline, het therapeutisch actieve bestanddeel van de uitvinding, is een algemeen gebruikt antibioticum 80 0 2 1 76 '8» 2 * van het tetracycline-type. Het wordt in het bijzonder beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.516.081. Een doeltreffend concentratiegebied voor oxytetracycline in de oplossingen van de uitvinding bedraagt in het algemeen 20 tot 30 gew.%, uitgedrukt ‘ 5 als de vrije base. De voorkeursconcentratie bedraagt 20 tot 25 gew.%.

Magnesitrmionen en calciumionen combineren met oxytetracycline in oplossing onder vorming van magnesium-calcium-oxytetracyclinechelaten. Magnesiumoxyde is de bron van magnesium-10 ionen en is aanwezig in een concentratie van 0,8 tot 0,95 molaire hoeveelheden, berekend op het oxytetracycline. Calciumacetaat is een handzame en de voorkeur verdienende bron van calciumionen, maar men kan andere oplosbare, farmaceutisch aanvaardbare calcium-verbindingen gebruiken als calciumlactaat en calciumpropionaat.

15 De calciumverbinding is aanwezig in een concentratie van 0,15 tot 0,3 molaire hoeveelheden, berekend op het oxytetracycline.

2-pyrrolidon is als mede-oplosmiddel aanwezig in een concentratie van 40 tot 60 gew.%. De voorkeursconcentratie bedraagt 50 tot 55 gew.%. 2-pyrrolidon is ook bekend als 20 2-pyrrolidinon, 2-oxopyrrolidine, a-ketopyrrolidon en 2-keto-pyrrolidine. Het heeft een orale LD^q van 8 g/kg bij de rat en van 3,8 g/kg bij intraperitoneale injectie bij de muis. Het gebruik van deze stof maakt een minimum volume per dosis en een uitstekende injecteerbaarheid mogelijk vanwege de geringe visco-25 siteit van het verkregen preparaat.

Als eventueel bestanddeel kan er ook polyvinyl-pyrrolidon met een molecuulgewicht van 5000 tot 100.000 (K-12 tot 30) aanwezig zijn in een concentratie van 1 to t 15 gew.%. Het polyvinylpyrrolidon, dat bij de uitvinding de voorkeur verdient, 30 is een produkt met een gemiddeld molecuulgewicht van 10.000 tot 17.000 (K-12 tot 17). Het is ook ten dele als mede-oploshulp aanwezig zijn en kan de weefseltolerantie verbeteren.

Als eventuele mede-oplosmiddelen kunnen propyleen-glycol en glycerolformal in concentraties tot 15 gew.% aanwezig 35 zijn.

De stabiiteit van deze oplossingen voor thera- 800 2 1 76 •to 3 * peutische toediening wordt nog verder verbeterd door gebruikmaking van antioxydanten als natrium- of magnesiumformaldehydesulfoxy-laat en monothioglycerol in hoeveelheden van 0,01 tot 1 gew.%.

Men stelt de pH,_ indien nodig, in op 7,5 5 tot 9,5. De voorkeurs pH bedraagt 8,5 tot 9,0. Men kan de pH instellen met organische basen als monoethanolamine, dimethylamino-ethanol, dimethyl amine, enz. Van deze verbindingen verdient monoethanolamine de voorkeur.

Men kan de preparaten van de uitvinding gemakke-10 lijk bereiden door de calciumverbinding in een gedeelte van het water te vermengen en op te lossen. Daarna vermengt men het 2-pyrrolidon met het merendeel van hst water en voegt, indien het in het preparaat aanwezig moet zijn, polyvinylpyrrolidon toe en lost op. Men verwarmt de oplosing op 45-75°C en voegt de anti-15 oxydanten onder roeren toe. Men vermengt het magnesiumoxyde met deze oplossing tot brij en voegt het oxytetracycline langzaam onder roeren toe totdat een oplossing is verkregen. Daarna voegt men de calciumverbinding in oplossing langzaam onder roeren aan de magnesiumoxytetracycline-oplossing toe, totdat een heldere oplos-20 sing is gevormd. Nadat de oplossing tot kamertemperatuur is afgekoeld, stelt men de pH, indien nodig, in. Daana brengt men de oplossing met water op volume.

Deze preparaten zijn gemakkelijk over een groot temperatuursgebied in een injectiespuit te gebruiken, hebben een 25 aanvaardbare tolerantie voor dierlijk weefsel en geven een therapeutische bloedspiegel gedurende een periode tot 15 dagen. Het gemengde magnesium-calciumchelaat geeft bij injectie een geregelde hoeveelheid geprecipiteerd antibioticum, die als depot werkt en een ongebruikelijk langdurige bloedspiegel teweeg brengt, die 30 bij gebruik van magnesiumchelaat alleen niet wordt verkregen.

Voorbeeld I

800 2 1 76 ψ 4

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie $/100 ml van 927yUg/mg plus 2 % extra) 27,51

Magnesiumoxyde 1,844

Calciumacetaat 1,931 5 2-pyrrolidon 50,00

Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30

Monoethanolamine ter instelling op pH 8,5 Water als nodig tot 100 ml 10 Men lostte het ciciumacetaat in 10 ml water op.

Men vermengde het 2-pyrrolidon met 30 ml water. Het polyvinylpyrrolidon werd toegevoegd en opgelost. Men verwarmde de oplossing op 45°C en voegde het natriumformaldehydesulfoxylaat toe en lostte het onder roeren op. Daarna vermengde men het magnesium-15 oxyde met de oplossing tot brij. Men voegde het oxytetracycline langzaam onder roeren toe totdat de oplossing was verkregen. Men voegde de calciumacetaatoplossing langzaam onder roeren toe aan de magnesiumoxytetracycline-oplossing totdat een heldere oplossing was gevormd. Daarna liet men de oplossing tot kamertempera-20 tuur afkoelen en stelde de pH met monoethanolamine in op 8,5. Vervolgens bracht men de oplossing met water op volume.

Bovengenoemde oplossing, die 250yUg/ml oxytetra-cycline-activiteit bevatte had een viscositeit van 45 centistokes bij 25°C.

25 Voorbeeld JI

Men bereidde volgens de werkwijze van voorbeeld I de volgende oplossing, die 250^ug/ml oxytetracycline-activiteit bevatte.

g/100 ml 30 Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie 27,51 van 927^ug/mg plus 2 % extra)

Magnesiumoxyde 1,844

Calciumacetaat . 1,931 2-pyrrolidon 55,00 35 Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30

Monoethanolamine ter instelling op pH 8,5

Water als nodig tot 100 ml 800 2 1 76

Voorbeeld III

ft 5

De viscositeit bedroeg 49 centistokes bij 25°C.

Men bereidde volgens de werkwijze van voorbeeld I de volgende oplossing, die 300 mg/ml oxytetracycline-activiteit 5 bevatte.

g/100 ml

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie van 927^ug/mg plus 2 % extra) 33,00

Magnesiumoxyde 2,221 10 Galeiumacetaat 2,111 2-pyrrolidon 50,00

Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30

Monoethanolamine ter instelling op pH 8,5 15 Water als nodig tot 100 ml

De viscositeit bedroeg 173 centistokes bij 25°C.

Voorbeeld IV

Men bereidde volgens de werkwijze van voorbeeld I de volgende oplossing, die 300 mg/ml oxytetracycline-activiteit 20 bevatte.

g/100 ml

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie van 927^ug/mg plus 2 % extra) 33,00

Magnesiumoxyde 2,221 25 Calciumacetaat 2,111 2-pyrrolidon 55,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30

Monoethanolamine ter instelling op pH 8,5 Water als nodig tot 100 ml 30 De viscositeit bedroeg 138 centistokes bij 25°C.

Voorbeeld V

Men bereidde volgens de werkwijze van voorbeeld I een oplossing, die 250 mg/ml oxytetracycline-activiteit bevatte.

800 2 1 76 "ff g/100 ml 6

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie van 927^ug/mg plus 2 % extra) 27,51

Magnes iumoxyde 1,844 5 Calciumacetaat 1,931 2-pyrrolidon 50,00

Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30

Monoethanolamine ter instelling op pH 8,5 10 Water als nodig tot 100 ml

De viscositeit bedroeg 69 centistokes bij 25°C.

Voorbeeld VI

Men bereidde volgens de werkwijze van voorbeeld I de volgende oplossing, die 250 mg/ml oxytetracycline-activiteit 15 bevatte.

g/100 ml

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie van 927^ug/mg plus 2 % extra) 27,51

Magnesiumoxyde 1,844 20 Calciumacetaat 3,379 2-pyrrolidon 50,00

Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30

Monoethanolamine, ter instelling op pH 8,5 25 Water als nodig tot 100 ml

De viscositeit bedroeg 72 centistokes bij 25°C.

Voorbeeld VII

Men bereidde volgens de werkwijze van voorbeeld I de volgende oplossing, die 250 mg/ml oxytetracycline-activiteit 30 bevatte.

g/100 ml

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie van 927yug/mg plus 2 % extra) 27,51

Magnesiumoxyde 2,075 35 Calciumacetaat 1,931 2-pyrrolidon , 50,00 800 2 1 76 7 *

Polyvinylpyrrolidon, Κ-17 3,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30

Monoethanolamine, ter instelling op pH 8,5 Water als nodig tot 100 ml 5 De viscositeit bedroeg 58 centistokes bij 25°C.

Voorbeeld VIII

Men bereidde volgens de werkwijze van voorbeeld I de volgende oplossing, die 250 mg/ml oxytetracycline-activiteit > bevatte.

10 8/100 ml

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie van 927^ug/mg plus 2 % extra) 27,51

Magnesiumoxyde 1,844

Calciumacetaat 3,379 15 2-pyrrolidon 50,00

Polyvinylpyrrolidon, K-12 5,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30

Monoethanolamine, ter instelling op pH 8,5 Water als nodig tot 100 ml 20 De viscositeit bedroeg 75 centistokes bij 25°C.

Voorbeeld IX

Men bereidde volgens de werkwijze van voorbeeld I de volgende oplossing, die 250 mg/ml oxytetracycline-activiteit bevatte.

25 g/100 ml

Oxytetracycline (berekend op een potentie van 927^ug/mg plus 2 % extra) 27,51

Magnesiumoxyde 1,844

Calciumacetaat 2,897 30 2-pyrrolidon 5,00

Polyvinylpyrrolidon, K-12 7,50

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30 ’

Monoethanolamine, ter instelling op pH 8,5 Water als nodig tot 100 ml 35 De viscositeit bedroeg 115 centistokes bij 25°C.

800 2 1 76 ' ** > 8

Voorbeeld X

Men bereidde de volgende oplossing, die 250 mg/ml oxytetracycline-activiteit bevatte volgens de werkwijze van voorbeeld I, met dien verstande, dat men het glycerolformal 5 aan het 2-pyrrolidon toevoegde alvorens water toe te voegen.

g/100 ml

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie van 927yUg/mg plus 2 % extra) 27,51

Magnesiumoxyde 1,844 10 Calciumacetaat 2,897 2-pyrro1idon 5,00

Polyvinylpyrrolidon, K-12 7,50

Glycerolformal 15,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,50 15 Monoethanolamine, ter instelling op pH 8,5

Water als nodig tot 100 ml

De viscositeit bedroeg 138 centistokes bij 25°C.

Voorbeeld XI

Men bereid—de volgens de werkwijze van voor-20 beeld I de volgende oplossing, die 250 mg/ml oxytetracycline-activiteit bevatte.

g/100 ml

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie van 927yUg/mg plus. 2 % extra) 22,008 25 Magnesiumoxyde 1,844

Calciumacetaat 2,897 2-pyrrolidon 55,00

Polyvinylpyrrolidon, K-12 10,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30 30 Monoethanolamine, ter instelling op pH 8,0

Water als nodig tot 100 ml

De viscositeit bedroeg 84 centistokes bij 25°C.

Voorbeeh XII

Men bereidde volgens de werkwijze van voorbeeld 35 VIII de volgende oplossing, die 250 mg/ml oxytetracycline-activiteit bevatte.

800 2 1 76 s g/100 ml 9 %

Oxytetracycline (berekend op een potentie van 927^ug/mg plus 2 % extra) 22,008

Magnesiumoxyde 1,844 5 Calciumacetaat 2,897 2-pyrrolidon 50,00

Polyvinylpyrrolidon, K-12 7,50

Glycerolformal 15,0

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30 10 Monoethanolamine, ter instelling op pH 8,5

Water als nodig tot 100 ml

De viscositeit bedroeg 83 centistokes bij 25°G.

Voorbeeld XIII

Men bereidde volgens de werkwijze van voorbeeld 15 I de volgende oplossing, die 250 mg/ml oxytetracycline-activiteit bevatte.

g/100 ml

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie van 927yUg/mg plus 2 % extra) 27,51 20 Magnesiumoxyde 1,844

Calciumacetaat 1,931 2-pyrrolidon 50,00

Polyvinylpyrrolidon, K-17 3,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,30 25 Monothioglyceryl 1,00

Water als nodig tot 100 ml

De viscositeit bedroeg 45 centistokes bij 25°C.

Voorbeeld XIV

Men bereidde de volgende oplossing, die 250 mg/ml 30 oxytetracycline-activiteit bevatte volgens de werkwijze van voorbeeld VIII, met dien verstande, dat men propyleenglycol gebruikte in plaats van glycerolformal.

= 35 800 2 1 76 Λ* g/100 ml 10 *

Oxytetracycline (gebaseerd op een potentie van 927^ug/mg plus 2 % extra) 27,51

Magnesiumoxyde 1,844 .

5 Calciumacetaat 2,897 2-pyrrolidon 50,00

Polyvinylpyrrolidon, K-12 7,50

Propyleenglycol 15,00

Natriumformaldehydesulfoxylaat 0,50 10 Monoethanolamine, ter instelling op pH 8,5

Water als nodig tot 100 ml

De viscositeit bedroeg 135 centistokes bij 25°C.

Voorbeeld XV

Men diende een oplossing van gemengd magnesium-15 calciumoxytetracyclinechelaat en een oplossing van magnesium-oxytetracyclinechelaat elk intramusculair toe aan hoornvee op twee plaatsen van dezelfde achterpoot in een dosering van 30 mg oxytetracycline/kg. Men nam bloedmonsters op de aangegeven tijdstippen en bepaalde de oxytetracyclinespiegel in het plasma.

20 ^ug/ml oxytetracycline Na injectie 4 uur 1 47 10 13 15 _dag dagen dagen dagen dagen dagen 25 Magnesium- calciumr chelaat (Vb.VI) 1,72 1,30 0,38 0,35 0,31 0,26 0,23

Magnesium- 30 chelaat 5,07 2,27 0,27 0,20 0 0 0 (Vb. 1 van Am.o.s.

4.018.889)

Bovenstaande resultaten tonen duidelijk de 35 langdurige bloedspiegels, die men kan verkrijgen met het preparaat, dat het gemengde chelaat bevat.

800 2 1 76

Claims (7)

1. Waterige, injecteerbare oxytetracycline-oplossing, met het kenmerk, dat zij 20 tot 30 gew.% oxytetracy-cline, 40 tot 60 gew.% 2-pyrrolidon, 0,8 tot 0,95 molaire hoeveel- 5 heden magnesiumoxyde, berekend op het oxytetracycline en 0,15 tot 0,3 molaire hoeveelheden, berekend op het oxytetracycline, farmaceutisch aanvaardbare calciumverbinding, die in het preparaat oplosbaar is, bevat, en een pH van 7,5 tot 9,5 heeft.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, 10 dat het 20 tot 25 gew.% oxytetracycline bevat.

3. Preparaat volgens conclusie 1,net het kenmerk, dat men de calciumverbinding invoert in de vorm van calcium-acetaat.

4. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, 15 dat het bovendien polyvinylpyrrolidon met gemiddeld molecuulge- wicht van 5000 tot 100.000 bevat in een concentratie van 1 tot 15 gew.%.

5. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het bovendien glycerolformal of propyleenglycol bevat in een 20 concentratie van 1 tot 15 gew.%.

6. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 2-pyrrolidon bevat in een concentratie van 50 tot 55 gew.%.

7. Oxytetracycline-preparaat, met het kenmerk, 25 dat het een oplossing in water van 20 tot 25 gew.% oxytetracycline, 0,8 tot 0,95 molaire hoeveelheden, berekend op het oxytetracycline, magnesiumoxyde, 0,15 tot 0,3 molaire hoeveelheden, berekend op het oxytetracycline, calciumacetaat, 50 tot 55 gew.% 2-pyrro-lidon en 1 tot 15 gew.% polyvinylpyrrolidon met een gemiddeld 30 molecuulgewicht van 10.000 tot 17.000 bevat en een pH van 8,5 tot 9 heeft. 800 2 1 76