CN102276606A - 8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的甲苯磺酸盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的甲苯磺酸盐及其制备方法。本申请公开了由式I表示的(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的盐酸盐及甲苯磺酸盐结晶盐形式及其制备方法。

Description

8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的甲苯磺酸盐及其制备方法
本申请是申请号为200780015817.4、国际申请日为2007年4月4日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本专利申请案大致涉及医药学上有用的盐及制备医药学上有用的盐的新颖方法。其特另涉及一种合成8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的医药学上有用的盐的新颖方法。
背景技术
二氮杂螺癸-2-酮，尤其是8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)的制备公开于2006年5月23日授予的美国专利第7,049,320号(′320专利)中，其以引用的方式全部并入本文中。
Figure BSA00000519078300011
式I
该′320专利中公开的所述新颖化合物被分类为速激肽(Tachykinin)化合物，并且为神经肽神经激肽-1受体的拮抗剂(为方便起见在本文中称作“NK-1受体拮抗剂”)。
该′320专利中描述的所述化合物被分类为速激肽(Tachykinin)化合物，并且为神经肽神经激肽-1受体的拮抗剂(为方便起见在本文中称作“NK-1受体拮抗剂”)。其它NK1受体拮抗剂及其合成已经被描述，例如Wu等人，Tetrahedron 56，3043-3051(2000)；Rombouts等人，TetrahedronLetters 42，7397-7399(2001)；Rogiers等人，Tetrahedron 57，8971-8981(2001)及以下公开案的每一个中描述的：已公开的国际申请案第WO05/100358号；美国专利第5,760,018号(1998)；美国专利第5,620,989号(1997)，以及国际公开案第WO95/19344号(1995)、第WO94/13639号(1994)以及第WO94/10165号(1994)，其各自均以引用的方式全部并入本文中。
“NK-1”受体拮抗剂已显示为有用的治疗剂，例如在治疗疼痛、炎症、偏头痛、呕吐及伤痛刺激。上述′320专利中公开的新颖NK-1化合物包括式I化合物，其适用于治疗与化学疗法治疗相关的恶心和呕吐(化学疗法诱发的恶心和呕吐，CINE)。呕吐和恶心已成为给予化学疗法的问题。化学治疗剂，例如顺铂、卡铂和替莫唑胺已知与恶心和呕吐的急性和延迟发作相关。已知可施用具有止吐剂的化学治疗剂，例如如美国专利第5,939,098号中所述，其描述替莫唑胺及昂丹司琼的共同施用，然而该疗法不能有效预防恶心和呕吐的延迟发作。
如′320专利中所描述，式I化合物是以TLC及GC/MS技术来代征的。′320专利中描述的程序得到的式I化合物为非晶形白色泡沫形式。重复尝试将游离碱结晶，但无法得到结晶物质。
一般而言，以鉴别为具有治疗活性的化合物应当以高纯形式提供用于医药用途。此外，需要提供意欲用于医药用途的化合物，这样使得其易于经处理以掺入药物中，并且当掺入药物中时，该化合物具有其抵抗化学降解的足够稳定的特性，并且进而赋予该药物长的存放期。
发明内容
发明目的和概述
鉴于上文所述，需要一种治疗剂形式，其自身提供呈高纯化形式的治疗剂。还需要一种治疗剂形式，其在处理和储存它的环境条件下不易降解。
这些和其它目标是有利地由本发明提供的，在一个方面中本发明提供呈结晶且任选的将一个或多个溶剂分子并入其中的盐形式的式I化合物，例如结晶单水合物。在一些实施例中，优选从盐酸盐和甲苯磺酸盐中选择化合物I的盐形式，更优选为式I化合物的单水合盐酸盐形式。
本发明的另一方面是提供(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶单水合盐酸盐形式(式II的单水合盐酸盐化合物)
Figure BSA00000519078300031
式II，
其是以由表I中显示的衍射角(以2θ表示，所有值反映±0.2的精度)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的X-射线粉末衍射图为其特征：
表I
Figure BSA00000519078300032
本发明的另一方面为提供(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶盐酸盐无水盐形式(HCl无水形式I)，其是以由表II中显示的衍射角(以2θ表示)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的X-射线粉末衍射图为其特征：
表II
本发明的另一方面为提供(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶盐酸盐无水盐形式(HCl无水形式II)，其是以由表III中显示的衍射角(以2θ表示)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的X-射线粉末衍射图为其特征：
表III
Figure BSA00000519078300041
本发明的另一方面为提供(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶甲苯磺酸盐形式(甲苯磺酸盐形式I)，其是以由表IV中显示的衍射角(以2θ表示)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的X-射线粉末衍射图为其特征：
表IV
本发明的另一方面为提供(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶甲苯磺酸盐形式(甲苯磺酸盐形式II)，其是以由表V中显示的衍射角(以2θ表示)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的X-射线粉末衍射图为其特征：
表V
Figure BSA00000519078300051
本发明的另一方面为提供(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶甲苯磺酸盐形式(甲苯磺酸盐形式III)，其是以由表VI中显示的衍射角(以2θ表示)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的X-射线粉末衍射图为其特征：
表VI
Figure BSA00000519078300052
本发明的另一方面为提供(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶甲苯磺酸盐形式(甲苯磺酸盐形式IV)，其是以由表VII中显示的衍射角(以2θ表示)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的X-射线粉末衍射图为其特征：
表VII
Figure BSA00000519078300061
本发明的另一方面为提供含有至少一种((5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)的结晶盐形式的医药组合物，该化合物的结晶盐形式选自单水合盐酸盐形式I盐，无水盐酸盐形式I和形式II盐，以及甲苯磺酸盐形式I、形式II和形式III盐，并且提供通过施用含有一种或多种式I化合物的结晶盐形式的药物来治疗和/或预防恶心和呕吐的方法。在一些实施例中，优选共同施用根据本发明制备的式I化合物的盐及其它治疗剂，例如化学治疗剂，例如替莫唑胺和顺铂，优选为替莫唑胺。
在一些实施例中，优选以给药方案施用其它治疗剂，该给药方案选自同期和同时施用包含于单独剂型中的其它治疗剂。在一些实施例中，优选通过使用含有至少一种本发明的盐以及一种或多种治疗剂的剂型同时施用来施用其它治疗剂以及本发明的盐。
在一些实施例中，优选提供在治疗和/或预防恶心和呕吐中通过施用提供治疗有效血清水平的式I化合物或其盐的量的包含(5S，8S)-8-[[(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶单水合盐酸盐盐形式I的药物的疗法。
附图说明
附图简述
图1显示式I化合物的结晶单水合盐酸盐盐形式的特征X-射线粉末衍射图[纵轴：强度CPS，计数(平方根))；横轴：2θ(度)]。
图2显示式I化合物的结晶单水合盐酸盐盐形式的特征红外光谱[纵轴：透射率(％)；横轴：波数(cm-1)]。
图3显示式I化合物的结晶单水合盐酸盐盐形式的特征拉曼光谱，[横轴：拉曼位移，以厘米的倒数计；纵轴：对背景的相对强度]。
图4显示式I化合物的结晶单水合盐酸盐盐形式的特征差示扫描量热法热分析图，[纵轴：热流动，以cal/sec/g计；横轴：温度，以摄氏度计]。
图5显示式I化合物的结晶盐酸盐无水盐形式I的特征X-射线粉末衍射图，[纵轴：强度(CPS，计数(平方根))；横轴：2θ(度)]。
图6显示式I化合物的结晶盐酸盐无水盐形式II的特征X-射线粉末衍射图，[纵轴：强度(CPS，计数(平方根))；横轴：2θ(度)]。
图7显示式I化合物的结晶盐酸盐无水盐形式II的特征红外光谱[纵轴：透射率(％)；横轴：波数(cm-1)]。
图8显示式I化合物的结晶盐酸盐无水盐形式II的特征拉曼光谱，[横轴：拉曼位移，以厘米的倒数计；纵轴：对背景的相对强度]。
图9显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式I的特征X-射线粉末衍射图，[纵轴：强度(CPS，计数(平方根))；横轴：2θ(度)]。
图10显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式I的特征红外光谱[纵轴：透射率(％)；横轴：波数(cm-1)]。
图11显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式I的特征拉曼光谱，[横轴：拉曼位移，以厘米的倒数计；纵轴：对背景的相对强度]。
图12显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II(自乙腈结晶)的特征X-射线粉末衍射图，[纵轴：强度(CPS，计数(平方根))；横轴：2θ(度)]。
图13显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式III(己烷溶剂合物)的特征X-射线粉末衍射图，[纵轴：强度(CPS，计数(平方根))；横轴：2θ(度)]。
图14显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式IV(THF溶剂合物)的特征X-射线粉末衍射图，[纵轴：强度(CPS，计数(平方根))；横轴：2θ(度)]。
图15显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II(自乙腈结晶)的特征红外光谱[纵轴：透射率(％)；横轴：波数(cm-1)]。
图16显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II(自乙腈结晶)的特征拉曼光谱，[横轴：拉曼位移，以厘米的倒数计；纵轴：对背景的相对强度]。
图17显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式IV(THF溶剂合物)的特征红外光谱[纵轴：透射率(％)；横轴：波数(cm-1)]。
图18显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式IV(THF溶剂合物)的特征拉曼光谱，[横轴：拉曼位移，以厘米的倒数计；纵轴：对背景的相对强度]。
图19显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式I的特征差示扫描量热法热分析图，[纵轴：热流动，以cal/sec/g计；横轴：温度，以摄氏度计]。
图20显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II(自乙腈结晶)的特征差示扫描量热法热分析图，[纵轴：热流动，以cal/sec/g计；横轴：温度，以摄氏度计]。
图21显示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式III(己烷溶剂合物)的特征差示扫描量热法热分析图，[纵轴：热流动，以cal/sec/g计；横轴：温度，以摄氏度计]。
图22显示式I化合物的盐酸盐的特征溶液质子NMR光谱。
发明详述
(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)的盐形式
Figure BSA00000519078300081
式I
提供一种有益于治疗恶心和呕吐的治疗剂。具有适用于提供药物的物理和化学性质的(5S，8S)-8-[[(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)的盐，包括式II的单水合盐酸盐(上文所示)和多种甲苯磺酸盐的制备公开于美国申请案第60/789,280号和第60/789,513号中，其各自均以引用的方式全部并入本文中。
细胞毒素化学疗法的最使人虚弱的两种副作用为恶心和呕吐。存在急性期化学疗法诱发的恶心和呕吐(CINE)和延迟期CINE。急性期CINE出现于化学疗法施用后的最初24小时内，而延迟期CINE出现于介于化学疗法施用后的2天与5天之间。急性期CINE已通过施用通常与皮质类固醇(例如，地塞米松)组合的5HT3受体拮抗剂来处理，此治疗未能有效处理延迟期CINE。据认为急性期CINE和延迟期CINE由不同生理学现象引起。据认为施用单独或与皮质类固醇(例如，地塞米松)和/或5HT3受体拮抗剂(例如，昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼或托烷司琼)的一种或多种组合的NK-1受体拮抗剂(例如，(5S，8S)-8-[[(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的盐)会提供可有效治疗人类的CINE的疗法。
(5S，8S)-8-[[(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的盐适用于提供处理CINE及受通过施用NK-1抑制剂来治疗作用的其它病状(例如，归因于其它病因因素的恶心和/或呕吐，例如运动病和晨吐)的疗法。任选的，含有本发明的盐的一种的制剂，当以有效剂量施用并且任选的与含有5HT3受体拮抗剂(例如，昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼或托烷司琼)和/或皮质类固醇(例如，地塞米松)的一种或多种的单独药物一起施用时，将可用于处理CINE。任选的，在提供治疗急性期与延迟期CINE的疗法中，含有本发明的盐的制剂可另外包括一种或多种5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼或托烷司琼)和/或一种或多种皮质类固醇(例如，地塞米松)。
本发明进一步提供一种治疗恶心和/或呕吐的方法。据认为包含式I化合物的盐的药物适用于对由任何病因引起，例如由化学疗法引起、由辐射疗法引起、在手术后恢复时期内引起、由运动病引起、由晨吐引起及由内耳干扰及感染引起的恶心和呕吐，提供抗恶心和抗呕吐治疗。然而，据认为对于与化学疗法治疗、辐射治疗相关及在手术后时期内引起的恶心和/或呕吐的延迟发作，式I化合物最有利地用于提供抗恶心和/或抗呕吐治疗。在一些实施例中，优选提供根据本发明制备的式I化合物的盐或含有该盐的医药组合物与其它治疗剂(例如化学治疗剂，例如替莫唑胺和顺铂，优选为替莫唑胺)的组合。
如本文中所使用，组合包括：用于以单一剂型施用的在医药组合物中的物理组合治疗剂；在一种或多种容器中含有多种治疗剂的药物或药盒；以及提供疗法，该治疗法包括提供治疗有效水平的式I化合物和其它治疗剂，例如通过如上所述的同期或同时施用一种以上的治疗剂。当提供药盒组合时，通常多种药物是以在向需要该治疗的患者施用后会提供包含于其中的治疗有效量的有效药剂成份的形式提供。
共同施用可通过同期施用其它治疗剂来进行，亦即，在施用包含本发明的盐形式的一种或多种的药物之前、期间或之后施用第二药物，其中该第二药物含有一种或多种呈一种或多种其它剂型的其它治疗剂。其它治疗剂的共同施用亦可通过同时施用含于单一剂型中的多种治疗剂来进行。后者施用方案的实例为含有一种或多种本发明的盐以及一种或多种其它治疗剂(例如，5HT-3抑制剂)或化学治疗剂(例如，替莫唑胺)的胶囊。在含有一种以上治疗剂的一些剂型中，优选通过将所有治疗剂的混合物引入制剂中以替代单一药物物质(例如，以待包括于剂型中的所有药物物质的混合物来替代本发明的盐)来制备包含于该剂型中的制剂。
无论以单独药物形式施用还是包括于本发明的制剂中，当使用时，5HT3受体拮抗剂优选选自昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼及托烷司琼，并且当使用时，无论呈单独药物形式还是包括于本发明的制剂中，皮质类固醇优选选自地塞米松。
本发明的制剂还可含有其它治疗剂，例如化学治疗剂，例如替莫唑胺，从而提供用于施以化学疗法治疗并且减轻和/或预防与该化学治疗剂施用相关的恶心和/或呕吐的单一药物。替莫唑胺的剂量的实例描述于1999年8月17日授予的美国专利第5,939,098号(′098专利)、授权日期为2001年10月24日的欧洲专利0858341B1(′341专利)和2006年5月11日公开的公开美国专利申请案第2006/0100188号(′188公开案)中。′098专利和′341专利均描述替莫唑胺与5HT3抑制剂一起共同施用以提供对于与化学疗法相关的恶心和呕吐立即发作的疗法。′188公开案在表1及表2(其中第2至3页)中描述用于给与替莫唑胺的详细给药方案。
还据认为此药物可适用于治疗通过施用NK-1抑制剂来治疗的其它病状，其包括但不限于咳嗽、晨吐及由运动病引起的恶心和/或呕吐。
除本发明的化合物适用于提供抗恶心和抗呕吐治疗之外，本文中公开的盐形式具有与其同该化合物的游离碱形式相比而言在极性溶剂中的改良溶解度相关的优点，这有利于提供有用的药物。此外，甲苯磺酸盐及盐酸盐的每一种具有一种或多种结晶形式，所述结晶形式提供了同该化合物的非晶形形式相比而言具有以下优点的形式的式I化合物：更低杂质含量及更一致的产品品质，亦即更一致的物理特性，其包括更一致的颜色、溶解速率及易于处理；以及当掺入药物中时更长时期的稳定性。
如以下详细描述，本文中描述的式I化合物的结晶盐形式的每一种可易于通过检测各别盐形式的特征X-射线衍射图(参见图1、图5、图6、图9以及图12至图14)的一种或多种、特征红外光谱(参见图图3、图8、图11、图16以及图18)以及分析差示扫描量热法(DSC)热分析图(图4、图19、图20及图21)的一种或多种来彼此区别并且与非晶形形式区别。
本发明人已惊人地发现式I的二氮杂螺癸-2-酮可由选自对甲苯磺酸
Figure BSA00000519078300111
及盐酸(HCl)的无机酸来沉淀以分别形成式I化合物的甲苯磺酸盐和式I化合物的盐酸盐，例如式II的单水合盐酸盐。出乎意料地，这些盐可以以结晶固体形式沉淀，对于晶体结构中存在的式I的质子化化合物的每一分子，该结晶固体形式任选的在晶体结构中包括一个或多个溶剂分子。本发明人已发现可形成晶体结构的一部分的适合溶剂分子的实例为水、己烷以及乙腈。
本发明的盐提供众多在其物理性质方面(例如，研磨、微粉化及溶解化合物的能力)优于游离碱的惊人优点。已发现除具有希望的溶解度及处理特性之外，本发明的盐具有热动力学稳定性，因此提供呈盐形式的式I化合物，其易于掺入药物中并且其在各种环境条件下是稳定的。
众所周知，当治疗剂在约pH1至约pH7的pH值范围内具有小于约10mg/ml的水溶解度时，其通常显示差的吸收速率。此外，当经口施用的治疗剂在此pH值范围内显示小于约1mg/ml的溶解度时，通常此类药剂显示溶解速率有限的吸收，因为溶解度和吸收与经口施用的药物相关。因此，这些盐的改良溶解性质对于提供用于传递作为治疗剂的式I化合物的药物的经口施用形式是重要的。如以下详细描述的，除了这些希望的改良溶解性质外，本发明的一些盐显示有利的物理性质。
一般而言，本发明的盐可根据以下程序由式I化合物及选自甲苯磺酸及盐酸的酸来制备：
i)在搅拌下，将0.1g量的式I化合物(约0.2mMol)和等量的(亦即0.2mMol)所选酸溶解在包含于一容器中的约3ml无水乙醇中；
ii)在持续搅拌下，将无水乙醚逐滴添加至该混合物中直至其变混浊；
iii)将恰好足以使混浊澄清的量的无水乙醇添加至该混浊混合物中(通常若干滴)；
iv)停止搅拌并用含有排气孔的铝箔覆盖该容器，并使其保持静止24至48小时，在此期间固体将会沉淀；
v)在静止时期结束时，将固体通过过滤回收，用溶剂洗涤，随后首先在空气中干燥约1小时至约18小时的时期，随后在环境温度下在室内真空下干燥过夜，得到式I化合物的盐。
对于某些盐而言，多种晶体的溶剂合物形式根据以下通用程序来制备。将根据上述程序通过反应性结晶来制备的盐的样品；或利用上述通用程序初始沉淀为非晶形物质，随后通过接种非晶形盐的浆料来结晶的重结晶盐，将所述样品或重结晶盐称重到一个小瓶中，通常为约10mg至约50mg。将足以完全浸没该固体的量的选自乙醇、异丙醇、乙腈、水、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷及己烷的溶剂添加至该小瓶中。将固体和溶剂在环境条件下搅拌足以提供溶剂合物晶体的一段时间，例如约7天。当溶剂合物晶体已经制备时，将悬浮溶剂合物晶体的样品滴至用于粉末X-射线衍射光谱仪中的样品固定器上，再风干。然后根据本文中描述的程序通过X-射线光谱法分析这些样品。用于制备本发明式I化合物的盐的其它程序描述并例示于下文中。
分析程序
式I化合物的结晶盐形式的每一种是通过一种或多种技术来表征，其包括X-射线粉末衍射光谱法(PXRD)、红外光谱法(IR)及拉曼光谱法(Raman Spectroscopy)(Raman)。化合物I的所选盐形式还通过差示扫描量热法(DSC)来分析，和/或进一步由包括溶解度研究和稳定性研究的物理方法来表征。
X-射线粉末衍射光谱法
X-射线粉末衍射光谱法是使用以下程序的一种在样品上获得的。对于根据上述程序制备的溶剂合物，根据以下程序在Rigaku光谱仪上进行分析。
对于使用Rigaku Miniflex光谱仪获得的样品的分析，使用以下程序(PXRD方法I)。将通过PXRD方法I分析的样品轻轻装填在低背景板上。使这些样品暴露于具有环境温度t湿度的室内环境下。该Rigaku光谱仪装备有以54rpm旋转样品的6板旋转料架，从而使所研究样品中晶体的优选定向最小化。该Rigaku光谱仪还装备有一个在无需Kα2滤波器的情况下利用的铜Kα辐射源。该光谱仪还装备有一个可变发散狭缝和0.3mm接收狭缝。扫描范围为自2.0°2θ至40°2θ进行。对于111平面，使用Cu Kα1峰来检验仪器校准。在扫描期间，经0.6秒的步进时间中，步长为0.02度。使用Jade Plus(版本5.0.26)分析软件实现数据分析。在11点处以Savitzky-Golay抛物线滤波器平滑该数据。通常“d”间距值精确至±0.04A内。
对于一些样品，使用2002年制造的Bruker D8衍射仪获得X-射线粉末衍射光谱分析(PXRD方法II)。该Bruker衍射仪装备有一个利用G
Figure BSA00000519078300131
BEL光束聚焦镜和一个装备有固定径向索勒狭缝(soller slit)的PSD检测器的平行光构型。该Bruker衍射仪与Anton Paar TTK450温度台一起使用。辐射源为铜(Kα)。将分散狭缝固定在0.6mm。Bruker衍射仪利用一个顶部装载黄铜块的样品固定器。PSD快速扫描用于扫描4.0°至39.9°。为获得衍射图，将样品装载于样品固定器上，并与一个玻璃显微镜载片齐平。在环境湿度下、不用氮吹扫、以及非真空下，将样品室温度设定为25℃、30℃或120℃。使用云母标准检验仪器校准。在扫描期间，经0.5秒至10秒的步进时间步长为0.013度至0.02度。使用由
Figure BSA00000519078300132
提供、由书写的EVA分析软件，版本7.0.0.1实现数据分析。由软件在0.1至0.15处平滑数据。
除根据上述程序制备的那些溶剂合物样品的外，通过X-射线粉末衍射(“PXRD”)分析的样品经受最低限度的配备以防止任何形式改变。将样品粒子轻轻装填在样品固定器中，以确保其形成光滑表面，并且不聚集在一起。对于除根据上述程序制备的溶剂合物样品之外的样品不使用溶剂、干燥或其它制备步骤。
红外光谱法
使用装备有Avatar Smart Miracle衰减全反射(ATR)样品室的NicoletInstruments NEXUS 670 FTIR，利用衰减全反射(ATR)红外光谱法来表征样品。利用以下参数收集光谱：DTGS KBr检测器；KBr光束分光器；扫描范围600cm-1至4000cm-1；孔径(aperature)设定100；分辨率2；每个样品100次扫描。通过收集背景光谱，随后将参考标准或微粒样品(通常3mg至5mg的样品)置于ATR晶体上，并根据制造商推荐用仪器的压力臂向样品施加力来进行分析。随后利用制造商专有的软件获得呈背景与样品光谱的比率形式的样品(参考或样品)的光谱。
拉曼光谱法
在以高分辨率模式的Thermo Electron Nicolet Almega色散拉曼光谱仪上进行本发明的盐酸盐和甲苯磺酸盐的拉曼光谱分析(Raman)。使样品包含在NMR样品管中，光谱是在以下条件下获得的：扫描范围4000cm-1至90cm-1；暴露时间1.0秒；100个样品和100次背景暴露；在785nm/100％功率位准/平行激光偏振下的激发激光；格栅每毫米1200条线；100微米狭缝；照相机温度-50℃。
差示扫描量热法
利用来自TA仪器的调变差示扫描量热仪(DSC)进行热量测定研究。DSC扫描是在40ml/min的速率的氮流动下、在一个敞开式铝盘中、在10℃/min的加热速率下操作。
通过将过量化合物置于感兴趣的溶剂的等分试样中，并使该浆料在所选温度条件(通常环境温度)下平衡来进行溶解度测试。当溶剂为水时，以盐酸及氢氧化钠将pH值调节至所需值。当浆料混合物已平衡时，将过量固体从上层清液离心(水)或过滤(所有其它溶剂)，并利用上层清液的经稀释等分试样的HPLC分析来量化已溶解的化合物的量。使用医药级溶剂。
通过将精确称量的式I化合物的盐形式的样品置于一个聚乙烯袋中来对感兴趣的盐形式的等分试样进行化学稳定性测试。将袋装样品封入装备有金属盖的纤维板管中，将所述的管在湿度和温度的指定条件下储存指定的时间。通过溶解小瓶的内含物并利用HPLC分析量化溶解物的量来进行分析。但要注意，等分试样是在所述条件下储存于加盖琥珀色小瓶中，而不是聚乙烯袋中。
具体实施方式
实施例
式I化合物的盐酸盐及甲苯磺酸盐形式如下所述制备。如下所讨论的，式I化合物的盐形式的每一种还使用上文详细描述的技术通过包括X-射线粉末衍射光谱法、红外光谱法和拉曼光谱法的多种光谱技术来表征。对所选盐形式分析稳定性、溶解度和其它改良物理性质，其包括(对于一些盐而言)通过差示扫描量热法(DSC)的分析。除非相反指出，否则本文中描述的所有反应性结晶、重结晶和制浆程序是在指定级(除非另外指出，否则通常为医药级或食品级)的市售溶剂中进行并且按原样使用(除非另外指出)。
适用于制备以下实例中描述的式I化合物的盐的式I化合物(游离碱)的制备获自′320专利中公开的方法或由本文中描述的程序使用式III化合物获得。
用于制备适用于制备本文中描述的盐的式I化合物(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的一种适合程序描述于上文提及的美国专利第7,049,320号(′320专利)中，其利用化合物61(参见′320专利的第98行第1列至第100行第10列)作为式I化合物的前体，该文献系以引用的方式全部并入本文中。
适用于制备根据本发明的盐的式I化合物亦可根据2007年3月22日以代理人案号CD06628US01申请的申请案中描述的程序来适当地制备，该案包含通过以甲基磺酸处理式III化合物的甲苯溶液来使式III化合物的甲磺酸盐沉淀。通过在锌金属存在下以乙酸处理式III化合物来进行式III化合物的同时环化及硝酸盐还原以提供式I化合物的游离碱。
Figure BSA00000519078300151
式III
以下实例说明将式III化合物转变为式I化合物的前述方法。向一容器中置入8.14Kg式III化合物的甲磺酸盐(通过使根据2007年3月20日以代理人案号CD06228L01US申请的专利申请案中描述的程序制备的式III化合物的甲磺酸盐沉淀来获得)。在搅拌下，将式III化合物的盐溶解于82L浓乙酸中，并将溶液的温度调节至约25℃至约30℃。通过将反应器净化并排气3次，在惰性氮气氛下将12.2Kg锌粉置入一单独反应器中。随后以42L浓乙酸覆盖锌粉，在此期间保持惰性气氛。在保持惰性气氛时，将锌粉/乙酸混合物搅拌以保持基本上所有锌粉处于悬浮液中，并以将反应容器的温度保持在不大于约60℃的速率下开始缓慢添加式III化合物的乙酸溶液。在添加所有式III化合物的溶液后，将反应容器温度保持在约55℃至约60℃的温度下。保持反应混合物温度且持续用力搅拌以保持锌的悬浮液直至反应混合物的样品指示消耗基本上所有式III化合物。
当取样指示反应已达到完成时(反应混合物中存在小于约5摩尔％的未环化物质)，将反应混合物冷却至约30℃至约20℃的温度。当反应混合物已冷却时，经由约4.12Kg的助滤剂(Hyflo)将其过滤。以两份70L甲苯等分试样洗涤滤饼，将其与先前获得的滤液组合。在约80毫巴至约120毫巴的压力和约30℃至约60℃的温度下将组合的洗涤液和滤液真空蒸馏。将如此获得的残余物保持在惰性气氛下，并在环境温度下溶解于41L甲苯中。
将残余物的甲苯溶液以45L的2N HCl水溶液、接着80L的9重量％碳酸钠水溶液(在82L H2O中的8kg Na2CO3)、接着两份连续的22L的10重量％氯化钠水溶液的等分试样(在21L H2O中的2.2Kg NaCl)依次洗涤。在完成洗涤方案后，经由一个0.2微米串联式过滤器过滤甲苯上层清液溶液。将该过滤器以另外4L甲苯冲洗，将其与含有式I的游离碱化合物的上层清液组合。
由式III化合物反应混合物直接提供单水合盐酸盐盐形式I
将含有如上所述由式III化合物制备的式I的游离碱化合物的上层清液置入一反应器中并保持在约20℃至约25℃的温度下。将式I化合物的单水合盐酸盐的晶种以约0.004kg的量添加至上层清液中。在该溶液已接种后，经约20分钟的时期添加1.7L浓盐酸水溶液(37％)和1.2L含有约5体积％异丙醇的乙醇(Fine
Figure BSA00000519078300161
获自Thommen)。将该混合物搅拌约30分钟。持续搅拌，并将混合物冷却并保持在介于0℃至约5℃的温度下。将冷混合物另外搅拌35分钟。在搅拌时期结束时，将如此获得的晶体通过经由一第148号过滤器真空过滤来分离，再以5份连续的甲苯与甲基叔丁基醚(MTBE)的1∶1(体积∶体积)混合物的5L等分试样洗涤，接着用包含一份10L的MTBE等分试样的最终洗涤液来洗涤。
将沉淀的单水合盐酸盐形式I盐晶体自滤液回收，再在约40℃至约45℃的温度下在真空烘箱中干燥直至获得所需残余溶剂(MTBE、乙醇、甲苯及水)值。
式I化合物的盐酸盐
已发现根据上述通用程序通过以盐酸处理(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)的溶液来制备的式I化合物的非晶形盐酸盐可转变为式I化合物的盐的三种结晶形式。
式I化合物的结晶单水合盐酸盐形式I
结晶单水合盐酸盐形式I盐是通过将1当量的(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(根据′320专利中描述的程序制备的式I化合物)溶解在最少量乙醇或甲醇中，再向该溶液中添加1当量的盐酸来直接从式I化合物制备。在添加HCl之后，在搅拌下将水逐滴添加至溶液中，直至式I化合物的单水合盐酸盐形式的晶体从溶液中析出。将所述晶体通过过滤与上层清液分离，以乙醇洗涤，真空干燥。
无论HCl盐是通过由上述式III化合物的反应直接提供的式I化合物的游离碱的沉淀获得，或由′320专利中描述的程序提供，或以另一方式提供，式I化合物的盐酸盐可根据以下程序重结晶以提供根据以下程序的单水合盐酸盐晶体形式I。在氮气覆盖下，向容器中添加14.54Kg如上所述制备的式I化合物的单水合盐酸盐形式I。通过在搅拌下添加由35L Fine
Figure BSA00000519078300171
(具有5重量％异丙醇的乙醇)；35L水；0.3L浓HCl(37％)组成的混合物将晶体悬浮。在持续搅拌下将该悬浮液加热至回流(约78℃至约85℃)。当溶液透明时，经由3号过滤器将其过滤至第二容器中。在约60℃至约70℃的温度下以由10L fine
Figure BSA00000519078300172
和32L水组成的水/乙醇混合物冲洗滤液，再将冲洗液添加至滤液溶液中。将合并的冲洗液及滤液的温度稳定在73℃(±1℃)下，并在搅拌下添加0.115kg单水合盐酸盐形式I晶种。在持续搅拌下将温度在约73℃下另外保持约20分钟。随后以约0.5℃/min的速率将溶液冷却至介于0℃与5℃之间的温度，再在搅拌下并在此温度下保持33分钟，同时浓悬浮液逐渐形成。在此段时期结束时，通过经由110号过滤器过滤将晶体与悬浮液分离。用14.5L已冷却并保持在介于0℃与5℃之间的温度下的乙醇/水混合物(40∶60，乙醇∶水，以体积计)洗涤滤液。将晶体从过滤器回收，并在具有介于35℃与40℃之间的温度的真空干燥器中干燥约15小时。
参看图1至图4，以上制备的式I化合物的单水合盐酸盐形式I是通过如上所述的X-射线光谱法、红外光谱法和拉曼光谱法以及DSC来分析。以下表VIII列出图1中显示的X-射线粉末衍射光谱的12个特征峰，其是用以2θ度(°2θ)表示的衍射角、以埃(A)表示的相应“d”间距及以下列符号表示的信号的相对强度(“RI”)来表示：S＝强，M＝中等，W＝弱；V＝极和D＝漫射：
表VIII
衍射角(°2θ，±0.2)   d间距(A，±0.04)  相对强度
12.9   6.85   VW
16.1   5.49   M
18.4   4.83   M
18.7   4.74   W
19.8   4.48   W
21.6   4.11   S
22.8   3.89   VWD
23.5   3.78   M
24.0   3.70   WD
28.2   3.16   VW
34.3   2.62   VW
35.1   2.56   VW
在表VIII中显示的表示式I化合物的单水合盐酸盐的特征峰中，8个最具特征性的峰为在等于12.9、16.1、18.4、18.7、19.8、21.6、23.5及24.0的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰，并且四个最具特征性的峰为在等于16.1、18.4、21.6及23.5的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰。
图2说明根据上述程序获得的式I化合物的结晶单水合盐酸盐形式I盐的透射红外光谱。图2中显示的结晶单水合盐酸盐形式I盐的12个最具特征性的峰列于以下表IX中，并且在相邻栏中，每一列出峰的相对吸收强度利用以下符号：S＝强，M＝中等，W＝弱。
表IX
  吸收峰   波数(cm-1)   相对强度
  1   1693   M
  2   1377   W
  3   1277   S
  4   1167   S
  5   1141   S
  6   1130   S
  7   1094   M
  8   897   W
  9   842   W
  10   772   W
  11   703   S
  12   682   S
在表IX中显示的特征峰中，化合物的8个最具特征性的峰为在1693、1277、1167、1141、1130、1094、703及682厘米的倒数(cm-1)处出现的那些峰，并且4个最具特征性的峰为在1693、1277、1167及682cm-1处出现的那些峰。
图3说明式I化合物的单水合盐酸盐形式I盐的拉曼光谱。图3中的光谱的12个最具特征性的散射峰列(以厘米的倒数计，cm-1)于表X(下文)中。在与列出的峰相邻的栏中，每一峰的相对吸收强度以下列符号表示：S＝强；M＝中等；W＝弱；V＝极；B＝宽。
表X
  散射峰   波数(cm-1)   相对强度
  1   3695   W
  2   3690   W
  3   3625   WB
  4   1604   MB
  5   1371   WB
  6   1218   WB
  7   1032   M
  8   997   S
  9   827   WB
  10   732   VW
  11   698   S
  12   616   M
在表X中显示的特征峰中，化合物的8个最具特征性的峰为在3695、3690、3625、1604、1032、997、724及616cm-1处出现的那些峰，并且四个最具特征性的峰为在3695、1032、997及724cm-1处出现的那些峰。
图22呈现通过分析溶解于氘化二甲亚砜中的约12mg/ml的盐的溶液获得的式I化合物的单水合盐酸盐形式I盐的质子NMR光谱。该光谱是通过在25℃下以Varian INOVA-500 NMR光谱仪分析溶液来获得的。表XI列出相对于TMS的以ppm计的光谱的特征峰。7.3ppm至8.0ppm的区域具有单取代的芳环和对称三取代的芳环所预期的峰。8.5ppm至10.8ppm的区域与三个胺峰一致，所述的胺峰包括形成HCl盐的质子化胺。介于2.8ppm与4.8ppm之间的区域与5个接近氮或氧的脂族质子一致。介于1.3ppm与2.6ppm之间的区域与剩余8个脂族质子一致，并且在1.4ppm处的双重峰与甲基一致。
表XI
式I化合物的结晶单水合盐酸盐形式I盐根据上述程序通过差示扫描量热法来分析。图4说明由此分析获得的DSC热分析图。图4的DSC热分析图含有中心位于约101℃处的宽吸热峰、中心位于约150℃处的第二吸热峰和中心位于约207℃处的第三吸热峰。该第一吸热峰对应于结晶单水合形式I的脱水，其产生相应无水盐酸盐形式I盐。该第二吸热峰对应于无水形式I盐的熔融(约150℃)，其在熔融时分解以产生无水盐酸盐形式II盐。在约207℃处的该第三吸热峰对应于无水形式II盐熔点。
本发明人已发现当单水合盐酸盐形式I盐在低于无水盐酸盐形式I盐的分解点的温度下脱水时，随后无水形式I盐在温度和湿度的环境条件下的储存使晶体回复至单水合物形式。根据上述程序的稳定性测试显示在环境温度及在约5％相对湿度至约95％相对湿度的相对湿度的条件下式I化合物的单水合盐酸盐形式I盐未分解或脱水。
无水形式I盐的样品通过在高于70℃的温度下、在流动的氮下加热式I化合物的单水合盐酸盐形式I盐来制备。该无水形式I盐通过X-射线粉末衍射光谱法来分析。图5说明式I化合物的无水盐酸盐形式I盐的X-射线粉末衍射光谱。以下表XII通过以2θ度(°2θ)表示的衍射角、以埃(A)表示的相应“d”间距及以下列符号表示的信号的相对强度(“RI”)：S＝强，M＝中等，W＝弱；V＝极和D＝漫射来列出图5中显示的光谱的12个特征峰：
表XII
衍射角(°2θ，±0.2)   d间距(A，±0.04)   相对强度
10.8   8.21   VW
12.9   6.86   S
13.7   6.45   W
14.3   6.18   S
15.4   5.75   S
17.3   5.13   S
18.0   4.91   W
19.9   4.47   M
20.2   4.39   S
22.0   4.03   W
23.0   3.86   M
24.0   3.70   S
在表XII中显示的表示式I化合物的无水形式I盐酸盐的特征峰中，8个最具特征性的峰为在等于12.9、14.3、15.4、17.3、19.9、20.2、23.0及24.0的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰，并且四个最具特征性的峰为在等于12.9、15.4、17.3及20.2的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰。
图6说明通过在高于其分解点下加热无水形式I盐酸盐来制备的式I化合物的无水盐酸盐形式II盐的X-射线粉末衍射光谱。以下表XIII通过以2θ度(°2θ)表示的衍射角、以埃(A)表示的相应“d”间距及以下列符号表示的信号的相对强度(“RI”)：S＝强，M＝中等，W＝弱；B＝宽，V＝极和D＝漫射来列出图6中显示的X-射线粉末衍射光谱的12个特征峰：
表XIII
衍射角(°2θ，±0.2)   d间距(A，±0.04)   相对强度
7.0   12.70   M
9.0   9.87   S
10.4   8.48   M
11.3   7.85   M
12.6   7.00   S
13.7   6.47   MD
17.3   5.13   WD
20.2   4.39   S
22.4   3.96   M
22.8   3.90   M
23.2   3.83   M
23.7   3.75   M
在表XIII中显示的表示式I化合物的无水形式II盐酸盐的特征峰中，8个最具特征性的峰为在等于7.0、9.0、10.4、12.6、13.7、17.3、20.2及22.4的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰，并且四个最具特征性的峰为在等于7.0、9.0、12.6及20.2的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰。
图7说明根据上述程序获得的式I化合物的结晶无水盐酸盐形式II盐形式的透射红外光谱。该结晶单水合物的12个最具特征性的峰列于以下表XIV中，并且在相邻栏中，每一列出峰的相对吸收强度使用以下符号：S＝强，M＝中等，W＝弱。
表XIV
  吸收峰   波数(cm-1)   相对强度
  1   1694   M
  2   1597   W
  3   1383   W
  4   1276   S
  5   1066   M
  6   1020   S
  7   1102   S
  8   898   M
  9   843   M
  10   768   M
  11   704   S
  12   682   S
在表XIV中显示的特征峰中，化合物的8个最具特征性的峰为在1694、1597、1276、1166、1120、898、704及682厘米的倒数(cm-1)处出现的那些峰，并且4个最具特征性的峰为在1694、1276、898及682cm-1处出现的那些峰。
图8说明根据上述程序获得的式I化合物的无水盐酸盐形式II盐形式的拉曼光谱。以下表XV列出图8的光谱中显示的化合物的12个最具特征性的散射峰(以厘米的倒数计，cm-1)。在与列出的峰相邻的栏中，每一峰的相对吸收强度以下列符号表示：S＝强；M＝中等；W＝弱；V＝极；B＝宽。
表XV
  散射峰   波数(cm-1)   相对强度
  1   1694   W
  2   1607   M
  3   1456   W
  4   1382   W
  5   1033   M
  6   1001   S
  7   903   W
  8   829   W
  9   729   W
  10   618   W
  11   527   WB
  12   277   W
在表XV中显示的特征峰中，化合物的8个最具特征性的峰为在1694、1607、1456、1382、1001、729、618及277cm-1处出现的那些峰，并且4个最具特征性的峰为在1607、1001、729及277cm-1处出现的那些峰。
当根据上述程序检测溶解度时，发现式I化合物的单水合盐酸盐形式I盐在4或更小(酸性更强)的pH值下具有至少约1.0mg/ml的水溶解度，并且在环境温度下在以下表XVI中显示的医药溶剂中具有指示的溶解度。
表XVI
  溶剂   溶解度(mg/ml，环境条件)
  乙醇   185
  丙二醇   160
  PEG 400TM   20
  甘油   16
对于含于聚乙烯袋中的样品，式I化合物的结晶单水合盐酸盐形式的稳定性还通过使样品暴露于以下条件下而使用上述程序来检测：(a)60％相对湿度(RH)，在4℃下历时12个月，在25℃下历时18个月，以及在50℃下历时1个月；(b)40℃及75％相对湿度(RH)历时12周；以及(c)70℃在周围湿度下历时1小时。还对结晶单水合盐酸盐形式I盐的样品测试一个ICH UV/可见光应力条件的周期。这些测试证实式I化合物的结晶单水合盐酸盐形式I盐在室温下在介于约5％与约95％相对湿度之间下是稳定的，在高达约70℃时是稳定的，并且在光应力条件下是稳定的。
式I化合物的甲苯磺酸盐
根据本文中描述的方法，已制备四种形式的式I化合物的甲苯磺酸盐。
甲苯磺酸盐形式I盐
式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式I盐是通过将1g的(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)和380mg对甲苯磺酸溶解在包含于一小瓶中的4ml无水乙醇中来制备。向此溶液中添加30ml无水乙醚。以另外数滴乙醇滴定该混合物直至其为透明的。将含有该混合物的小瓶加盖(用一通气盖)，并在环境条件下使其保持静止48小时，在此期间式I化合物的甲苯磺酸盐形式I盐的晶体沉淀。将沉淀的晶体通过过滤分离，以乙醚的等分试样洗涤，再在空气中干燥。随后收集所述晶体，再在室内真空下干燥过夜。
参看图9至图11以及图19，如此获得的式I化合物的甲苯磺酸盐形式I盐形式通过如根据上述程序的X-射线粉末衍射光谱法、红外光谱法及拉曼光谱法及DSC来表征。以下表XVII列出图9中显示的X-射线粉末衍射光谱的12个特征峰，其是用以2θ度(°2θ)值表示的衍射角(显示为+/-0.02(°2θ))、以埃(A)表示的相应“d”间距(显示为+/-0.04A)及以下列符号表示的信号的相对强度(“RI”)来表示：S＝强，M＝中等，W＝弱；B＝宽，V＝极和D＝漫射：
表XVII
  衍射角(°2θ，±0.2)   d间距(A，±0.04)   相对强度
  9.4   9.36   M
  9.9   8.91   W
  12.8   6.92   M
  14.4   6.14   W
  15.1   5.86   M
  18.0   4.93   M
  20.0   4.43   S
  21.0   4.22   S
  21.7   4.09   S
  23.5   3.78   M
  25.3   3.51   S
  28.5   3.13   M
在表XVII中显示的表示式I化合物的甲苯磺酸盐形式I盐形式的特征峰中，8个最具特征性的峰为在等于9.4、12.8、15.1、18.0、20.0、21.0、21.7及25.3的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰，并且四个最具特征性的峰为在等于9.4、20.0、21.0及25.3的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰。
图10说明利用上述程序获得的式I化合物的甲苯磺酸盐形式I盐形式的透射红外光谱。以下表XVIII列出结晶甲苯磺酸盐形式I盐的12个最具特征性的峰，并且在相邻栏中，每一列出峰的相对吸收强度利用以下符号来标识：S＝强，M＝中等，W＝弱，V＝极。
表XVIII
  吸收峰   波数(cm-1)   相对强度
  1   1668   M
  2   1275   S
  3   1249   M
  4   1177   M
  5   1157   S
  6   1125   S
  7   1032   S
  8   1009   S
  9   899   M
  10   817   M
  11   770   M
  12   681   S
在表XVIII中显示的特征峰中，化合物的8个最具特征性的峰为在1668、1275、1157、1125、1032、1009、899及681厘米的倒数(cm-1)处出现的那些峰，并且4个最具特征性的峰为在1275、1125、1032及681cm-1处出现的那些峰。
图11说明式I化合物的甲苯磺酸盐形式I盐形式的拉曼光谱。以下表XIX列出化合物的12个最具特征性的散射峰(以厘米的倒数计，cm-1)。列于表XI中列出的每一峰旁的相邻栏中，每一峰的相对吸收强度以下列符号表示：S＝强；M＝中等；W＝弱；V＝极；B＝宽。
表XIX
  散射峰   波数(cm-1)   相对强度
  1   3695   W
  2   3690   W
  3   3250   M
  4   1602   MB
  5   1371   W
  6   1117   W
  7   1026   M
  8   996   S
  9   793   MB
  10   727   VW
  11   632   M
  12   615   VW
在表XIX中显示的特征峰中，化合物的8个最具特征性的峰为在3695、3250、1117、1026、996、793、727及615cm-1处出现的那些峰，并且4个最具特征性的峰为在3250、1117、996及727cm-1处出现的那些峰。
式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式I盐形式使用上述程序由差示扫描量热法来分析。图19说明由此获得的DSC热分析图。该DSC热分析图含有中心位于约218℃处的单一尖吸热峰，该温度为式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式I盐形式的熔点。
当根据上述程序检测溶解度时，发现式I化合物的甲苯磺酸盐形式I盐在4或更小(酸性更强)的pH值下具有至少0.38mg/ml的水溶解度，并且在环境温度下在以下表XX中显示的医药溶剂中具有以下溶解度。
表XX
  溶剂   溶解度(mg/ml，环境条件)
  乙醇   75
  丙二醇   20
  PEG 400TM   1.8
  甘油   2.5
式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式I盐形式的稳定性通过将已称重的盐置入透明玻璃小瓶中并将其储存在指示条件下来检测。周期性地将小瓶移出，并检测内含物中化合物的分解。相应地，使甲苯磺酸盐形式I盐的样品暴露于以下条件下：(a)40℃及75％相对湿度(RH)历时四周；(b)50℃及周围相对湿度历时四周；以及(c)70℃历时1小时。分别对甲苯磺酸盐形式I盐的样品测试一个ICH UV/可见光应力条件的周期。这些测试说明式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式I盐形式在所有测试条件下是稳定的。
甲苯磺酸盐形式II盐
利用本文中描述的通用浆料程序，(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的甲苯磺酸盐形式II盐(式I化合物的甲苯磺酸盐形式II盐)是通过将根据上述程序制备的结晶甲苯磺酸盐形式I盐于乙腈(ACN)中形成浆料来制备的。参看图12、15和16，式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II盐形式由X-射线粉末衍射光谱法、红外光谱法及拉曼光谱法来表征，并由DSC来分析。
图12显示使用本文中描述的通用程序获得的式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II盐形式的X-射线粉末衍射光谱。以下表XXI列出图12中显示的X-射线粉末衍射光谱的12个特征峰。表XXI通过以2θ度(°2θ)表示的衍射角、以埃(A)表示的相应“d”间距及以下列符号表示的信号的相对强度(“RI”)：S＝强，M＝中等，W＝弱；B＝宽，V＝极和D＝漫射来列出特征峰：
表XXI
衍射角(°2θ，±0.2)   d间距(A，±0.04)   相对强度
5.0   17.66   S
9.1   9.73   W
10.0   8.80   S
13.2   6.70   M
13.6   6.52   M
14.9   5.96   M
15.0   5.85   S
18.2   4.88   M
19.7   4.49   S
23.0   3.87   M
24.7   3.60   M
25.7   3.46   M
在表示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II盐形式的表XXI中显示的特征峰中，8个最具特征性的峰为在等于5.0、9.1、10.0、13.2、13.6、14.9、19.7及23.0的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰，并且四个最具特征性的峰为在等于5.0、10.0、13.6及19.7的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰。
图15说明使用上述程序获得的式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II盐形式的透射红外光谱。以下表XXII列出图15中显示的结晶甲苯磺酸盐形式II盐的光谱的12个最具特征性的峰，并且在列出峰的每一种旁的相邻栏中，利用以下符号表示每一列出峰的相对吸收强度：S＝强，M＝中等，W＝弱，B＝宽，V＝极。
表XXII
  吸收峰   波数(cm-1)   相对强度
  1   1671   MB
  2   1625   MB
  3   1276   S
  4   1158   MB
  5   1119   SB
  6   1032   S
  7   1010   S
  8   898   S
  9   816   M
  10   770   M
  11   705   M
  12   680   S
在表XXII中显示的特征峰中，化合物的8个最具特征性的峰为在1671、1625、1276、1158、1119、1032、1010、898、816、770、705及680厘米的倒数(cm-1)处出现的那些峰，并且四个最具特征性的峰为在1671、1276、1119及680cm-1处出现的那些峰。
图16说明使用上述程序获得的式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II盐形式的拉曼光谱。表XXIII列出图16中显示的12个最具特征性的散射峰(以厘米的倒数计，cm-1)。在与列出的峰相邻的栏中，表XXIII以下列符号表示每一峰的相对吸收强度：S＝强；M＝中等；W＝弱；V＝极；B＝宽。
表XXIII
  散射峰   波数(cm-1)   相对强度
  1   1608   WB
  2   1446   WB
  3   1212   WB
  4   1126   M
  5   1037   M
  6   1003   M
  7   802   MB
  8   731   WB
  9   637   WB
  10   290   WB
  11   233   VWB
  12   152   S
在表XXIII中显示的特征峰中，化合物的8个最具特征性的峰为在1608、1126、1037、1003、802、731、290、152cm-1处出现的那些峰，并且4个最具特征性的峰为在1126、1037、1003及802cm-1处出现的那些峰。
式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II盐形式还使用上述通用程序由差示扫描量热法来分析。如此获得的DSC热分析图显示于图20中。参看图20，该DSC热分析图含有两个宽吸热峰，一个中心位于约52℃处，其归因于结晶的溶剂损失。中心位于约143℃处的第二宽吸热峰归因于在除去溶剂后剩余的盐形式的熔融和分解。
甲苯磺酸盐形式III盐
使用本文中描述的通用制浆程序，(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)的甲苯磺酸盐形式III是通过将如上所述制备的结晶甲苯磺酸盐形式I于己烷中形成浆料来制备的。参看图13和图21，式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式III盐形式使用上述程序由X-射线粉末衍射光谱法来表征，并且由DSC来分析。
以下表XXIV列出图13中显示的X-射线粉末衍射光谱的12个特征峰，其用以2θ度(°2θ)表示的衍射角、以埃(A)表示的相应“d”间距及以下列符号表示的信号的相对强度(“RI”)来表示：S＝强，M＝中等，B＝宽，W＝弱；V＝极和D＝漫射：
表XXIV
衍射角(°2θ，±0.2)   d间距(A，±0.04)   相对强度
6.3   14.02   M
9.7   9.13   S
11.1   7.95   W
12.6   6.70   WB
15.1   5.85   WB
16.7   5.29   M
17.2   5.16   M
19.3   4.59   M
20.2   4.39   SB
20.7   4.29   SB
22.2   4.00   S
23.4   3.79   WB
在表示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式III盐形式的表XXIV中显示的特征峰中，8个最具特征性的峰为在等于6.3、9.7、12.6、16.7、17.2、20.2、20.7及22.2的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰，并且四个最具特征性的峰为在等于6.3、9.7、20.2及22.2的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰。
图21说明使用上述程序获得的从式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式III盐形式的DSC分析获得的DSC热分析图。该DSC热分析图含有一个中心位于约130℃处的宽吸热峰，其归因于结晶的溶剂损失以及在溶剂损失后剩余的结晶物质的分解。
甲苯磺酸盐形式IV盐
利用本文中描述的通用制浆程序，(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)的甲苯磺酸盐形式IV是通过将如上所述制备的结晶甲苯磺酸盐形式I盐于四氢呋喃(THF)中形成浆料以提供THF溶剂合物来制备的。参看图14、17和18，式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式IV盐形式由X-射线粉末衍射光谱法、红外光谱法及拉曼光谱法来表征。
图14说明使用本文中描述的通用程序获得的式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式IV盐形式的X-射线粉末衍射光谱。以下表XXV列出图14中显示的X-射线粉末衍射光谱的12个特征峰，其用以2θ度(°2θ)表示的衍射角、以埃(A)表示的相应“d”间距及以下列符号表示的信号的相对强度(“RI”)来表示：S＝强，M＝中等，B＝宽，W＝弱；V＝极和D＝漫射。
表XXV
  衍射角(°2θ，±0.2)   d间距(A，±0.04)   相对强度
  6.1   14.44   S
  7.3   12.09   M
  9.6   9.19   S
  11.4   7.76   MB
  13.3   6.66   M
  16.0   5.53   M
  16.9   5.25   S
  17.5   5.06   M
  18.8   4.73   MB
  19.2   4.63   SB
  20.9   4.26   S
  22.2   4.03   S
在表示式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式II盐形式的表XXV中显示的特征峰中，8个最具特征性的峰为在等于6.1、7.3、9.6、13.3、16.9、18.8、20.9及22.0的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰，并且四个最具特征性的峰为在等于6.1、9.6、20.9及22.0的衍射角(以°2θ表示)处出现的那些峰。
图17说明使用本文中描述的程序获得的式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式IV盐形式的透射红外光谱。以下表XXVI列出该结晶甲苯磺酸盐形式IV盐的12个最具特征性的峰，并且在相邻栏中利用以下符号表示每一列出峰的相对吸收强度：S＝强，M＝中等，W＝弱，B＝宽，V＝极。
表XXVI
  吸收峰   波数(cm-1)   相对强度
  1   1673   MB
  2   1459   MB
  3   1381   S
  4   1277   MB
  5   1172   SB
  6   1121   S
  7   1029   S
  8   1007   S
  9   898   M
  10   820   M
  11   767   M
  12   665   S
在表XXVI中显示的特征峰中，化合物的8个最具特征性的峰为在1673、1277、1172、1121、1029、1007、898及665厘米的倒数(cm-1)处出现的那些峰，并且四个最具特征性的峰为在1277、1121、1007及665cm-1处出现的那些峰。
图18说明使用上述程序获得的式I化合物的结晶甲苯磺酸盐形式IV盐形式的拉曼光谱。表XXVII列出图18中显示的拉曼光谱中的12个最具特征性的散射峰，并且在相邻栏中以下列符号来表示每一列出峰的强度：S＝强；M＝中等；W＝弱；V＝极；B＝宽。
表XXVII
  散射峰   波数(cm-1)   相对强度
  1   1678   W
  2   1604   M
  3   1450   MB
  4   1383   M
  5   1207   M
  6   1120   M
  7   1003   S
  8   800   M
  9   730   W
  10   620   WB
  11   289   M
  12   146   S
在表XXVII中显示的特征峰中，化合物的8个最具特征性的峰为在1604、1450、1383、1207、1120、1003、800及289cm-1处出现的那些峰，并且4个最具特征性的峰为在1604、1003、800及289cm-1处出现的那些峰。

Claims (10)

1.化合物(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I)的结晶甲苯磺酸盐形式，
Figure FSA00000519078200011
式I。
2.权利要求1的结晶甲苯磺酸盐，其中所述盐是结晶无水形式I甲苯磺酸盐，其是以由衍射角(以2θ表示)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的以下X-射线粉末衍射图为其特征：
Figure FSA00000519078200012
3.权利要求1的结晶甲苯磺酸盐，其中所述盐是结晶无水形式II甲苯磺酸盐，其是以由衍射角(以2θ表示)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的以下X-射线粉末衍射图为其特征：
Figure FSA00000519078200013
4.权利要求1的结晶甲苯磺酸盐，其中所述盐是结晶无水形式III甲苯磺酸盐，其是以由衍射角(以2θ表示)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的以下X-射线粉末衍射图为其特征：
Figure FSA00000519078200021
5.权利要求1的结晶甲苯磺酸盐，其中所述盐是结晶无水形式IV甲苯磺酸盐，其是以由衍射角(以2θ表示)、晶格“d”间距(以埃表示)及相对峰强度(“RI”)表示的以下X-射线粉末衍射图为其特征：
Figure FSA00000519078200022
6.一种药物组合物，其包含如权利要求1至5中任一项的结晶甲苯磺酸盐和医药学上可接受的载体。
7.权利要求1的结晶甲苯磺酸盐在制备用于治疗呕吐(emesis)、恶心或呕吐(vomiting)的药物中的用途。
8.权利要求1的结晶盐联合5HT-3受体拮抗剂在制备用于治疗呕吐(emesis)、恶心或呕吐(vomiting)的药物中的用途。
9.权利要求1的结晶盐联合5HT-3受体拮抗剂以及联合皮质类固醇在制备用于治疗呕吐(emesis)、恶心或呕吐(vomiting)的药物中的用途。
10.权利要求1的结晶甲苯磺酸盐，其通过将式I化合物的乙醇溶液用对甲苯磺酸处理来制备。
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