JP2017503028A - 眼内血管新生及び／または漏出を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

眼内血管新生及び／または漏出を治療するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、滲出型加齢黄斑変性を含めた眼内血管新生及び／または漏出を治療するための組成物及び方法を提供する。好ましくは、前記組成物は２０ナノモル以下のＶＥＧＦＲ２に対するＩＣ５０及び２０ナノモル以下のｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０を有するチロシンキナーゼ阻害剤を使用する。

Description

本発明は、滲出型加齢黄斑変性を含めた眼内血管新生及び／または漏出を治療するための組成物及び方法を提供する。好ましく、前記組成物は２０ナノモル以下のＶＥＧＦＲ２に対するＩＣ５０及び２０ナノモル以下のｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０を有するチロシンキナーゼ阻害剤を使用する。
黄斑変性は、被験者のはっきりした中心視が軽度から重度に害される眼の病気であり、中心窩は読書や運転のような活動のために必要である。加齢黄斑変性（“ＡＭＤ”）は世界中で推定３０００から５０００万人を苦しめており、西洋社会における重度の視力低下の主因である。光が眼の前から入り、光受容体と称される高感度で脆弱な細胞に水晶体により眼球の後ろ側の内側を覆う焦点を合わせるときに、正視が生ずる。他のニューロンと一緒に、光受容体は眼の網膜を構成する。黄斑は中心窩を含んでいる眼底の中心近くに位置している網膜の一部であり、はっきりした中心視に関与する。すべての細胞のように、光受容体は酸素及び栄養素の一定供給を必要としている。しかしながら、網膜の構造の感受性のために、血管新生されない。実際、網膜は網膜の外側の高血管膜である脈絡膜により供給される。これらの血管からの酸素及び栄養素は、色素上皮層及び結合組織層からなるブルッフ膜を介して網膜に運ばれる。
ＡＭＤは２つの方法の１つで黄斑の光受容体を破壊する：（１）「萎縮型」黄斑変性として公知の、ブルッフ膜と網膜色素上皮との間の細胞外デブリの沈着、及び（２）「滲出型」黄斑変性として公知の、脈絡膜由来の血管新生血管が網膜色素上皮への浸透を可能にするブルッフ膜における破壊。萎縮型ＡＭＤはゆっくり進行し、世界中でＡＭＤの約９０％の原因である。滲出型ＡＭＤは、中心窩を含む黄斑領域の出血及び瘢痕化のために突然、重篤及び不可逆であり得る。滲出型ＡＭＤは世界中でＡＭＤのわずか１０％を占めるにすぎないが、ＡＭＤ関連失明の９０％の原因である。
滲出型ＡＭＤで起こる眼内血管新生は黄斑に限定されているが、隣接後極を含めたブドウ膜路中の他の場所、更により前方では虹彩根の線維柱帯でも起こり得る。血管新生はＡＭＤ以外の各種病状で起こり得、前記病状には増殖性疾患、感染性疾患、遺伝性疾患、血管疾患、滲出性疾患、ブドウ膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、手術を含めた外傷、及び虚血または血管形成の他の原因が含まれるが、これらに限定されない。
血管内皮増殖因子受容体（“ＶＥＧＦＲ”）経路は血管新生抑制の主な薬物標的である。ＶＥＧＦＲ経路を標的とし、眼科で使用されている抗血管新生薬には、ペガプタニブ（マクジェン（登録商標）；マクジェンはＥｙｅｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．の登録商標である）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）；アバスチンはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．の登録商標である）、及びラニビズマブ（ルセンティス（登録商標）；ルセンティスはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．の登録商標である）が含まれる。しかしながら、これらの薬物の各々はそのサイズが比較的大きく、吸収性が乏しいために注射剤の形態で投与されている。加えて、これらの薬物の投与には費用がかかる。例えば、ラニビズマブは２年間の推奨治療のために最高４８，０００ドルの費用がかかる。多分、コストより禁制的なことはこれらの眼内注射した薬物の副作用であり、前記副作用には白目部分の充血または点状出血、数時間続く眼痛、白内障、硝子体浮遊物（すなわち、視野の中に小さな点）、高い眼内圧力、眼の炎症、かすみ目、目の刺激、及び最も禁制的には眼内炎のリスクが含まれる。
血管新生に関わる別のチロシンキナーゼ受容体（「補助受容体」）も発見された。これらの補助受容体を抑制すると、ＶＥＧＦＲ経路抑制の抗血管新生効果が高められることは公知である。これらの補助受容体には、血小板由来増殖因子受容体（“ＰＤＧＦＲ”）α及びβ、線維芽細胞由来増殖因子受容体（“ＦＤＧＦＲ”）１−４、ｃ−ＫＩＴ及びＴＩＥ １−３が含まれる。ＶＥＧＦＲの抑制と共にこれらの補助受容体の２つ以上の抑制は当業界で一般的であり、多重受容体チロシンキナーゼ阻害として公知である。血管新生を治療するための多重受容体チロシンキナーゼ阻害はタキフィラキシーの頻度及び重症度、またはＶＥＧＦＲ単独の抑制に応答して耐性を低下させることは公知である。多重受容体チロシンキナーゼ阻害に使用される薬剤は通常高度の親油性及び眼球後極への不十分な浸透性を有しており、十分な浸透性を有しているものは不十分な活性期間を有している。多重受容体チロシンキナーゼ阻害において使用される分子の多くは高い体内吸収を有する化学療法薬の副作用のために重症の全身副作用のリスクを有している。これらの欠点及び副作用を解消するための試みには、米国特許Ｎｏｓ．８，４８１，０６９及び８，４６５，７７８に記載されている徐放性硝子体内インプラントが含まれる。しかしながら、硝子体内インプラントは、疼痛、数十分から数時間の一時的な眼のかすみ、可能性あるインプラント除去の必要を含めた眼内手術処置の大きなリスク及び費用、劇症眼内炎の高いリスク、嚢胞様黄斑浮腫を伴う急性または無痛性炎症、硝子体炎、毛様体炎、網膜剥離、脈絡膜滲出、及びインプラント膜の分離による毒性を含めたそれ自体の欠点を有している。
米国特許第８，４８１，０６９号明細書 米国特許第８，４６５，７７８号明細書
よって、吸収されにくく且つ可溶解化されにくい薬物の十分量を滲出型ＡＭＤ及び幾つかの他の血管新生疾患経過が生じている後眼に対して眼内デリバリーし得る眼科用組成物及び方法が当業界で要望されている。これらの組成物は安価に製造されなければならず、これらの方法は例えばトポロジカル組成物または結膜下注射を用いて、よって反復硝子体内注射の費用、不便さ及び不健全さを避けて容易に実施されなければならない。更に、これらの組成物及び方法は硝子体内インプラントのような高価で侵襲的な外科手順を避けなければならない。加えて、これらの眼科用組成物及び方法は、しばしば重度の出血、直りにくい創傷、胃腸穿孔、高血圧、疲労、及びまれには死を含めた全身毒性をもたらす抗血管新生薬が多く体内吸収されることなく後眼に対してトポロジカルデリバリーを達成できなければならない。最後に、これらの眼科用組成物及び方法は、抵抗性及びタキフィラキシーを低減または解消することにより滲出型ＡＭＤ及び眼内血管新生に起因する他の疾患に対して市販されている治療に比して向上した有効性を有していなければならない。
１つの実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約１０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約５ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せであり、および１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤の各々の親油性が約ＬｏｇＰ １．０から約ＬｏｇＰ ５．０である、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せであり、および１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤の各々の親油性が約ＬｏｇＰ ２．５から約ＬｏｇＰ ３．５である、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ及び界面活性剤を含を含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ及び界面活性剤を含を含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ及び約１から約１５重量／容量％の濃度のポリオキシル３５もしくは４０ヒマシ油、またはステアリン酸ポリオキシル３５もしくは４０、及び／またはシクロデキストリン（例えば、カプチソール（登録商標）のような負に帯電したγシクロデキストリン）を含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、（登録商標）投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ、約１から約１５重量／容量％の濃度のポリオキシル４０ヒマシ油またはステアリン酸ポリオキシル４０、及びカルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはその組合せからなる群から選択される増粘剤を含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ、約１から約１５重量／容量％の濃度のポリオキシル４０ヒマシ油またはステアリン酸ポリオキシル４０、及びカルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその組合せからなる群から選択される増粘剤を含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せであり、最終組成物が瞬きの間５０から１００ｃｐｓの粘度、瞬き中５から２５ｃｐｓの粘度を有しており、点眼時の粘度／瞬き中またはその後の粘度が約３／１またはそれ以上である、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ、及び約１から約１０重量／容量％の濃度のプロパンジオールを含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ、約１から約１０重量／容量％の濃度のプロパンジオール、及び各々が約１から約２１重量／容量％の濃度の１つ以上の界面活性剤または脂質可溶化剤を含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ、並びにラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ジメチルイソソルビド、Ｓｐａｎ（登録商標）２０−８０、シクロデキストリン（例えば、カプチソール（登録商標））、スクアレン、第２プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（好ましくは、ＰＥＧ ４００のような低分子量）、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオキシル及びその組合せからなる群から選択される１つ以上の界面活性剤または脂質可溶化剤を含み、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ、約０．５％から約１０．０重量／容量％の濃度のラウリル硫酸ナトリウム、及び約１から１０重量／容量％の濃度のプロパンジオールをを含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ、約０．５から約１０．０重量／容量％の濃度のラウリル硫酸ナトリウム、並びに約１から１０重量／容量％の濃度のプロパンジオール、並びにカルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその組合せからなる群から選択される増粘剤を含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ、約０．５から約１０．０重量／容量％の濃度のラウリル硫酸ナトリウム、並びに約１から１０重量／容量％の濃度のプロパンジオール、並びにカルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその組合せからなる群から選択される増粘剤を含む眼科用組成物であって血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せであり、最終組成物は瞬きの間５０から１００ｃｐｓの粘度及び瞬き中５から２５ｃｐｓの粘度を有しており、点眼時の粘度対瞬き中またはその後の粘度の比が約３／１以上である、眼科用組成物を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、カボザンチニブ、パゾパニブ、フォレチニブ及びＭＧＣＤ−２６５からなる群から選択される１つのチロシンキナーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、カボザンチニブ投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、約２０ナノモル以下のＶＥＧＦＲに対するＩＣ５０を有する第１チロシンキナーゼ阻害剤及び約１０ナノモル以下のｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０を有する第２チロシンキナーゼ阻害剤からなる２つのチロシンキナーゼ阻害剤を含み、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、アキシチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、モテサニブ、セディラニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ＬＹ２４５７５４６及びＭＧＣＤ−２６５からなる群から選択される第１チロシンキナーゼ阻害剤、並びにカボザンチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ４５８、ＪＮＪ−３８８７、ＥＭＤ１２１４０６３、ＢＭＳ７９４８３３、ＰＨＩ１６６５７５２、ＳＧＸ−５２３及びＩＮＣＢ２８０からなる群から選択される第２チロシンキナーゼ阻害剤からなる２つのチロシンキナーゼ阻害剤を含み、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである眼科用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、アキシチニブまたはチボザニブから選択される第１チロシンキナーゼ阻害剤、及びＩＮＣＢ２８０またはチバンチニブから選択される第２チロシンキナーゼ阻害剤からなる２つのチロシンキナーゼ阻害剤を含み、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである眼科用組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、その必要がある患者に対して本発明の組成物を投与することを含む眼内血管新生に起因する疾患の治療方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、その必要がある患者に対して本発明の組成物を投与することを含む、萎縮型黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性増殖性網膜症または糖尿病性硝子体網膜牽引症の治療方法を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、その必要がある患者の眼に点眼する前に、凍結乾燥したチロシンキナーゼ阻害剤を眼科的に有効な希釈剤とは別々に保存する方法を提供し、この方法は、
第１チャンバベースと第２チャンバを分離する不浸透性薄膜からなる２チャンバの１回量容器の第１チャンバ中に凍結乾燥したチロシンキナーゼ阻害剤を入れるステップ；
第１チャンバを密封するステップ；
第２チャンバ中に希釈剤を入れるステップ；
第２チャンバを密封するステップ；
を含み、患者の眼に点眼する前に不浸透性薄膜を破断させて凍結乾燥したチロシンキナーゼ阻害剤の溶液または懸濁液を作製する方法である。
別の実施形態では、本発明は、その必要がある患者の眼に点眼する前に凍結乾燥したチロシンキナーゼ阻害剤を眼科的に有効な希釈剤とは別々に保存する方法を提供し、この方法は、
第１チャンバベースと第２チャンバを分離する不浸透性薄膜からなる２チャンバの１回量容器の第１チャンバ中に凍結乾燥したチロシンキナーゼ阻害剤を入れるステップ；
第１チャンバを密封するステップ；
第２チャンバ中に希釈剤を入れるステップ；
第２チャンバを密封するステップ；
を含み、患者の眼に点眼する前に不浸透性薄膜を破断させて凍結乾燥したチロシンキナーゼ阻害剤の溶液または懸濁液を作製し、第１チャンバの密封は真空密封、第１チャンバの窒素でのパージまたはその組合せからなる方法である。
定義
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品、及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
用語「治療する」及び「治療」は、当該用語を適用する疾患、障害または状態、或いは前記した疾患、障害または状態の１つ以上の症状の進行を逆転させる、緩和する、抑制する、または遅らせることを指す。
成分についてのすべてのパーセンテージは別段の記載がない限り重量／容量（ｗ／ｖ）であり、ｗ／ｖ％は別段の記載がない限り最終組成物の重量／容量パーセントを指す。
本明細書中で使用されている、各々の具体的値を「約」として規定されている量、重量等に関するすべての数値は±１０％である。例えば、フレーズ「約５ｗ／ｖ％」は「４．５から５．５ｗ／ｖ％」と理解されたい。従って、特許請求されている値の１０％以内の量が特許請求の範囲に包含される。
用語「医薬的に許容され得る」は、生物学的または他の点で望ましくないことがない、すなわち許容できないレベルの望ましくない生物学的作用を生じない、または有害な方法で相互作用しない物質を意味する。
本明細書中で使用されている用語「有効量」は、有利な結果のような所望の生物学的効果に影響を与えるのに十分な量を指し、前記した有利な結果には、非限定的に疾患または障害の兆候または症状の予防、軽減、緩和または解消が含まれる。よって、医薬組成物または方法の各活性成分の全量は有意義な被験者のベネフィットを示すのに十分である。よって、「有効量」は投与する状況に依存する。有効量は１つ以上の予防的または治療的投与で投与され得る。
用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物のモノマー及びダイマーを含めた化合物を指し、これらは開裂可能な基を有し、生理学的条件下でインビボで医薬的に活性な化合物になる。
本明細書中で使用されている「塩」は、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、投与する剤形で生物学的にまたは他の点で有害でない塩を指す。本発明の化合物の塩は無機または有機の酸または塩基から製造され得る。
本発明の化合物は、無機または有機の酸または塩基から誘導される医薬的に許容され得る塩の形態で使用され得る。フレーズ「医薬的に許容され得る塩」は、確かな医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒトまたは下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比で釣り合う塩を意味する。医薬的に許容され得る塩は当業界で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以降に医薬的に許容され得る塩を詳細に記載している。
塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にその場で、または遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより独立して製造され得る。代表的酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチアン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージドのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージドのような長鎖アルキルハライド；ベンジル及びフェネチルブロミドのようなアリールアルキルハライド等のような物質で４級化され得る。これにより、水または油溶解性または分散性生成物が得られる。医薬的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用される酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リンゴ酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びシュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が含まれる。好ましい酸付加塩はメタンスルホン酸、リンゴ酸及びリン酸から製造される。
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にその場でカルボン酸含有部分を適当な塩基、例えば医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、或いはアンモニア、または有機第１級、第２級または第３級アミンと反応させることにより製造され得る。医薬的に許容され得る塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとするカチオン、及び特にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びエチルアンモニウムを含めた非毒性第４級アンモニア及びアミンカチオンが含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩を形成するために有用な他の代表的有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が含まれる。
本明細書中で使用されている用語「エステル」は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１（ここで、Ａ１はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール基または他の適当な置換基であり得る）で表される。
本明細書中で使用されている用語「患者」はヒトまたは他の動物を指すが、これらに限定されない。
本明細書中で使用されている用語「滴下」は、１つの溶液を別の溶液に徐々に添加する方法を指す。
化合物
本発明にとって好ましいチロシンキナーゼ阻害剤（“ＴＫＩ”）には、血管内皮増殖因子受容体２（“ＶＥＧＦＲ２”）に対して約２０ナノモル以下の半数阻害濃度（ＩＣ５０）及びｃ−ＭＥＴに対して約１０ナノモル以下のＩＣ５０を有するＴＫＩが含まれ、これらにはカボザンチニブ、パゾパニブ、フォレチニブ、ＭＧＣＤ−２６５及び［Ｋａｌａ ｐｈａｒｍａ化合物］、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグが含まれるが、これら限定されない。より好ましい実施形態では、ＴＫＩはカボザンチニブまたはフォレチニブである。或いは、本発明にとって好ましいＴＫＩは、血管内皮増殖因子受容体２（“ＶＥＧＦＲ２”）に対して約２０ナノモル以下の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を有するＴＫＩとｃ−ＭＥＴに対して約１０ナノモル以下のＩＣ５０を有するＴＫＩの組合せであり、前者のＴＫＩにはアキシチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、モテサニブ、セディラニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ＬＹ２４５７５４６及びＭＧＣＤ−２６５、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されず、後者のＴＫＩにはカボザンチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ４５８、ＪＮＪ−３８８７、ＥＭＤ１２１４０６３、ＢＭＳ７９４８３３、ＰＨＩ１６６５７５２、ＳＧＸ−５２３及びＩＮＣＢ２８０、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。より好ましい実施形態では、ＴＫＩはアキシチニブまたはチボザニブとＩＮＣＢ２８０の組合せである。加えて、本発明の好ましいＴＫＩは約１．０から約５．０のＬｏｇＰ値（ｐＨ７．０でのオクタノール−水分配係数）を有している。より好ましくは、ＬｏｇＰ値は約２．５から約３．５である。
例えば、本発明の好ましいＴＫＩのカボザンチニブはＶＥＧＦＲ２に対して０．０３５ナノモルのＩＣ５０、ｃ−ＭＥＴに対して１．３ナノモルのＩＣ５０、及び３．０のＬｏｇＰを有している。
ｃ−ＭＥＴ受容体（別名、肝細胞増殖因子受容体）は、特に血管新生を抑制する抗血管新生治療後の低酸素状態における腫瘍攻撃性に関係している。驚くことに、ｃ−ＭＥＴ受容体を阻害すると、強力な抗血管新生抑制のために唯一の必要な補助受容体阻害が生ずることが知見された。ＶＥＧＦＲ２及びｃ−ＭＥＴを阻害すると、最小乃至ゼロの耐性及びタキフィラキシーが生じた。
本発明に適した界面活性剤には、ノニオン性、カチオン性及び／またはアニオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。具体的界面活性剤には、シクロデキストリン、ポリオキシルアルキル、ポロキサマーまたはその組合せが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態には、ポリオキシル３５ヒマシ油またはステアリン酸ポリオキシル４０が含まれる。更に、眼科使用に適合する他の界面活性剤と交換すると類似の処方利点を得ることができ、前記界面活性剤には１つ以上の非イオン化界面活性剤、例えばポロキサマー、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ブチル化塩を含むか含まないイオン帯電した（例えば、アニオン性）β−シクロデキストリン（カプチソール（登録商標）；カプチソールはＣｙｄｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの登録商標である）、２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（“ＨＰβＣＤ”）、ステアリン酸ポリオキシル３５、ポリオキシル４０ヒマシ油及びポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポロキサマー１０３、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８及びポロキサマー３３８、ポロキサマーアナログまたは誘導体、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベートアナログまたは誘導体、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、γ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルまたはグルコシル−β−シクロデキストリン、シクロデキストリンアナログまたは誘導体、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベートアナログまたは誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（２００）、ポリオキシプロピレングリコール（７０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキソール、ステアリン酸ポリオキシル、ノノキシノール、オクチルフェノールエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、カプリオール、ラウログリコール、ＰＥＧ、Ｂｒｉｊ ３５、グリセリルラウレート、ラウリルグルコシド、デシルグルコシドまたはセチルアルコール；または双性イオン性界面活性剤、例えばパルミトイルカルニチン、コカミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ誘導体、コカミドプロピルベタインまたはトリメチルグリシンベタイン、Ｎ−２（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−２−アセトアミドイミノジ酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、２−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ビス−トリス）、３−シクロヘキシルアミノ−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−シクロヘキシルアミノ−ｌ−エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＤＩＰＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−ｌ−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）−エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−（Ｎ−モルホリノ）−ブタンスルホン酸（ＭＯＢＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）−プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、１，４−ピペラジン−ビス−（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−ｌ，３−ジオール（トリス）、チロキサポールＳｐａｎ（登録商標）２０−８０（ＳｐａｎはＵｎｉｑｅｍａ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．の登録商標である）、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）２０−８０（ＴｗｅｅｎはＵｎｉｑｅｍａ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．の登録商標である）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の別の好ましい実施形態では、ポリオキシル４０または３５ヒマシ油、またはステアリン酸ポリオキシル４０または３５単独の代わりにプロパンジオールを界面活性剤または脂質可溶化剤と併用し得る。本発明に適した脂質可溶化剤には、アルコール、ポリオール、アミド、エステル、プロピレングリコールエーテル及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい脂質可溶化剤はジメチルイソソルビドである。プロパンジオールと併用する場合、好ましい界面活性剤及び／または脂質可溶化剤はポリソルベート、ポロキサマー、シクロデキストリン、Ｓｐａｎ（登録商標）２０−８０、ジメチルイソソルビドまたはその組合せである。より好ましい実施形態では、プロパンジオールをジメチルイソソルビド及びＳｐａｎ２０（登録商標）と併用する。
本発明に適した増粘剤には、カルボキシメチルセルロース（“ＣＭＣ”）、メチルセルロース、メチルセルロース４０００、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース２９０６、カルボキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゲラン、カラゲーナン、アルギン酸、カルボキシビニルポリマーまたはその組合せが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、増粘剤は瞬きの間１０から１００センチポイズ（“ｃｐｓ”）、好ましくは瞬き中５０から１００ｃｐｓ、３０ｃｐｓ以下、好ましくは５から２５ｃｐの平衡粘度を有している。好ましい実施形態では、増粘剤は０．６２から０．８７％ ＣＭＣ、より好ましくは０．７５から０．８７ｗ／ｖ％ ＣＭＣ（１％＝２，５００センチポイズ）、最も好ましくは０．８０ｗ／ｖ％ ＣＭＣ（１％＝２，５００センチポイズ）である。
一旦局所適用すると、２０ｃｐｓを大きく超える初期粘度は血管系への鼻涙、鼻甲介、結膜及び強膜吸収を含めた体内吸収を抑制または予防する。好ましい実施形態の場合には約７０から１００ｃｐｓまたはそれ以上の初期粘度から優れた視野を可能にする瞬き中に生ずるような高専断（１／１０００）下で２０ｃｐｓ未満に、瞬きの間低専断（１／ｓ）下で約４０から９０ｃｐｓに低下させる非ニュートン平衡が数十秒生ずる。この結果により涙または水性溶液に対する粘度が１０倍以上増加し、瞬き時の鼻涙吸収及び鼻涙ポンプ作用が更に遅れる。この遅れにより、薬物の残留時間が顕著となる。この残留時間は循環への鼻涙血管進入に由来する全身副作用なしで達成され、重篤な出血、直りにくい創傷、胃腸穿孔、高血圧及び疲労を含めた抗血管新生チロシンキナーゼ阻害剤の高い体内吸収の直接作用が抑制される。５００から２０，０００ｃｐｓまたはそれ以上の高粘度を有するｉｎ ｓｉｔｕゲルは瞬き時に分割して、幾つかの小さい分割粒子が鼻涙管を介して排出され、増粘剤が補充されていないならば全身毒性が高まる。血管新生を治療するために使用されているＴＫＩを血管系に全身的に導入すると副作用が生ずるので、適切な粘度応答はＴＫＩの局所または結膜下投与のために必須である。前記副作用には、
Ａ）疲労、食欲不振、体重減少及びうつを含めた全身系；
Ｂ）高血圧、低い左室駆出分画及び鬱血性心不全を含めた心臓血管系；
Ｃ）口内炎、嘔吐、下痢及び胃腸穿孔を含めた胃腸系；
Ｄ）手足症候群、発疹、乾燥症、皮膚及び毛髪の色素脱失、及び皮膚黄変を含めた代謝系；
Ｅ）タンパク尿、高いクレアチニン及び低い腎機能を含めた腎臓系；及び
Ｆ）好中球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、貧血、及び高いトランサミン及びリパーゼを含めた血液系及び検査値；
が含まれるが、これらに限定されない。
張性調整剤は、非限定的に塩化ナトリウム（“ＮａＣｌ”）、塩化カリウムのような塩、マンニトール、グリセリン、または別の医薬的または眼科的に許容され得る張性調整剤であり得る。特定の実施形態では、張性調整剤は０．３ｗ／ｖ％ グリセリンである。他の実施形態では、張性調整剤は０．０３７ｗ／ｖ％ ＮａＣｌである。
本発明で使用され得る保存剤には、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、ジナトリウムエチレンジアミンテトラ酢酸、硝酸フェニル水銀、過ホウ酸塩またはベンジルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、保存剤は約０．００１から約１．０ｗ／ｖ％の濃度、より好ましくは約０．０２ｗ／ｖ％の濃度のＢＡＫである。
本発明の眼科用組成物を製造するためにｐＨを調整するための各種緩衝液及び手段が使用され得る。緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。所要により組成物のｐＨを好ましくは１から１０ｍＭ濃度、より好ましくは約５ｍＭに調整するために各種酸または塩基が使用され得ると理解されたい。好ましい実施形態では、ｐＨは約４．０から約８．０であり、より好ましい実施形態ではｐＨは約７．０から約７．５である。
本発明において好ましいものを含めた多数の低分子抗血管新生ＴＫＩは溶解性及び乳化性の点で乏しく、滲出型ＡＭＤを含めた眼内血管新生及び／または漏出に起因する疾患の大部分が起こっている眼の後部部分に浸透しにくい。本発明の眼科用組成物及び方法はＴＫＩ、特に血管内皮増殖因子受容体２（“ＶＥＧＦＲ２”）に対して約２０ナノモル以下のＩＣ５０及び／またはｃ−ＭＥＴに対して約１０ナノモル以下のＩＣ５０、及び１．０から５．０のＬｏｇＰ値により規定される親油性を有するＴＫＩのサブクラスを可溶化または乳化させることができる。この可溶化及び／または乳化により、本発明の増粘剤と一緒に、眼内血管新生及び／または漏出に起因する疾患を治療するために有効なＴＫＩの後部硝子体濃度が高レベルの体内吸収を引き起こすことなく達成されるような高い後眼部濃度及び残留期間を達成する局所または結膜下デリバリー（または、両方の組合せ）が可能となる。
本発明の組成物及び方法で治療しようとする疾患
本発明の組成物及び方法により治療され得る疾患には、
Ａ）黄斑症／網膜変性、例えば非滲出性（萎縮型）ＡＭＤ、滲出性（滲出型）ＡＭＤ、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑部神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞性黄斑浮腫及び黄斑浮腫；
Ｂ）ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎、例えば急性多発性板状色素上皮症、ベーチェット病、散弾状網脈絡膜症、感染性（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多発性脈絡膜炎、多発性一過性白点症候群、眼サルコイドーシス症、後強膜炎、ふく行状脈絡膜炎、網膜下線維症、ブドウ膜炎症候群及びフォークト−小柳−原田症候群；
Ｃ）血管病／滲出性疾患、例えばコーツ病、中心窩周辺部毛細血管拡張症、乳頭血管炎、凍枝状血管炎、鎌状赤血球網膜症、他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症及び家族性滲出性硝子体網膜症；
Ｄ）外傷性／外科疾患、例えば交感神経性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、レーザー光凝固または光線力学的治療による外傷、手術中の低潅流、放射線網膜症及び骨髄移植網膜症；
Ｅ）増殖性疾患、例えば増殖性硝子体網膜症、網膜前膜、増殖性糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症（後水晶体線維形成）；
Ｆ）感染性疾患、例えば眼ヒストプラズマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラズマ症候群、眼症候群、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外網膜壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片側亜急性視神経網膜炎及びハエウジ症；
Ｇ）遺伝性疾患、例えば網膜ジストロフィーに関連する全身病、先天性静止性夜盲、錐体ジストロフィー、眼底黄点症、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、ビェッティ結晶状ジストロフィー、弾力線維性仮性黄色腫及びオスラー−ウェーバー症候群；
Ｈ）網膜裂孔／円孔、例えば網膜剥離、黄斑部円孔及び巨大網膜裂孔；
Ｉ）腫瘍、例えば腫瘍、固形腫瘍、腫瘍転移、良性腫瘍（例えば、血管腫、神経線維腫、トラコーマ、化膿性肉芽腫）に関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の混合性過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状膠細胞腫及び眼内リンパ腫瘍；
Ｊ）血管新生性虚血、例えば血管新生性緑内障、前眼部虚血症候群、後部全層角膜移植術のような後部角膜手術を含めた角膜血管新生、ヘルペス性角膜炎、及び他の虚血性または角膜炎症状態；及び
Ｋ）いろいろな疾患、例えば点状脈絡膜内層症、急性後部多発性板状色素上皮症、近視性網膜変性及び急性網膜色素上皮炎、及び眼内血管新生及び／または漏出に起因する他の疾患；
が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の組成物
本発明の組成物及び方法は、あらゆる異性体形態の記載されている眼科用薬物（及び、特にα−２アドレナリン受容体アゴニスト）、そのラセミ混合物、エノール形態、溶媒和及び非溶媒和形態、アナログ、プロドラッグ、非限定的に例示されるエステル及びエーテルを含めた誘導体、及び酸付加塩を含めた医薬的に許容され得る塩を包含する。
本発明の組成物は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに対して処方される。本発明の１つの実施形態では、組成物は点眼液として眼にデリバリーされる。本発明は局所投与、及び結膜下注射を含めた結膜下投与の両方を意図している。本発明の組成物は追加の非治療用成分をも含み得、これらには保存剤、デリバリービヒクル、等張化剤、緩衝液、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、靱性調整剤、粘膜付着剤、粘度調整剤及び水が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は角膜透過性向上剤を含み得、これらには保存剤、シクロデキストリン、増粘剤及びイオンチャネル強化剤が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、角膜透過性向上剤にはサイトレート、サイトレート塩及び／または溶解性を高める他の塩、ジナトリウムエチレンジアミンテトラ酢酸（“ＥＤＴＡ”）のようなキレート化剤、保存剤、イオンチャネリング剤、シクロデキストリン、または角膜透過性を向上させる他の添加剤が含まれる。
本発明の幾つかの実施形態では、角膜透過性向上剤は０．０１から０．０２重量／容量％のＢＡＫ、０．００５重量／容量％のＥＤＴＡ、カプリル酸、クエン酸、ホウ酸、ソルビン酸、及び／またはその塩、誘導体及びアナログからなる群から選択され得る。
リストされている添加剤の多く（例えば、ＢＡＫ、ＥＤＴＡ等）は２つ以上の目的で役立ち得る。例えば、これらは保存剤及び角膜透過性向上剤（例えば、ＢＡＫ）として、または可溶化剤、保存剤及び角膜透過性強向上剤（例えば、サイトレート）として役立ち得る。
緩衝液及びｐＨ調整剤には、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。必要に応じて組成物のｐＨを調整するために各種の酸または塩基を使用し得ると理解されたい。ｐＨ調整剤には水酸化ナトリウム及び塩酸が含まれるが、これらに限定されない。抗酸化剤には二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の局所組成物を作成するために、まず１つ以上の界面活性剤、１つ以上の脂質可溶化剤及び／またはプロパンジオールを混合し、混合物を９０℃以上に加熱することにより油相を形成する。次いで、本発明の１つ以上のＴＫＩを添加し、混合物を室温まで冷却する。次いで、等張性調整剤、増粘剤、及び場合により１つ以上の保存剤及び／または緩衝液を添加することにより水相を形成する。最後に、３：１の水／油の最終比まで水相を油相にゆっくり添加する。約０．２５ｖ／ｗ％のＴＫＩの最終濃度を達成するためには、１．０ｖ／ｗ％の初期濃度のＴＫＩ塩を使用する。
１つの実施形態では、本発明の眼科用組成物は、
カボザンチニブの最終濃度が約０．２５ｗ／ｖ％である濃度のカボザンチニブメシレート、
約１から約１５ｗ／ｖ％のポリオキシル４０ヒマシ油（クレモフォール（登録商標）ＥＬ；クレモフォールはＢＡＳＦ ＳＥ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）、ステアリン酸ポリオキシル４０、Ｓｐａｎ（登録商標）２０−８０及びシクロデキストリンからなる群から選択される界面活性剤、
約０．５０から約１．０ｗ／ｖ％のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００ｃｐｓ）、
約０．１から約０．３ｗ／ｖ％のグリセリン、または約０．０３７ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、
約０．０２ｗ／ｖ％の塩化ベンザルコニウム、
約５ミリモルのホウ酸またはリン酸緩衝液
を含み、ｐＨは約６．５から約８．０である。
別の実施形態では、本発明の眼科用組成物は、
約０．２５ｗ／ｖ％のカボザンチニブメシレート、
約５．５ｗ／ｖ％のポリオキシル３５ヒマシ油、または５．５ｗ／ｖ％のステアリン酸ポリオキシル４０、
約０．８０ｗ／ｖ％のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００ｃｐｓ）、
約０．３０ｗ／ｖ％のグリセリン、
約０．０２ｗ／ｖ％の塩化ベンザルコニウム、
約５ミリモルのホウ酸緩衝液、
約０．０１５ｗ／ｖ％のＥＤＴＡ、
約１から約５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはその組合せ、及び
場合により、約０．００１から約０．１ｗ／ｖ％の濃度のコカミドプロピルベタイン
を含み、ｐＨは約７．０から約７．５である。
別の実施形態では、本発明の眼科用組成物は、
カボザンチニブの最終濃度が約０．０５から０．５０ｗ／ｖ％である濃度のカボザンチニブメシレート、
約５．５ｗ／ｖ％のポリオキシル４０ヒマシ油、５．５ｗ／ｖ％のステアリン酸ポリオキシル４０、またはカプチソール（登録商標）
約０．５から１０ｗ／ｖ％のプロパンジオール、
約０．８０ｗ／ｖ％のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００ｃｐｓ）、
約０．３０ｗ／ｖ％のグリセリン、
約０．０２ｗ／ｖ％の塩化ベンザルコニウム、
約５ミリモルのホウ酸緩衝液、
約０．０１５ｗ／ｖ％のＥＤＴＡ、
約１から約５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはその組合せ、
場合により、約０．００５から約０．０５ｗ／ｖ％のコカミドプロピルベタイン、
場合により、約０．１から約から１０ｗ／ｖ％のスクアレン、及び
場合により、約０．０１から約１０ｗ／ｖ％のラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリルエーテル硫酸ナトリウム
を含み、ｐＨは約７．０から約７．５である。
別の実施形態では、本発明の眼科用組成物は、
カボザンチニブまたはフォレチニブの最終濃度が約０．０５から約０．７５ｗ／ｖ％である濃度のカボザンチニブメシレート、カボザンチニブスルフェート、フォレチニブメシレートまたはフォレチニブスルフェート、
約３．７５ｗ／ｖ％のプロパンジオール、
約２１．２３ｗ／ｖ％のジメチルイソソルビド、
約５．０から約１０ｗ／ｖ％のＳｐａｎ（登録商標）２０、
約０．７５ｗ／ｖ％のＣＭＣ、
約０．２５ｗ／ｖ％のＮａＣｌ、
約０．０１ｗ／ｖ％のＢＡＫ、
約５ｍＭのリン酸緩衝液、及び
約６７．５６から約６２．５６ｗ／ｖ％の滅菌水
を含む。
別の実施形態では、本発明の眼科用組成物は、
カボザンチニブの最終濃度が約０．２５ｗ／ｖ％である濃度のカボザンチニブメシレート、
約１０ｗ／ｖ％のポリオキシル３５ヒマシ油、
約０．７０から約０．８０ｗ／ｖ％のカルボキシメチルセルロース、
約０．１から約０．３ｗ／ｖ％のグリセリン、
約１ｍＭから１０ｍＭのホウ酸緩衝液、
場合により、約０．００５から約０．１０ｗ／ｖ％のラウリル硫酸ナトリウム、
約０．００５から約０．１０ｗ／ｖ％のコカミドプロピルベタイン、及び
場合により、約０．１０から約１０％ｗ／ｖのスクアレン
を含む
アキシチニブまたはチボザニブの最終濃度が約０．２５ｗ／ｖ％である濃度のアキシチニブスルフェート、アキシチニブメシレート、チボザニブスルフェートまたはチボザニブメシレート、
ＩＮＣＢ２８０またはチバンチニブの最終濃度が約０．２５ｗ／ｖ％である濃度のＩＮＣＢ２８０スルフェート、ＩＮＣＢ２８０メシレート、チバンチニブスルフェートまたはチバンチニブメシレート、
約３．７５ｗ／ｖ％のプロパンジオール、
約２１．２３ｗ／ｖ％のメチルイソソルビド、
約５．０から約１０ｗ／ｖ％のＳｐａｎ（登録商標）２０、
約０．７５ｗ／ｖ％のＣＭＣ、
約０．２５ｗ／ｖ％のＮａＣｌ、
約０．０１ｗ／ｖ％のＢＡＫ、
約５ｍＭのリン酸緩衝液、及び
約６７．５６から約６２．５６ｗ／ｖ％の滅菌水フォームの終わり
を含む。
以下の実施例は例示の目的のみで提示されており、決して本発明を限定すると意図されない。
実施例１−可溶化／乳化カボザンチニブマレート（または、メシレート）塩及び有効性 最終組成
０．２５ｗ／ｖ％ カボザンチニブ、
３．７５ｗ／ｖ％ プロパンジオール、
２１．２３ｗ／ｖ％ ジメチルイソソルビド、
５．０から１０ｗ／ｖ％ Ｓｐａｎ（登録商標）２０、
０．７５ｗ／ｖ％ ＣＭＣ、
０．２５ｗ／ｖ％ ＮａＣｌ、
０．０１ｗ／ｖ％ ＢＡＫ、
５ｍＭ リン酸緩衝液、及び
６７．５６から６２．５６ｗ／ｖ％ 滅菌水。
方法
１．油相
ａ．プロパンジオール及びジメチルイソソルビドを混合し、９０℃以上に加熱した。
ｂ．１ｗ／ｖ％ カボザンチニブマレートまたはメシレート及びＳｐａｎ（登録商標）２０を添加し、混合物を室温まで冷却した。
２．水相
ＣＭＣ、ＢＡＫ、ＮａＣｌ及びリン酸緩衝液を混合した。
３．水相を３：１の水／油の最終比まで油相にゆっくり添加した。
注：カボザンチニブマレートまたはメシレートは約８０℃で油相中に可溶性となった。
有効性
上記組成物を２匹の色素沈着した家兔の各々の両眼に対して１日２回局所適用した。対照として、カボザンチニブを含まないビヒクルを２匹の別の家兔に対して同様に適用した。４日後、１回用量を適用した。第５日に、後部硝子体の組織レベル及び血漿レベルをアッセイした。驚くことに、０．９９ナノモルのカボザンチニブが後部硝子体中で測定された。これは、ＶＥＧＦＲ２に対するＩＣ５０（０．０３５ナノモル）のほぼ３０倍であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０（１．３ナノモル）にほぼ等しい。スリットランプ及び眼底検査は、治療した眼にわずかな結膜濾胞が形成されていたことを除いて完全に正常であった。この結果から、抗ＶＥＧＦＲ２臨床効果を与え且つ眼内、特に後部硝子体に網膜血管新生を遅らすのに十分なカボザンチニブが実質的に蓄積されることが立証される。同様の結果は網膜または脈絡膜中のような他の形態の血管新生を遅らすのにも十分でなければならない。一旦カボザンチニブの適切レベルが達成されたなら、長期間１日２回投与した後ある期間にわたり１日１回投与することによりヒト眼のｃ−ＭＥＴ受容体を阻害するために最小濃度のカボザンチニブが確実に達成されるであろう。
加えて、平均血漿濃度は本発明の組成物で典型的であるが、従来技術に比して驚くほど低い体内吸収を示す１２．５ナノグラム／ミリリットル未満であった。
実施例２−可溶化／懸濁カボザンチニブマレート（または、メシレート）
最終組成
０．０２から０．８０ｗ／ｖ％ カボザンチニブ、
１から５ｗ／ｖ％ プロパンジオール、
１から１５ｗ／ｖ％ ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリルエーテル硫酸ナトリウム、
１．０から１０ｗ／ｖ％Ｓｐａｎ（登録商標）２０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０ヒマシ油（クレモフォール（登録商標）ＥＬ）またはカプチソール（登録商標）（陰イオン性γシクロデキストリン）、またはその組合せ、
０．７５から１．０ｗ／ｖ％ ＣＭＣ、
０．１０から０．３０ｗ／ｖ％ グリセリン、
０．０２ｗ／ｖ％ ＢＡＫ、
１ｍＭから１０ｍＭ ホウ酸またはリン酸緩衝液、
滅菌水、及び
場合により、１つ以上の以下の賦形剤：
約０．００５から約０．１０ｗ／ｖ％ コカミドプロピルベタイン；
約０．１０から約１０ｗ／ｖ％ ジメチルイソソルビド、スクアレンまたはその組合せ；
約１から約４ｗ／ｖ％ マンニトールまたは他のポリオール；
約０．０１５ｗ／ｖ％ サイトレートまたはＥＤＴＡ；及び
約０．１から約１０ｗ／ｖ％ ＰＥＧ４００または他の低分子量ＰＥＧ。
方法
１．油相
ａ．ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、プロパンジオール（ＰＧ）、０．０５から１．０ｗ／ｖ％ カボザンティニブマレートまたはメシレート、及び場合によりジメチルイソソルビド及び／またはスクアレンを混合して、ＳＬＳ対ＰＧの比が約１：１から約１０：１、より好ましくは約７：１から約９：１である油相混合物を作成した。
ｂ．次いで、油相混合物を完全に可溶化するために油相混合物を所要により氷上で、または８０℃までゆるく加熱しながら攪拌した。
ｃ．次いで、可溶化した油相混合物を室温まで冷却した。ＳＬＳの初期油相濃度は約２から約８５ｗ／ｖ％であり得る。約７０ｗ／ｖ％が好ましい。
２．水相
ＣＭＣ、ＢＡＫ、グリセリン、サイトレートまたはＥＤＴＡ、界面活性剤及びリン酸緩衝液を混合した。
３．水相を容量１／３から１／４ずつ徐々に添加しながら、水相を１：１から１０：１の水／油の最終比まで油相にゆっくり混合した。
注：カボザンチニブの最終濃度は約０．０２から約０．８ｗ／ｖ％である。
実施例３−可溶化／懸濁カボザンチニブマレート（または、メシレート）
最終組成
１ｗ／ｖ％ カボザンチニブ、
１０ｗ／ｖ％ ジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）、
１ｗ／ｖ％ ラウリル硫酸ナトリウム（“ＳＬＳ”）、
５．５ｗ／ｖ％ ステアリン酸ポリオキシル４０、
１．０ｗ／ｖ％ カルボキシメチルセルロース（“ＣＭＣ”）、
０．３０ｗ／ｖ％ サイトレート、
０．２ｗ／ｖ％ アスコルベート、
０．０２ｗ／ｖ％ 塩化ベンザルコニウム（“ＢＡＫ”）、及び
４ｍＭ ホウ酸緩衝液。
ｐＨ ７．０。
方法
１．可溶化相
ａ．１００ｍｇのカボザンチニブマレートを１ｍＬのジメチルスルホキシドに混合した。
ｂ．次いで、油相混合物を完全に可溶化するために可溶化相混合物を所要により氷上で、または８０℃まで加熱しながら攪拌した。
ｃ．次いで、可溶化相混合物を室温まで冷却した。カボザンチニブの初期可溶化相濃度は１０ｗ／ｖ％である。
２．水相
１．１ｗ／ｖ％ ＳＬＳ、６．１ｗ／ｖ％ ステアリン酸ポリオキシル４０、１．１ｗ／ｖ％ ＣＭＣ、０．３３ｗ／ｖ％ サイトレート、０．２２ｗ／ｖ％ アスコルベート、０．０２２ｗ／ｖ％ ＢＡＫ及び４．４ｍＭ ホウ酸緩衝液を混合した。ここで、ｗ／ｖは水相の重量／容量を指す。
３．水相を容量１／３から１／４ずつ徐々に添加しながら、水相を９：１の水／可溶化相の最終比まで可溶化相にゆっくり混合した。
注：カボザンチニブの最終濃度は１．０ｗ／ｖ％である。
実施例４−可溶化カボザンチニブマレート（または、メシレート）
最終組成
０．３７ｗ／ｖ％ カボザンチニブ、
３０ｗ／ｖ％ ジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）、
７．０ｗ／ｖ％ ステアリン酸ポリオキシル４０、
０．８０ｗ／ｖ％ カルボキシメチルセルロース（“ＣＭＣ”）、
０．０２ｗ／ｖ％ 塩化ベンザルコニウム（“ＢＡＫ”）、及び
方法
１．可溶化相
ａ．１８．５ｍｇのカボザンチニブマレート／メシレートを１．５ｍＬのＤＭＳＯに混合した。
ｂ．次いで、油相混合物を完全に可溶化するために可溶化相混合物を所要により氷上で、または８０℃まで加熱しながら攪拌した。
ｃ．次いで、可溶化相混合物を室温まで冷却した。カボザンチニブの初期可溶化相濃度は１．２ｗ／ｖ％である。
２．水相
１０．０ｗ／ｖ％ ステアリン酸ポリオキシル４０、１．１ｗ／ｖ％ ＣＭＣ及び０．０２８ｗ／ｖ％ ＢＡＫを混合した。ここで、ｗ／ｖは水相の重量／容量を指す。
３．２．３：１の水／可溶化相の最終比まで水相を（好ましくは、容量１／３から１／４ずつ徐々に）可溶化相に滴下して混合した。
実施例５−１回量容器
本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は点眼の前に完全に混合することができる便利な２チャンバ１回量パックに包装され得る。１回量容器の２つのチャンバを含むアセンブリは不浸透性薄膜または薄い中央領域を有する厚い膜で分離されている。凍結乾燥したチロシンキナーゼ阻害剤を１回量容器の底部内に入れ、その末端を密封して、凍結乾燥したチャンバを形成する。好ましくは、凍結乾燥したチャンバを真空密封し、及び／または密封する前及び密封しながら空気を窒素ガスでパージする。眼科的に有効な希釈剤組成物を１回量の上部に入れ、その末端を密封して、希釈剤チャンバを形成する。次いで、使用者はただ希釈剤チャンバをきつくつまんで、凍結乾燥したチャンバと希釈剤チャンバ間の不浸透性膜に裂け目をつけ、凍結乾燥したチロシンキナーゼ阻害剤を予備混合しながら希釈剤チャンバに放出して、被験者に点眼する前に懸濁液または可溶化溶液を生じさせる。
場合により、アセンブリを希釈剤チャンバを自動圧縮して、不浸透性膜を破り、薬物を希釈剤チャンバにデリバリーさせるように設計してもよい。自動圧縮の例は、１回量パックの上部（すなわち、希釈剤チャンバ）の直径よりも狭い開口部を有する上部プラスチック平面アセンブリが設計されているラックアセンブリ中に１回量パックを配置することにより生じさせ得、次いで１回量のタブを引いて上部チャンバを絞り、内部破断を生起させ、凍結乾燥したチロシンキナーゼ阻害剤及び眼科的に有効な希釈剤を混合する。

Claims (18)

  1. その必要がある患者に対して１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む眼科用組成物を投与することを含む眼内血管新生または漏出に起因する疾患の治療方法であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートは局所、結膜下注射、硝子体内注射またはその組合せである、前記方法。
  2. ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約５ナノモル以下である、請求項１に記載の方法。
  3. ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２ナノモル以下である請求項２に記載の方法。
  4. 前記１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤の各々の親油性が約ＬｏｇＰ １．０から約ＬｏｇＰ ５．０である請求項１に記載の方法。
  5. 前記１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤の各々の親油性は約ＬｏｇＰ ２．５から約ＬｏｇＰ ３．５である請求項４に記載の方法。
  6. 前記眼科用組成物が更に界面活性剤を含む請求項１に記載の方法。
  7. 前記眼科用組成物が、プロパンジオールを最終組成物の約１から約１０重量／容量％の濃度で更に含む、請求項１に記載の方法。
  8. １つ以上の界面活性剤または脂質可溶化剤を各々最終組成物の約１から約２１重量／容量％の濃度で更に含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記１つ以上の界面活性剤または脂質可溶化剤が、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ジメチルイソソルビド、Ｓｐａｎ（登録商標）２０−８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０−８０、シクロデキストリン、スクアレン、第２プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオキシル及びその組合せからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記１つ以上の界面活性剤または脂質可溶化剤が、最終組成物の約０．５から約１０．０重量／容量％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムである、請求項９に記載の方法。
  11. カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びその組合せからなる群から選択される増粘剤を更に含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、フォレチニブ、ＭＧＣＤ−２６５及びＭＧＣＤ−５１０からなる群から選択される１つのチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
  13. 前記１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤が、第１チロシンキナーゼ阻害剤及び第２チロシンキナーゼ阻害剤からなる２つのチロシンキナーゼ阻害剤であり、前記第１チロシンキナーゼ阻害剤は約２０ナノモル以下のＶＥＧＦＲに対するＩＣ５０を有しており、前記第２チロシンキナーゼ阻害剤は約１０ナノモル以下のｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０を有している、請求項１に記載の方法。
  14. 前記第１チロシンキナーゼ阻害剤が、アキシチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、モテサニブ、セディラニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ＬＹ２４５７５４６、ＭＧＣＤ−２６５及びＭＧＣＤ−５１０からなる群から選択され、前記第２チロシンキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ４５８、ＪＮＪ−３８８７、ＥＭＤ１２１４０６３、ＢＭＳ７９４８３３、ＰＨＩ１６６５７５２、ＳＧＸ−５２３及びＩＮＣＢ２８０からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記第１チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブまたはチボザニブであり、前記第２チロシンキナーゼ阻害剤がＩＮＣＢ２８０またはチバンチニブである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記疾患が、萎縮型黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性増殖性網膜症または糖尿病性硝子体網膜牽引症である、請求項１に記載の方法。
  17. １つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ及び１つ以上の界面活性剤または脂質可溶化剤を含む、滲出型黄斑変性を治療するための眼科用組成物であって、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が約２０ナノモル以下であり、ｃ−ＭＥＴに対するＩＣ５０が約２０ナノモル以下であり、投与ルートが局所、結膜下注射またはその組合せである、前記眼科用組成物。
  18. 前記１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤がカボザンチニブであり、前記１つ以上の界面活性剤がポリオキシル４０ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０、Ｓｐａｎ（登録商標）２０−８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０−８０及びシクロデキストリンからなる群から選択される、請求項１７に記載の眼科用組成物。
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