LU82360A1 - Compositions injectables a base d'oxytetracycline - Google Patents
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Description
La présente invention a trait à des compositions antibiotiques à usage pharmaceutique. Elle concerne plus particulièrement des chélates mixtes de magnésium, calcium et oxytétracycline en solution aqueuse de 2-pyrrolidone.
5 Le brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 4 018 899 décrit des solutions aqueuses dOxytétracycline contenant de la 2-pyrrolidone comme co-solvant. L'oxytétracycline est présente sous la forme d'un chélate de magnésium.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 017 323 10 décrit des solutions aqueuses glycoliques d’oxytétracycline contenant du calcium et du magnésium. Une proportion calcium:magnésium:oxytétracycline de 1:1:3 y est utilisée.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 929 989 décrit des suspensions d'un complexe de calcium, magnésium et 15 oxytétracycline ayant un rapport molaire de l'ensemble calcium plus magnésium à 1'oxytétracycline d'environ 4:1 dans du 1,2-propanediol aqueux.
On vient de découvrir que des solutions d'oxytétracycline stables et limpides, de grande puissance, 20 donnant des taux sanguins prolongés, peuvent revêtir la forme d'une composition pharmaceutique nouvelle renfermant, en solution dans l’eau, environ 20 à 30 % en poids/volume d'oxytétracycline , environ 0,8 à 0,95 proportion molaire, sur la base de cette oxytétracycline, d'oxyde de magnésium, environ 25 0,15 à 0,3 proportion molaire, sur la base de cette oxy tétracycline, d’un composé de calcium acceptable du point de vue pharmaceutique soluble dans ladite solution et environ 40 à 60 % en poids/volume de.2-pyrrolidone, le pH de cette composition étant compris dans la plage d'environ 7,5 à 9,5.
30 L'oxytétracycline, qui est le composant théra peutiquement actif de l'invention, est un antibiotique du type tétracycline largement utilisé. Ce composé a été décrit en particulier dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 516 081 . Une plage efficace de concentrations en oxy-35 tétracycline dans les solutions de l'invention va généralement d'environ 20 à. 30 % en poids/volume, exprimé en base libre. La concentration se situe avantageusement entre environ 20 et 25 % en poids/volume.
2
Des ions magnésium et des ions calcium se combinent avec 1’oxytétracycline en solution pour former des chélates de magnésium-calcium-oxytétracycline. L’oxyde de magnésium constitue la source d’ions magnésium et il est 5 présent à une concentration d’environ 0,8 à 0,95 proportion molaire sur la base de ladite oxytétracycline. L'acétate de calcium est une source avantageuse et appréciée d’ions calcium, mais on peut utiliser d’autres composés de calcium solubles, acceptables du point de vue pharmaceutique, tels 10 que le lactate de calcium et le propionate de calcium. Le composé de calcium est présent à une concentration d’environ ‘ 0,15 à 0,3 proportion molaire sur la base de 1'oxytétracy- cline.
La 2-pyrrolidone est présente comme co-solvant à 15 une concentration d'environ 40 à 60 % en poids/volume. La concentration se situe de préférence dans la plage d'environ 50 à 55 % en poids/volume. La 2-pyrrolidone est également appelée 2-pyrrolidinone, 2-oxypyrrolidine, ot-pyrrolidone et 2-cétopyrrolidine. Elle a une DL^q orale de 8 g/kg chez le 20 rat et de 3,8 g/kg par injection intrapéritonéale chez la souris. Son utilisation tient compte du volume minimal par dose et de sa très bonne aptitude à être manipulée à l’aide d'une seringue grâce à la faible viscosité de la composition résultante.
25 En tant qu’ingrédient facultatif, une polyvinyl- pyrrolidone ayant un poids moléculaire d’environ 5000 à 100 000 (K = 12 à 30) peut aussi être présente à une concentration d'environ 1 à 15 # en poids/volume. La poly-vinylpyrrolidone dont on apprécie l’utilisation conformément 30 à l’invention est une polyvinylpyrrolidone dont le poids moléculaire moyen a une valeur d’environ 10 000 à 17 000 (K = 12 à 17). Elle est également présente en partie comme co-solubilisant et peut améliorer la tolérance par les tissus.
35 Des ingrédients tels que le propylèneglycol et le formai du glycérol peuvent être présents comme co-solvants facultatifs à des concentrations atteignant 15 % en poids/volume.
3
La stabilité de ces solutions pour l'administration thérapeutique est encore améliorée davantage par l'utilisation d'anti-oxydants tels que le formaldéhyde-sulfoxylate de sodium ou de magnésium et le monothioglycérol , 5 à des taux d'environ 0,01 à 1 % en poids/volume.
La valeur du pH est ajustée le cas échéant dans la plage de 7»5 à 9,5. La plage préférée de pH va de 8,5 à 9,0. Le pH peut être ajusté avec des bases organiques telles que la monoéthanolamine, le diméthylaminoéthanol, la 10 diméthylamine, etc. Parmi ces composés, la monoéthanolamine est celui que l'on préfère.
Les compositions de l'invention sont faciles à préparer par mélange et dissolution du composé de calcium dans une portion de l'eau. La 2-pyrrolidone est ensuite 15 mélangée avec la majeure partie de l'eau et la polyvinyl-pyrrolidone, lorsqu'elle est présente dans la formulation, est ajoutée et dissoute. La solution est chauffée à 45-75°C et les anti-oxydants sont ajoutés sous agitation. L'oxyde de magnésium est délayé avec cette solution et l'oxytétracycline 20 est lentement ajoutée sous agitation jusqu'à ce que la dissolution soit obtenue. Le composé de calcium en solution est ensuite ajouté lentement à la solution de magnésium-oxytétracycline sous agitation jusqu'à ce qu'une solution claire soit formée. Après que la solution a été refroidie à 25 la température ambiante, le pH est ajusté le cas échéant. Le volume désiré de solution est ensuite ajusté avec de l'eau.
Ces compositions sont faciles à manipuler à l’aide d'une seringue dans une large plage de températures, elles sont tolérées de façon acceptable par les tissus 30 animaux et elles donnent des taux sanguins thérapeutiques pendant une période allant jusqu'à 15 jours. Le chélate de magnésium-calcium mixte fournit par injection une quantité réglée d'antibiotique précipité qui produit un effet retardé et offre des taux sanguins prolongés de façon inhabituelle, 35 que l'on ne peut pas obtenir lorsqu'on utilise seul le chélate de magnésium.
g/100 ml 4 EXEMPLE 1
Oxytetracycline (sur la base d’une puissance de 927 ug/mg plus une marge de 2 %) 27,51 5 Oxyde de magnésium 1,844
Acétate de calcium 1,931 2-Pyrrolidone 50,00
Polyvinylpyrrolidone, K-17 5,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30 10 Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,5
Eau, quantité suffisante pour 100 ml L'acétate de calcium est dissous dans 10 ml 15 d'eau. La 2-pyrrolidone est mélangée avec 30 ml d'eau. La polyvinylpyrrolidone est ajoutée et dissoute. La solution est chauffée à 45°C et le formaldéhyde-sulfoxylate de sodium est ajouté et dissous sous agitation. L'oxyde de magnésium est ensuite délayé avec la solution. L’oxytétracycline est 20 ajoutée lentement sous agitation jusqu'à ce que la dissolution ait été obtenue. La solution d'acétate de calcium est ajoutée lentement à la solution de magnésium-oxytétracycline sous agitation, jusqu'à ce qu'une solution limpide se soit formée. On laisse ensuite refroidir la solution à la tempéra-25 ture ambiante et on ajuste le pH à 8,5 avec de la monoéthanolamine. Le volume désiré de la solution est ensuite ajusté avec de l'eau.
La solution ci-dessus, ayant une activité en oxytétracycline de 250 mg/ml, a une viscosité à 25°C de 30 0,45.10-4 m2/s.
EXEMPLE 2
La solution suivante, ayant une activité en oxytétracycline de 250 mg/ml, est préparée par le mode opéra-35 toire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml 5
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 ug/mg plus une marge de 2 ?) 27,51
Oxyde de magnésium 1,844 5 Acétate de calcium 1,931 2-Pyrrolidone 55,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30
Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,5 10 Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25°C est égale à 0,49.10-21 m2/s à 25°C
EXEMPLE 3 15 On prépare la solution suivante, ayant une activité en oxytétracycline de 300 mg/ml, en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml 20 Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 pg/mg plus une marge de 2 %) 33,00
Oxyde de magnésium 2,221
Acétate de calcium 2,111 2-Pyrrolidone 50,00 25 Polyvinylpyrrolidone, K—17 3,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30
Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,5
Eau, quantité suffisante pour 100 ml 30 La viscosité à 25°C est de 1,73.10-21 m2/s EXEMPLE 4
La solution suivante, ayant une activité en oxytétracycline de 300 mg/ml, est préparée par le mode opéra-35 toire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml 6
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 Ug/mg plus une marge de 2 %) 33,00
Oxyde de magnésium 2,221 5 Acétate de calcium 2,111 2-Pyrrolidone 55,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30
Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,5 10 Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25°C est de 1,38.10“^ m2/s EXEMPLE 5
Une solution ayant une activité en oxytétra-15 cycline de 250 mg/ml est préparée par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml
Oxytétracycline (sur la base d’une puissance 20 de 927 yg/mg plus une marge de 2 %) 27,51
Oxyde de magnésium 1,844
Acétate de calcium 1,931 2-Pyrrolidone 50,00
Polyvinylpyrrolidone, K-17 3,00 25 Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30
Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,5
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25°C est de 0,69.10“^ m2/s 30 EXEMPLE 6
La solution suivante ayant une activité en oxytétracycline de 250 mg/ml est préparée par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml 7
Oxytetracycline (sur la base d'une puissance de 927 yg/mg plus une marge de 2 %) 27,51
Oxyde de magnésium 1,844 5 Acétate de calcium 3,379 2-Pyrrolidone 50,00
Polyvinylpyrrolidone, K-17 3,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30
Monoéthanolamine, quantité suffisante pour 10 ajuster le pH à 8,5
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25°C est de 0,72.10""1* m2/s EXEMPLE 7 15 La solution suivante ayant une activité en oxy- tétraoyoline de 250 mg/ml est préparée par le mode opératoire décrit dans l’exemple 1.
g/100 ml 20 Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 yg/mg plus une marge de 2 ί) 27,51
Oxyde de magnésium 2,075
Acétate de calcium 1,931 2-Pyrrolidone 50,00 25 Polyvinylpyrrolidone, K-17 3,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30
Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,5
Eau, quantité suffisante pour 100 ml 30 La viscosité à 25°C est de 0,58.10“^ m2/s EXEMPLE 8
La solution suivante ayant une activité en oxytétracycline de 250 mg/ml est préparée par le mode opératoire 35 décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml 8 * Oxytétracycline (sur la base d?une puissance de 927 Ug/mg plus une marge de 2 %) 27,51
Oxyde de magnésium 1,844 5 Acétate de calcium 3,379 2-Pyrrolidone 50,00
Polyvinylpyrrolidone, K-12 5,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30
Monoéthanolamine, quantité suffisante pour 1Q ajuster le pH à 8,5
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25°C est de 0,75.10“^ m2/s EXEMPLE 9 15 La solution suivante ayant une activité en oxy tétracycline de 250 mg/ml a été préparée par le mode opératoire décrit dans l’exemple 1.
g/100 ml 20 Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 ug/mg plus une marge de 2 ?) 27,51
Oxyde de magnésium 1,844
Acétate de calcium 2,897 2-Pyrrolidone 5,00 25 Polyvinylpyrrolidone, K-12 7,50 - Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30
Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,5
Eau, quantité suffisante pour 100 ml 30 La viscosité à 25°C est de 1,15.10—^ m2/s EXEMPLE 10
La solution suivante, ayant une activité en oxytétracycline de 250 mg/ml, est préparée par le mode 35 opératoire décrit dans l'exemple 1, à la différence que le formai du glycérol est ajouté à la 2-pyrrolidone avant l'addition d'eau.
g/100 ml 9 * Oxytétracycline (sur la base d’une puissance de 927 ug/mg plus une marge de 2 %) 27,51
Oxyde de magnésium 1,844 5 Acétate de calcium 2,897 2-Pyrrolidone 5,00
Polyvinylpyrrolidone, K-12 7,50
Formai du glycérol 15,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,50 10 Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,5
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25°C est de 1,38.10"^ m2/s 15 EXEMPLE 11
La solution suivante ayant une activité en oxytétracycline de 250 mg/ml est préparée par le mode opératoire décrit dans l’exemple 1.
20 g/100 ml
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 ug/mg plus une marge de 2 %) 22,008
Oxyde de magnésium 1,844
Acétate de calcium 2,897 25 2-Pyrrolidone 55,00 « Polyvinylpyrrolidone, K-12 10,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30
Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,0 30 Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25°C est de 0,84.10”^ m2/s EXEMPLE 12
La solution suivante ayant une activité en oxy-35 tétracycline de 250 mg/ml est préparée par le mode opératoire décrit dans l'exemple 8.
g/100 ml 10
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 yg/mg plus une marge de 2 %) 22,008
Oxyde de magnésium 1,844 5 Acétate de calcium 2,897 2-Pyrrolidone 50,00
Polyvinylpyrrolidone, K-12 7,50
Formai du glycérol 15,0
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30 10 Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,5
Eau, quantité suffisante pour 100 ml * ü ?
La viscosité à 25°C est égale à 0,83.10 m/s.
15 EXEMPLE 13
La solution suivante contenant une activité en oxytétracycline de 250 mg/ml est préparée par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
20 g/100 ml
Oxytétracycline (sur la base d’une puissance de 927 yg/mg plus une marge de 2 J) 27,51
Oxyde de magnésium 1,844
Acétate de calcium 1,931 25 2-Pyrrolidone 50,00 * Polyvinylpyrrolidone, K-17 3,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,30
Monothioglycérol 1,00
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
4 P
30 La viscosité à 25°C est de 0,45.10“ m/s.
EXEMPLE 14
La solution ci-après contenant une activité en oxytétracycline de 250 mg/ml est préparée par le mode opéra-35 toire décrit dans l’exemple 8, à la différence que du propy-lèneglycol est utilisé à la place du formai du glycérol.
g/100 ml 11 « v * Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 ug/mg plus une marge de 2 %) 27,51
Oxyde de magnésium 1,844 5 Acétate de calcium 2,897 2-Pyrrolidone 50,00
Polyvinylpyrrolidone, K-12 7,50
Propylèneglycol 15,00
Formaldéhyde-sulfoxylate de sodium 0,50 10 Monoéthanolamine, quantité suffisante pour ajuster le pH à 8,5
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25°C est de 1,35.10"^ m2/s 15 EXEMPLE 15
Une solution de chélate magnésium-calcium-oxytétracycline mixte et une solution d’un chélate magnésium-oxytétracycline ont été administrées chacune par voie intramusculaire à des bovins en deux endroits différents sur la 20 même patte à une dose de 30 mg d‘oxytétracycline par kilogramme. Des échantillons de sang ont été prélevés aux intervalles de temps indiqués et les taux plasmatiques d’oxy-tétracycline ont été déterminés.
25 pg/ml d1oxytétracycline
Temps après l'injection 1 4 7 10 13 15 4 h jour jours jours jours jours jours 30
Chélate de magnésium-calcium (Ex. 6) 1,72 1,30 0,38 0,35 0,31 0,26 0,23 35 Chélate de magnésium (Ex.1 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 018 889 précité) 5,07 2,27 0,27 0,20 000 é 12
Les résultats ci-dessus illustrent clairement > les taux sanguins prolongés que l’on peut obtenir avec la formulation à base du chélate mixte.
h.
«
Claims (7)
13 > * * * 1. Solution aqueuse injectable d'oxytétra- oycline, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 20 à 30 % en poids/volume d'oxytétracycline, environ 40 à 60 % de ; 5 2-pyrrolidone, environ 0,8 à 0,95 proportion molaire d'oxyde de magnésium sur la base de l'oxytétracycline et environ 0,15 à 0,3 proportion molaire, sur la base de l'oxytétracycline, d'un composé de calcium acceptable du point de vue pharmaceutique soluble dans ladite composition dont le pH a une valeur 10 comprise dans la plage d'environ 7,5 à 9,5.
2. Composition suivant la revendication 1, * caractérisée en ce que l'oxytétracycline est présente à un taux d'environ 20 à 25 % en poids/volume.
3. Composition suivant la revendication 1, 15 caractérisée en ce que le composé de calcium est introduit sous la forme d'acétate de calcium.
4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que de la polyvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire moyen d'environ 5000 à 100 000 est égale- 20 ment présente à une concentration d'environ 1 à 15 % en poids/volume.
5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que du formai de glycérol ou du propylène-glycol est également présent à une concentration d'environ 1 25 à 15 % en poids/volume.
6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la 2-pyrrolidone est présente à une concentration d’environ 50 à 55 % en poids/volume.
7. Une composition à base d’oxytétracycline 30 comprenant une solution dans l'eau d'environ 20 à 25 % en poids/volume d'oxytétracycline, environ 0,8 à 0,95 proportion molaire, sur la base de l'oxytétracycline, d'oxyde de magnésium, environ 0,15 à 0,3 proportion molaire, sur la base de l'oxytétracycline, d'acétate de calcium, environ 50 à 35 55 % en poids/volume de 2-pyrrolidone et environ 1 à environ 15. en poids/volume de polyvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire moyen d'environ 10 000 à 17 000, le pH de cette composition étant compris dans la plage d’environ 8,5 à 9·
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