MXPA06007210A - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas.

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Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas de NK1.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a formulaciones que contienen un antagonista del receptor de neuropéptido neuroquinina-1 (NK1 o NK-1) y a formulaciones que lo contienen. Las taquiquininas son ligandos peptídicos para receptores de neuroquinina. Los receptores de neuroquinina tales como NK-i, NK2 y NK intervienen en diversos procesos biológicos. Se pueden hallar en los sistemas nervioso y circulatorio de mamíferos, además de en los tejidos periféricos. En consecuencia, se ha estudiado la modulación de estos tipos de receptores para tratar o prevenir potencialmente diversos estados patológicos en mamíferos. Por ejemplo, se ha informado que los receptores NKi intervienen en la filtración microvascular y la secreción de mucus. Los tipos representativos de antagonistas de receptor de neuroquinina y sus usos se encuentran en la patente de los Estados Unidos N° 5.760.018 (1998) (dolor, inflamación, migraña y emesis), la patente de los Estados Unidos N° 5.620.989 (1997) (dolor, nocicepción e inflamación), WO 95/19344 (1995) (igual), WO 94/13639 (1994) (igual) y WO 94/10165 (1994) (igual). Otros tipos de antagonistas del receptor NK-] se pueden hallar en Wu et al. Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000); Rombouts et al, Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001); y Rogiers et al. Tetrahedron 57, 8971-8981 (2001).
Se deben poder administrar a un paciente ciertos agentes útiles para el tratamiento de dichos trastornos. La solubilidad en agua de las sustancias farmacológicas juega un papel importante de la formulación de las formas de dosificación de fármacos. Para la vía de administración oral se ha documentado bien que a menos que la sustancia tenga una solubilidad en agua superior a 10 mg/ml en la escala de pH 1-7 pueden ocurrir posibles problemas de absorción. Es probable que con una solubilidad inferior a 1 mg/ml se obtenga una absorción limitada por la velocidad de disolución, dado que la solubilidad y la velocidad de disolución están interrelacionadas. Muchos fármacos importantes tienen solubilidad limitada en agua, en especial los fármacos hidrofóbicos. A fin de obtener el efecto terapéutico total previsto de dichos fármacos, por lo general se requiere administrar a un paciente una forma solubilizada del fármaco. Se han desarrollado varios métodos para solubilizar fármacos, basados en el uso de solventes o cosolventes, agentes tensioactivos, agentes complejantes (por ejemplo, ciclodextrinas) o portadores de fármacos complejos (por ejemplo, liposomas). Cada uno de los métodos anteriores tiene una o más desventajas. Los agentes tensioactivos y los agentes complejantes convencionales tienen las desventajas de toxicidad y de rápida precipitación de los fármacos solubilizados, una vez administrados al paciente, o cuando se diluyen de otro modo en un medio acuoso. Los solventes y cosolventes pueden ser tóxicos e irritantes cuando se inyectan a humanos, por lo que el uso de este enfoque de solubilización está en gran medida restringido a las terapéuticas de enfermedades agudas que ponen en peligro la vida, en donde los expertos médicos mantienen control constante, a fin de administrar tratamientos paliativos para contrarrestar los efectos adversos de los solventes/cosolventes. Los solventes/cosolventes miscibles en agua también presentan la característica indeseable de permitir la rápida precipitación del fármaco cuando entra en contacto con un medio acuoso. Los portadores de fármacos complejos, tales como liposomas, son de utilidad limitada, debido a la naturaleza inestable de las partículas del portador y a la captación y localización preferencial de los fármacos liposomales por parte del sistema reticuloendotelial, a saber el hígado y el bazo. En consecuencia, existe la necesidad de formulaciones que no padezcan los inconvenientes antes mencionados. Sería conveniente proveer una formulación que contenga un NK con baja solubilidad y mayor estabilidad física y química. También sería beneficioso proveer un antagonista de NK-i que sea eficaz para él tratamiento de una variedad de trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades, a la vez que minimice los efectos secundarios. La invención busca proveer estos y otros beneficios, que serán evientes a medida que progrese la descripción.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En consecuencia, se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la estructura química: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un derivado polianiónico de ß-ciclodextrina con aproximadamente uno a aproximadamente siete grupos sulfonato de sodio separados de la cavidad lipofílica por al menos un grupo espaciador butil éter. También se describe una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto con la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente, en donde Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por R17-heteroarilo y X1 es -O-, -S- -SO-, S02- -NR34-, -N(COR12)-, o -N(SO2R15)-; cuando X1 es -SO- S02-, -N(COR12)-, o -N(SO2R15)- entonces: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, hidroxi(alquilo C1-C3), cicloalquilo de C3-C8, -CH2F-, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un anillo alquileno C3 a C6; o cuando X1 es -O-, -S- o -NR34-, entonces: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de C-?-C6, hidroxi(alquilo C-?-C3), cicloalquilo de C3-C8, -CH2F-, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un anillo alquileno C3 a C6; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un grupo C=O; R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, hidroxi(alquilo d-Cs), cicloalquilo de C3-C8, -CH2F-, -CHF2 y -CF3; cada R6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo de Cr-C6 y -OH; cada R7 se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo n2 es 1 a 4; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por - (CR28R29)n1-G, en donde G es H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -0-(alquilo d-Ce), - OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -0-(cicloalquilo C3-C8), -0-(alquil d-C6)(cicioalquilo C3-C8), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SOR13, -NR12C(O)R14, NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -C(O)NR13R14, -C(O)OR13, cicloalquilo de C3-C8, (R19)r-arilo, (R19)r-heteroarilo, -OC(O)R14, OC(0)NR13R14, -C(=NOR14)(R13), -C(O)R13, -C(OR12)(R13)(R14), heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por R30 y R31, R4 y R5 juntos son =O, =NOR12; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de X2, siempre que al menos un X2 sea -NR35- -O-, -S- -S(O)- o -S02-, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con entre 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por R30 y R31; siempre que R4 y R5 no se seleccionen ambos del grupo formado por H, alquilo y cicloalquilo; además, siempre que cuando uno de R4 y R5 sea -OH, entonces el otro de R4 y R5 no sea alquilo o arilo (R19)r; R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C8, -OR12, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2l -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21COR12, -NR21C02R15, -NR21CONR21R22, -NR21S02R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n6R15, (R 9)r-arilo y (R19)r-heteroarilo; R12 es H, alquilo de C-t-C6 o cicloalquilo de C3-C8; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C-?-C6), -CH2CF3, arilo y heteroarilo; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido con -OR12, en donde uno de los átomos de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo formado por -O-, -S- y -NR34-; n6 es 0, 1 ó 2; R15 es alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C8, -CF3 o -CH2CF3; R18 es H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C?-Ce), hidroxialquilo de C2-C6 o -P(O)(OH)2; cada R19 es un sustituyente en el anillo arilo o heteroarilo al que está unido, y se selecciona independientemente de H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3- C8, alcoxi d-C5, OH, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, - OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo(C1-C6)! -O-cicloalquilo(C3-C8), -COOR12, -CONR21R22 -OC(0)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21R22, -NR21COR12, - NR21C02R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 y -S(0)n6R15; R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de d-Cß, cicloalquilo de C3-C8 y bencilo; o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo de 4-7 miembros saturado o insaturado, en donde uno de los átomos de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado por un -heteroátomo seleccionado del grupo formado por -O-, -S- y -NR34-; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H y alquilo de d-C6; o R23 y R24, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un grupo C=O o ciclopropilo; R27 es H, -OH o alquilo de d-C6; R28 y R29 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H y alquilo de C?-C2; R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, -OH, alquilo de C?-C6l cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C?- C6) y -C(O)NR13R14; o R30 y R31 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman =0, =S, un anillo clclopropilo o =NR36; R32 y R33 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H y alquilo de Ci-Cß; R34 es H, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalqu¡l(C3-C8)-alquilo(C?-C6) o hidroxialquilo(C2-C6); R35 es H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C?-C6), -P(O)(OH)2, alilo, hidroxialquilo de C2-C6, alcoxi(d-C6)-alquilo(d-C6), -SO2R15 o -(CH2)2-NR12)-S02-R15, R36 es H, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C8, - - cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C?-C6), -NO2, -CN u OR12; R37 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, alquilo de d-C6, -OH, alcoxi de d-Cß y halógeno; r es 1 a 3; X2 es -NR35-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- -CH2-, -CF2- o -CR12F-; X3 es -NR34-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, - N(S02NHR13)-, -O-, -S-, -S(O)- -SO2- -CH2- -CF2- o -CR12F-; n3 es 1 a 5; y n5 es 1 a 3; o un diastereómero, enantiómero, estereoisómero, regioestereómero, rotómero, tautómero, profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente mezclado con un derivado polianiónico de ß-ciclodextrina con aproximadamente uno a aproximadamente siete grupos sulfonato de sodio separados de la cavidad lipofílica por al menos un grupo espaciador butil éter. También se describe una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un antagonista NKi o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable mezclados con un derivado polianiónico de ß-ciclodextrina con aproximadamente uno a aproximadamente siete grupos sulfonato de sodio separados de la cavidad lipofílica por al menos un grupo espaciador butil éter.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la presente invención incluyen un antagonista de neuroquinína con la siguiente estructura química; Las composiciones de la presente invención también pueden incluir una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto con la Fórmula (II): (O o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por R17-heteroarilo y X1 es -O-, -S- -SO-, SO2-, -NR34- -N(COR12)-, o -N(S02R15)-; cuando X1 es -SO-, SO2- -N(COR12)-, o -N(SO2R15)-, entonces: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo de d-C3, cicloalquilo de C3- C8, -CH2F-, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un anillo alquileno C3 a C6; o cuando X1 es -O-, -S- o -NR34-, entonces: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de d-C6, hidroxialquilo de d-d, cicloalquilo de d- C8, -CH2F-, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un anillo alquileno C3 a C6; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un grupo C=0; R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo de d-C6l hidroxialquilo de C-i-d, cicloalquilo de C3-C8, -CH2F-, -CHF2 y -CF3; cada R6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo de d-C6 y -OH; cada R7 se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo de d-C6; n2 es 1 a 4; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por -(CR28R29)n1-G, en donde G es H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(alquilo d-C6), - OCH2F, -OCHF2 -OCF3, -OCH2CF3, -O-(cicloalquilo C3-C8), -O-(alquil d-d)(cicloalquilo C3-C8), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SOR13, -NR12C(O)R14, NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -C(0)NR13R14, -C(0)OR13, cicloalquilo de C3-C8, (R19)r-arilo, (R19)r-heteroarilo, -OC(O)R14, OC(0)NR13R14, - C(=NOR14)(R13), -C(0)R13, -C(OR )(R13)(R14), heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por R30 y R31, R4 y R5 juntos son =0, =NOR12; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de X2, siempre que al menos un X2 sea -NR35-, -O-, -S-, -S(O)- o -SO2-, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con entre 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por R30 y R31, siempre que R4 y R5 no se seleccionen ambos del grupo formado por H, alquilo y cicloalquilo; además, siempre que cuando uno de R4 y R5 sea -OH, entonces el otro de R4 y R5 no sea alquilo o (R19)r-arilo; R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de d-C6j cicloalquilo de C3-C8, -OR12, halógeno, -CÑ, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, - COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21COR12, - NR21CO2R15, -NR21CONR21R22, -NR21S02R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, - S(O)n6R15, (R19)r-arilo y (R19)r-heteroarilo; R12 es H, alquilo de d-C6 o cicloalquilo de C3-C8; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de Ci- , cicloalquilo de C3-C8, c¡cloalquil(C3-C8)-alquilo(d-C6), - CH2CF3, arilo y heteroarilo; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros saturado o ¡nsaturado que está opcionalmente sustituido con -OR12, en donde uno de los átomos de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo formado por -O-, -S- y -NR34-; n6 es 0, 1 ó 2; R15 es alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C8, -CF3 o -CH2CF3; R18 es H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C?-C6), hidroxialquilo de C2-C6 o -P(O)(OH)2; cada R19 es un sustituyente en el anillo arilo o heteroarilo al que está unido, y se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo de,d-C6, cicloalquilo de C3-C8l alcoxi d-C6, OH, halógeno, -CN, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-alquilo(d-C6), -0-cicloalquilo(C3- Ca), -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21R22, - NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 y -S(O)n6R15; R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C8 y bencilo; o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo de 4-7 miembros saturado o insaturado, en donde uno de los átomos de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo formado por -O-, -S- y -NR34-; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H y alquilo de d-C6; o R23 y R24, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un grupo C=O o ciclopropilo; R27 es H, -OH o alquilo de d-C6; R28 y R29 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H y alquilo de C?-C6; R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, -OH, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C?- C6) y -C(O)NR13R14; o R30 y R31 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman =O, =S, un anillo ciclopropilo o =NR36; R32 y R33 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H y alquilo de C?-C6; R34 es H, alquilo de d- , cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C?-C6) o hidroxialquilo de C2-C6; R35 es H, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(d-C6), -P(O)(OH)2, alilo, hidroxialquilo de C2-C6, alcoxi(C?-C6)-alquilo(d-C6), -SO2R15 o -(CH2)2-NR12)-SO2-R15, R36 es H, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(d-C6), -NO2, -CN o OR12; R37 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, alquilo de d-d, -OH, alcoxi de C?-C6 y halógeno; r es 1 a 3; X2 es -NR35-, -O-, -S- -S(O)- -SO2- -CH2-, -CF2- o -CR12F-; X3 es -NR34-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, -N(SO2NHR13)-, -O-, -S- -S(O)-, -SO - -CH2- -CF2- o -CR12F-; n3 es 1 a 5; y n5 es 1 a 3; o un diastereómero, enantiómero, estereoisómero, regioestereómero, rotómero, tautómero, profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente mezclado con un derivado polianiónico de ß-ciclodextrina con aproximadamente uno a aproximadamente siete grupos sulfonato de sodio separados de la cavidad lipofílica por al menos un grupo espaciador butil éter. También se describe una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un antagonista NKi o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable mezclados con un derivado polianiónico de ß-ciclodextrina con aproximadamente uno a aproximadamente siete grupos sulfonato de sodio separados de la cavidad lipofílica por al menos un grupo espaciador butil éter. Estos compuestos se pueden preparar de acuerdo- con los procedimientos establecidos en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos N° 20030158173 A1 , incorporada a la presente como referencia como si se describiera en su totalidad en la presente. Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la escala de aproximadamente 0.01 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, o de aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 35 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 45 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 55 mg/ml, aproximadamente 60 mg/ml, aproximadamente 65 mg/ml, aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 80 mg/ml, aproximadamente 85 mg/ml, aproximadamente 90 mg/ml, aproximadamente 95 mg/ml, o aproximadamente 100 mg/ml. La solubilidad de los compuestos antagonistas de neuroquinina, tales como los compuestos anteriores, o los correspondientes derivados farmacéuticamente aceptable, en general es baja en solución acuosa con un valor de pH de 5 o superior. Debido a la baja solubilidad en agua, la formulación de una solución para dosificación oral o inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea representa un desafío. Se ha demostrado que las sales sódicas de sulfobutil éteres de ß-ciclodextrinas tales como Captisol® mejoran la solubilidad en agua de los antagonistas de neuroquinina-1 al formar complejos de inclusión con el compuesto y proporcionar un vehículo para una formulación en solución que es adecuada para la dosificación oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea. El ingrediente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99%, de preferencia de 0,1% a aproximadamente 40%. Las sales aceptables para uso farmacéutico de particular interés son las sales de los grupos (OCH2) SO3H, por ejemplo las sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio. De preferencia, la cantidad promedio de grupos (OCH2) SO3H por molécula de ciclodextrina está en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 7, de preferencia 6.1-6.9.
Más específicamente, Captisol® es un derivado sulfobutil éter de ß-ciclodextrina, con un promedio de siete grupos sulfobutil éter por molécula de ciclodextrina. Debido al muy bajo pKa de los grupos ácido sulfónico, Captisol® porta múltiples cargas negativas a los valores de pH fisiológicamente compatibles. La cadena butílica de cuatro carbonos acoplada con repulsión de las cargas negativas del grupo terminal permite extender la cavidad de la ciclodextrina. A menudo esto da por resultado una mayor posibilidad de que se formen complejos de inclusión de los compuestos con una molécula de volumen relativamente grande, respecto de la que se ha demostrado con otras ciclodextrinas modificadas. Además, estos derivados imparten excepcional solubilidad y seguridad parenteral a la molécula. El producto está disponible de Cydex, Inc. de Overland Park, Kansas. Según los informes se puede preparar de acuerdo con los procedimientos establecidos en la solicitud de patente internacional WO 91/11172. Captisol® mejora la solubilidad del compuesto de Fórmula I en forma de base libre, sal del HCl y tosilato. La solubilidad de los compuestos anteriores se determinó al equilibrar el polvo con las soluciones acuosas que contienen diferente concentración de Captisol® a temperatura ambiente (20°C). De preferencia, las formulaciones de la presente invención son para administración parenteral, por ejemplo administración intravenosa o intramuscular.
La estabilidad acuosa del complejo ingrediente activo-derivado de ciclodextrina se puede incrementar aún más mediante liofilización. Los derivados de ciclodextrina utilizados en la formulación de acuerdo con la invención permiten que el producto liofilizado terminado incorpore altos niveles de humedad sin un efecto adverso sobre la estabilidad. En consecuencia, para preparar una solución acuosa para inyección intravenosa es posible usar un cosolvente, por ejemplo, un alcohol tal como etanol o un glicol tal como polietilenglicol o propilenglicol, o glicerina y opcionalmente un agente tensioactivo hidrofílico tal como Tween® 80. Se puede preparar una solución inyectable intramuscular oleosa, por ejemplo, al solubilizar el principio activo con un triglicérido o un éster de glicerol. El portador sustancialmente no acuoso (excipiente) puede ser cualquier sustancia que sea biocompatible y suficientemente fluida o blanda a temperatura corporal. Por lo general, el portador es hidrofóbico y por lo común orgánico, por ejemplo un aceite o grasa de origen vegetal, animal, mineral o sintético, o derivado. De preferencia, pero no necesariamente, el portador incluye al menos un resto químico del tipo que tipifica los compuestos "grasos", por ejemplo ácidos grasos, alcoholes, esteres, etc., es decir, una cadena hidrocarbonada, un enlace éster, o ambos. En este contexto, ácidos "grasos" incluye los ácidos acético, propiónico y butírico hasta ácidos' orgánicos de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 30 o más átomos de carbono. De preferencia, el portador es inmiscible en agua y/o soluble en las sustancias generalmente conocidas como solventes de grasas. El portador puede corresponder a un producto de reacción de dicho compuesto o compuestos "grasos" con un compuesto hidroxilado, por ejemplo un alcohol monohidroxilado, dihidroxilado, tri hidroxilado u otro alcohol polihidroxilado, por ejemplo glicerol, propanodiol, alcohol láurico, polietilenglicol o propilenglicol, etc. Estos compuestos incluyen las vitaminas liposolubles, por ejemplo, tocoferoles y sus esteres, por ejemplo acetatos producidos en ocasiones para estabilizar los tocoferoles. En ocasiones, por razones económicas, el portador puede de preferencia comprender un aceite vegetal natural no modificado tal como aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de maní, aceite de palma o una grasa no modificada. Como alternativa se puede modificar el aceite o grasa vegetal por hidrogenación u otro medio químico compatible con la presente invención. También se prevé el uso adecuado de sustancias hidrofóbicas preparadas por medios sintéticos. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral se pueden formular con un regulador de pH adecuado, por ejemplo Tris-HCI, acetato o fosfato tal como regulador de pH de fosfato de sodio dibásico/fosfato de sodio monobásico, y excipientes farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sacarosa), portadores (por ejemplo, albúmina sérica humana), agentes de tonicidad (por ejemplo, NaCI), conservantes (por ejemplo timerosol, cresol o alcohol bencílico) y agentes tensioactivos (por ejemplo, tween o polisorbatos) en agua estéril para inyecciones.
En general, las jeringas adecuadas incluyen sistemas que comprenden un vial llenado previamente adosado a una jeringa de tipo pluma, como por ejemplo NOVOLET Novo Pen disponible de Novo Nordisk, además de jeringas de tipo pluma llenadas previamente, que permiten una autoinyección fácil por parte del usuario. Otros sistemas de jeringa incluyen una jeringa de tipo pluma que comprende un cartucho de vidrio que contiene un diluyente y polvo liofilizado en un compartimiento separado. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros antieméticos, ya sea por separado o en conjunto, tales como Azasetron, Granisetron, Ondansetron, Torpisetron, DAYT-582, Dolasetron, Itasetron, N-3389, Pancopride, Ramosetron, RG-12915, (R)-Zacopride, Lurosetron, E-3620, GK-128, KB-6933, KF-20170, SL-90.0539 y (-)-cis-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N-[1-[3(3,4-dihidro-4-oxo-2-pirimid¡nil)amino]-propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxamida y las sales de adición con ácidos de la misma aceptables para uso farmacéutico. Como alternativa, la composición puede contener un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina tal como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, la composición puede contener un corticoesteroide tal como furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida y triamcinolona.
La invención se describirá mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 Las soluciones se prepararon de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica. La presente invención tiene numerosos beneficios. Los sistemas de administración, es decir, los solventes acuosos o mixtos contienen la sal de sodio del sulfobutil éter de la ß-ciclodextrina (Captisol®) o sus derivados, o se puede usar una sal farmacéuticamente aceptable diferente para los compuestos antagonistas de NK1 establecidos en las figuras anteriores y los derivados de los mismos, a fin de mejorar la solubilidad. La concentración de Captisol® puede ser superior o inferior al rango estudiado para lograr la solubilidad deseada. Se puede usar Captisol® con diferentes pH, distintos de los pH estudiados para mejorar la solubilidad de ios compuestos con las estructuras antes establecidas. Las formulaciones de la presente invención se pueden usar en combinación con otros solventes farmacéuticos o agentes solubilizantes para mejorar la solubilidad de los compuestos que tienen las estructuras antes establecidas. Potencialmente, las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar en formulaciones en solución para alterar el perfil in vivo de absorción oral o por inyección intramuscular o subcutánea. Además, las formulaciones de la presente invención se pueden usar en formas de dosificación oral sólidas para alterar el perfil de liberación debido al aumento de la disolución del agente activo. Las descripciones anteriores de las diversas formas de realización de la invención son representativas de diversos aspectos de la invención, y no pretenden ser exhaustivas o limitantes de las formas precisas descritas. Sin duda se les ocurrirán muchas modificaciones y variaciones a los expertos en la técnica. Se pretende que el alcance de la invención se defina en su totalidad en las reivindicaciones anexas.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un antagonista de NKi o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una mezcla con un derivado polianiónico de la ß-ciclodextrina con aproximadamente uno a aproximadamente siete grupos sulfonato de sodio separados de la cavidad lipofílica por al menos un grupo espaciador butil éter. 2.- Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto con la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por R17-heteroarilo y
X1 es -O-, -S- -SO-, SO2- -NR34- -N(COR12)- o -N(S02R15)-; cuando X1 es -SO- SO2-, -N(COR12)-, o -N(SO2R15)-, entonces: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C8l -CH2F- -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un anillo alquileno C3 a C6; o cuando X1 es -O-, ~S- o -NR34-, entonces: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo de C?-C3, cicloalquilo de C3-d, -CH2F- -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un anillo alquileno C3 a C6; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un grupo C=O; R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo de d-C6, hidroxialquilo de C?-C3, cicloalquilo de C3-C8, -CH2F-, -CHF2 y -CF3; cada R6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo de d-C6 y -OH; cada R7 se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo de C?-C6; n2 es 1 a 4; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por -(CR28R29)n?-G, en donde: ni es 0 a 5; y G es H, -CF3, -CHF2l -CH2F, -OH, -O-(alquilo d-C6), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(cicloalquilo C3-C8), -O-(alquil C?-C6)(cicloalquilo C3-C8), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14, NR12C(O)OR13, -NR12(C(0)NR13R14), -C(O)NR13R14, -C(O)OR13, cicloalquilo de C3-C8) (R19)r-ariio, (R19)r-heteroarilo, -OC(0)R14, OC(O)NR13R14, -C(=NOR14)(R13), -C(O)R13, -C(OR12)(R 3)(R14), heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por R30 y R31,
R4 y R5 juntos son =O, =NOR12; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de X2, siempre que al menos un X2 sea -NR35- -O-, -S-, -S(O)- o -SO2-, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con entre 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por R30 y R31, siempre que R4 y R5 no se seleccionen ambos del grupo formado por H, alquilo y cicloalquilo; además, siempre que cuando uno de R4 y R5 sea -OH, entonces el otro de R4 y R5 no sea alquilo o (R19)r-arilo; R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C8, -OR12, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2l -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21COR12, -NR21C02R15, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n6R15, (R19)r-arilo y (R19)r-heteroarilo; R12 es H, alquilo de d-C6 o cicloalquilo de C3-C8; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de d-C8, c¡cloalquil(C3-C8)-alquilo(C?-C6), -CH2CF3, arilo y heteroarilo; o R13 y R 4, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido con -OR12, en donde uno de los átomos de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo formado por -O-, -S- y -NR34-; n6 es 0, 1 o 2; R15 es alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C8, -CF3 o -CH2CF3; R18 es H, alquilo dé d-C6l cicloalquilo de C3-C8, cicloalqui!(C3-C8)-alquilo(C?-C6), hidroxialquilo de C2-C6 o -P(O)(OH)2; cada R19 es un sustituyente en el anillo arilo o heteroarilo al que está unido, y se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi de C?-C6, OH, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alqu¡lo(d-C6), -O-cicloalquilo(C3-C8), -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 y -S(O)n6R15; R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C8 y bencilo; o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo de 4-7 miembros saturado o insaturado, en donde uno de los átomos de carbono del anillo es opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo formado por -O-, -S- y-NR34-; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H . y alquilo de d-d; o R23 y R24, junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman un grupo C=0 o ciclopropilo; R27 es H, -OH o alquilo de d- d; R28 y R29 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H y alquilo de C?-C2; R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, -OH, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C8) cicloalqu¡l(C3-C8)-alquilo(d-C6) y -C(O)NR13R14; o R30 y R31 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, forman =0, =S, un anillo ciclopropilo o =NR36; R32 y R33 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H y alquilo de Ci- ; R34 es H, alquilo de d-Ce, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C?-C6) o hidroxialquilo de C2-C6; R35 es H, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalqui d-Cs^alquilo d-d), -P(O)(OH)2, alilo, hidroxialquilo de C2-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), -SO2R15 o -(CH2)2-NR12)-SO2-R15, R36 es H, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C?-C6), -NO2, -CN u OR12; R37 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, alquilo de C?-C6, -OH, alcoxi de d-C6 y halógeno; r es 1 a 3; X2 es -NR35- -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- o -CR12F-; X3 es -NR34-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, -N(SO2NHR13)-, -O-, -S- -S(O)- -SO2-, -CH2--CF2- o -CR12F-; n3 es 1 a 5; y n5 es 1 a 3; o un diastereómero, enantiómero, estereoisómero, regioestereómero, rotómero, tautómero o profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con un derivado polianiónico de ß-ciclodextrina con aproximadamente uno a aproximadamente siete grupos sulfonato de sodio separados de la cavidad lipofílica por al menos un grupo espaciador butil éter. 3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la formulación tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 8.
4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto es una base libre.
5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la base libre tiene el pH regulado.
6.- Una solución obtenida preparando una formulación liofilizada, como se reclama en la reivindicación 2, en agua.
7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque también comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo formado por inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3, una benzamida sustituida o un corticoesteroide.
8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque está adaptada para administración parenteral.
9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula II tiene la estructura de la fórmula III, en donde n se selecciona de manera que sea 2, R1 se selecciona para ser metilo, cada uno de R2, R3, R6, R7, R18, R32 y R33 se seleccionan para ser H, Ar1 se selecciona para ser fenilo, Ar2 se selecciona para ser 3,5(ditrifluorometano)fenilo, y R4 y R5 tomados juntos forman una estructura heterociclo de 5 miembros: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10.- La composición farmacéutica de conformidad con ia reivindicación 9, caracterizada además porque la formulación tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 8.
11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal clorhidrato.
12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el compuesto es una base libre.
13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la base libre tiene el pH regulado.
14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la base libre tiene el pH regulado con un regulador de pH de ácido cítrico o de ácido fosfórico.
15.- Una solución obtenida al preparar una formulación liofilizada, como la que se reclama en la reivindicación 9, en agua.
16.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque también comprende al menos un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
17.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina es fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18.- La composición farmacéutica de conformidad con -la reivindicación 9, caracterizada además porque también comprende al menos un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3.
19.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, - caracterizada además porque el antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 se selecciona del grupo formado por ondansetrona, dolasetrona, palonsetrona o granisetrona.
20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque también comprende un compuesto seleccionado del grupo formado por una benzamida sustituida o un corticoesteroide.
21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque se adapta para la administración parenteral.
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