JP5352446B2 - 8−[{1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オンの塩酸塩およびその調製プロセス - Google Patents
8−[{1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オンの塩酸塩およびその調製プロセス Download PDFInfo
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Description
(項目1)
回折角(2θ)、格子「d」間隔(オングストローム)、および相対ピーク強度(「RI」)で表される以下のX線粉末回折パターンを特徴とする:
(化2)
化合物(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(式I)の結晶性I型一水和物塩酸塩形態。
(化1)
(項目2)
回折角(2θ)、格子「d」間隔(オングストローム)、および相対ピーク強度(「RI」)で表される以下のX線粉末回折パターンを特徴とする:
(化4)
(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(式I)の結晶性無水I型塩酸塩形態。
(化3)
(項目3)
回折角(2θ)、格子「d」間隔(オングストローム)、および相対ピーク強度(「RI」)で表される以下のX線粉末回折パターンを特徴とする:
(化6)
(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(式I)の結晶性無水II型塩酸塩形態。
(化5)
(項目4)
回折角(2θ)、格子「d」間隔(オングストローム)、および相対ピーク強度(「RI」)で表される以下のX線粉末回折パターンを特徴とする:
(化8)
8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(式I)の結晶性I型トシル酸塩形態。
(化7)
(項目5)
回折角(2θ)、格子「d」間隔(オングストローム)、および相対ピーク強度(「RI」)で表される以下のX線粉末回折パターンを特徴とする:
(化9)
(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの結晶性II型トシル酸塩形態。
(項目6)
回折角(2θ)、格子「d」間隔(オングストローム)、および相対ピーク強度(「RI」)で表される以下のX線粉末回折パターンを特徴とする:
(化10)
(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの結晶性III型トシル酸塩形態。
(項目7)
回折角(2θ)、格子「d」間隔(オングストローム)、および相対ピーク強度(「RI」)で表される以下のX線粉末回折パターンを特徴とする:
(化11)
(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの結晶性IV型トシル酸塩形態。
(項目8)
格子「d」間隔(オングストローム)および相対ピーク強度(「RI」、S=強、M=中、W=弱として示され、これらはそれぞれV=極、D=拡散によって、例えばVS=極強、VWD=極弱拡散のように修飾される場合がある)で表される以下のX線粉末回折パターンを特徴とする:
(化13)
(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(式I)の結晶性I型塩酸塩一水和物形態。
(化12)
(項目9)
項目1〜8のいずれかに記載の結晶性塩と、薬学的に許容される担体と、場合により1つ以上の他の治療剤とを含む医薬組成物。
(項目10)
化学療法剤もさらに含む、項目9に記載の組成物。
(項目11)
上記化学療法剤がテモゾロマイドである、項目10に記載の組成物。
(項目12)
哺乳類の嘔吐および/または悪心を治療および/または予防する方法であって、項目1〜8のいずれかに記載の結晶性塩を含む薬剤を治療有効量上記哺乳類に投与する手順を含む、方法。
(項目13)
哺乳類の嘔吐および/または悪心を治療および/または予防する方法であって、項目9に記載の組成物を治療有効量上記哺乳類に投与する手順を含む、方法。
(項目14)
哺乳類の嘔吐および/または悪心を治療および/または予防する方法であって、項目10に記載の組成物を治療有効量上記哺乳類に投与する手順を含む、方法。
(項目15)
式Iの化合物のエタノール溶液を塩酸およびp−トルエンスルホン酸からなる群から選択される酸で処理することによって調製される、化合物(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(式I)の塩。
(化14)
(項目16)
化学療法剤もさらに含む項目1に記載の製剤。
(項目17)
上記化学療法剤がテモゾロマイドである、項目16に記載の製剤。
(項目18)
化学療法を必要とする罹患体に項目17または18のいずれかに記載の製剤を投与することによって、化学療法とともに遅発性嘔吐および/または遅発性悪心に対する療法を提供する方法。
(項目19)
化学療法剤の同時期投与もさらに含む、項目12に記載の治療方法。
(項目20)
上記化学療法剤がテモゾロマイドである、項目19に記載の治療方法。
(項目21)
1つ以上の他の治療剤と組み合わせた、項目9に記載の組成物。
これらおよびその他の目的が本発明により有利に提供され、一態様において、本発明は、例えば結晶性一水和物などの、結晶性であり、場合により1つ以上の溶媒分子を組み込む式Iの化合物の塩形態を提供する。いくつかの実施形態においては、塩酸塩およびトシル酸塩から化合物Iの塩形態を選択することが好ましく、式Iの化合物の塩酸塩一水和物形態であることがより好ましい。
i)攪拌しながら、容器内の無水エタノール約3mLに0.1g量の式Iの化合物(約0.2mMol)と相当量(0.2mMol)の選択される酸とを溶解する;
ii)続けて攪拌しながら、混合物が混濁するまで無水ジエチルエーテルを混合物に滴下する;
iii)混濁を除去するのにちょうど十分な量の無水エタノールを混濁した混合物に添加する(通常は数滴);
iv)攪拌を停止し、通気孔を有するアルミニウム箔で容器を覆い、24〜48時間静止放置すると、この期間に固体が沈殿する;
v)静止期の終わりに、固体を濾過によって回収し、溶媒で洗浄してから、まず空気中で約1〜約18時間乾燥させ、その後ハウスバキューム下で周囲温度にて一晩真空乾燥させ、式Iの化合物の塩を生成する。
式Iの化合物の結晶性塩形態のそれぞれについて、X線粉末回折分光法(PXRD)、赤外線分光法(IR)、およびラマン分光法(ラマン)を含む1つ以上の技法によって特徴を明らかにする。また、化合物Iの選択した塩形態を示差走査熱量測定(DSC)によっても分析し、および/またはさらに溶解度試験および安定性試験を含む物理的方法によっても特徴を明らかにする。
以下の方法の内の1つを使用して、試料に対してX線粉末回折分光法を実施した。上述の方法にしたがって調製される溶媒和物に対しては、以下の方法にしたがってRigaku分光計で分析を行った。
試料は、Avatar Smart Miracle Attenuated Total Reflectrance(ATR)試料コンパートメントを装備したNicolet Instruments NEXUS 670 FTIRを使用した減衰全反射(ATR)赤外線分光法を使用して特徴を明らかにした。スペクトルは以下のパラメータを使用して収集した:DTGS KBr Detector;KBrビームスプリッタ;走査範囲600cm−1〜4000cm−1;絞り設定100;分解能2;試料1つにつき走査100回。分析は、バックグラウンドスペクトルを収集した後、対照標準または微粒子試料(通常は3mg〜5mgの試料)をATR結晶上に設置し、製造元の推奨にしたがって計器の加圧アームで試料に力を印加することによって実施した。次に、製造元のプロプライエタリソフトウェアを使用して、バックグラウンドと試料のスペクトルの比率として、検体(対照または試料)のスペクトルを得た。
本発明の塩酸塩およびトシル酸塩のラマン分光分析(ラマン)は、Thermo Electron Nicolet Almega分散ラマン分光計の高分解能モードで実施した。試料をNMR試料管に入れ、以下の条件下でスペクトルを得た:走査範囲4000cm−1〜90cm−1;露光時間1.0秒;試料100個およびバックグラウンド露光100回;励起レーザ785nm/パワーレベル100%/平行レーザ偏光;格子1200本/mm;100ミクロンスリット;カメラ温度−50℃。
熱量測定試験は、TA Instrumentsの変調示差走査熱量計(DSC)を使用して実施した。DSC走査は、流速40mL/分の窒素流下、開放型アルミニウムパン内で加熱速度10℃/分にて行った。
上述のように式IIIの化合物から調製した式Iの遊離塩基化合物を含有する上澄みを反応器に入れ、温度20℃〜約25℃に維持した。式Iの化合物の塩酸塩一水和物の種晶を約0.004kgの量で上澄みに添加した。溶液に種晶を添加した後、濃塩酸水溶液(37%)1.7Lと、約5体積%のイソプロパノールを含有するエタノール(ThommenのFine Spirit(登録商標))1.2Lとを約20分間かけて添加した。混合物を約30分間攪拌した。攪拌を継続し、混合物を冷却して、温度0℃〜約5℃に維持した。冷却した混合物をさらに35分間攪拌した。攪拌期間の終了時に、このようにして得られた結晶をNo.148フィルタで真空濾過することによって単離し、トルエンとメチル第三ブチルエーテル(MTBE)の1:1(体積比)混合物5Lのアリコートで連続5回、次いでMTBE 10Lのアリコート1回分を含有する最終洗浄液で洗浄した。
上記の一般的な方法にしたがって、(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(式Iの化合物)の溶液を塩酸で処理することによって調製される式Iの化合物の非晶質塩酸塩形態は、式Iの化合物の塩の3つの結晶性形態に変換できることが判明した。
結晶性一水和物塩酸塩I型は、1当量の(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(’320号特許に記載の方法にしたがって調製した式Iの化合物)を最小限のエタノールまたはメタノールに溶解し、この溶液に1当量の塩酸を添加することによって、式Iの化合物から直接調製した。塩酸の添加に続いて、式Iの化合物の一水和物塩酸塩形態の結晶が溶液から析出するまで、攪拌しながら溶液に水を滴下した。結晶を濾過によって上澄み液から分離し、エタノールで洗浄した後、真空乾燥させた。
本願に記載のプロセスにしたがって、式Iの化合物のトシル酸塩の4つの形態を調製した。
式Iの化合物の結晶性トシル酸塩I型は、(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(式Iの化合物)1gと、p−トルエンスルホン酸380mgをバイアル中の無水エタノール4mLに溶解することによって調製した。この溶液に無水ジエチルエーテル30mLを添加した。混合物を、透明になるまでさらにエタノールを滴下して滴定した。混合物を含むバイアルを覆い(通気孔の空いた覆いで)、周囲条件下に48時間静置し、その間に式Iの化合物のトシル酸塩I型の結晶が沈殿した。沈殿した結晶を濾過によって単離し、ジエチルエーテルのアリコートで洗浄して、空気中で乾燥させた。次いで結晶を収集し、ハウスバキューム下で一晩真空乾燥させた。
本願に記載の一般的なスラリー化方法を使用して、前述の方法にしたがって調製される結晶性トシル酸塩I型をアセトニトリル(ACN)中でスラリー化することによって、(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンのトシル酸塩II型(式Iの化合物のトシル酸塩II型)を調製した。図12、図15および図16では、式Iの化合物の結晶性トシル酸塩II型形態について、X線粉末回折、赤外線、およびラマン分光法によって特徴を明らかにし、DSCによって分析を行った。
本願に記載の一般的なスラリー化方法を使用して、前述のように調製される結晶性トシル酸塩I型をヘキサン中でスラリー化することによって、(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(式Iの化合物)のトシル酸塩III型を調製した。図13および図21では、式Iの化合物の結晶性トシル酸塩III型形態について、上述の方法を使用して、X線粉末回折分光法によって特徴を明らかにし、DSCによって分析を行った。
本願に記載の一般的なスラリー化方法を使用して、前述のように調製される結晶性トシル酸塩I型をテトラヒドロフラン(THF)中でスラリー化して、THF溶媒和物を得ることによって、(5S,8S)−8−[{(1R)−1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(式Iの化合物)のトシル酸塩IV型を調製した。図14、図17、および図18では、式Iの化合物の結晶性トシル酸塩IV型形態について、X線粉末回折、赤外線、およびラマン分光法によって特徴を明らかにした。
Claims (14)
- 請求項1または2に記載の結晶と、薬学的に許容される担体と、場合により1つ以上の他の治療剤とを含む医薬組成物。
- 化学療法剤もさらに含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記化学療法剤がテモゾロミドである、請求項4に記載の組成物。
- 哺乳類の嘔吐および/または悪心を治療および/または予防するための、請求項1または2に記載の結晶を含む組成物。
- 哺乳類の嘔吐および/または悪心を治療および/または予防するための、請求項3に記載の組成物。
- 哺乳類の嘔吐および/または悪心を治療および/または予防するための、請求項4に記載の組成物。
- 請求項1に記載の結晶と化学療法剤とを含む、医薬製剤。
- 前記化学療法剤がテモゾロミドである、請求項9に記載の医薬製剤。
- 遅発性嘔吐および/または遅発性悪心に対する療法を提供するための、請求項9および10のいずれか1項に記載の医薬製剤であって、化学療法を必要とする罹患体に化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬製剤。
- 化学療法剤の同時期投与と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
- 前記化学療法剤がテモゾロミドである、請求項12に記載の組成物。
- 1つ以上の他の治療剤と組み合わせた、請求項3に記載の組成物。
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