CH630260A5 - Compositions antibiotiques a base d'une tetracycline. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des compositions antibiotiques à usage pharmaceutique. Elle a plus particulièrement trait à des solutions aqueuses d'antibiotiques du type de la têtracycline dans du caprolactame ou de la 2-pipéridone.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3957980 décrit des solutions aqueuses injectables de doxycycline, qui consistent en solutions aqueuses d'une proportion d'environ 1 à 10% en poids de doxycycline, en association avec environ 3 à 8 proportions molaires d'acide phosphorique ou d'un phosphate tel que l'orthophosphate, le métaphosphate, le pyrophosphate, le tripolyphosphate ou l'hexamé-taphosphate de sodium ou de potassium, et environ 3 à 8 proportions molaires d'un sel de magnésium acceptable du point de vue pharmaceutique soluble dans ladite composition pharmaceutique aqueuse, cette composition ayant un pH d'environ 1 à 3,5.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3674859 décrit des solutions aqueuses de doxycycline contenant environ 1 à 15% de doxycycline et environ 5 à 40% en poids de polyvinylpyrrolidone dont le poids moléculaire moyen est compris dans la plage d'environ 10 000 à environ 60 000, cette composition ayant un pH d'environ 5 à environ 8.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2980584 décrit des solutions aqueuses parentérales de complexes métalliques d'oxytétracycline contenant 25 à 80% d'un carboxamide d'acide acétique ou lactique, par exemple le N,N-diméthylacétamide et le N-((3-hydroxyéthyl)lactamide à un pH de 8,5 à 9,5. Des concentrations de 10 à 100 mg/ml sont indiquées.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2990331 décrit des solutions parentérales de chlorhydrate d'oxytétracycline et de chlorhydrate de têtracycline à environ 50 mg/ml, de pH compris entre 5 et 7, contenant des ions magnésium, un bisulfite alcalin et un amide carboxylique tel que l'hydroxyéthylamide d'acide lactique.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3062717 décrit des solutions aqueuses parentérales de complexes de calcium de la têtracycline contenant 35 à 80% d'un amide d'acide acétique ou lactique tel que le N,N-diméthylacétamide ou le N-(ß-hydroxyéthyl)lactamide, à un pH de 7 à 9,5. Des concentrations de 10 à 100 mg/ml sont indiquées.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3557280 décrit des solutions aqueuses d'oxytétracycline contenant 1 à 20% d'oxytétracycline, un composé de magnésium et de la polyvinylpyrrolidone (7,5 à 25%) à un pH de 8,0 à 9,5.
Le brevet belge N° 825656 décrit des solutions aqueuses d'oxytétracycline contenant 4 à 11% d'oxytétracycline, 20 à 30% d'un polyéthylèneglycol tel que le polyéthylèneglycol 400, un composé de magnésium et 0,10 à 0,35% d'un tampon tel que le tris(hydroxymé-thyl)aminométhane à un pH de 8 à 9.
Le brevet français N° 2558187 décrit des solutions aqueuses d'oxytétracycline contenant 50 mg/ml d'oxytétracycline, 5 à 7,48% de polyvinylpyrrolidone et jusqu'à 24,9% d'un amide d'acide contenant 1 à 6 atomes de carbone, tel que le diméthylacétamide, à un pH de 8 à 9,5.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4018889 décrit des solutions d'oxytétracycline contenant environ 1 à 40% d'oxytétracycline dans un véhicule aqueux renfermant environ 10 à 50% en poids de 2-pyrrolidone, environ 0,8 à 1,3 proportion molaire d'un composé de magnésium acceptable du point de vue pharmaceutique, soluble dans ladite solution, cette dernière ayant un pH d'environ 7,5 à 9,5.
L'invention concerne une composition liquide comprenant une solution aqueuse d'un antibiotique du type de la têtracycline dans le caprolactame ou la 2-pipéridone, cette têtracycline étant choisie entre l'oxytétracycline, la doxycycline, la chlortétracycline et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
Une forme appréciée de la composition à base d'oxytétracycline consiste en une solution aqueuse contenant de 5 à 30% en poids/volume de l'antibiotique choisi entre l'oxytétracycline et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, de 0,8 à 1,1 proportion molaire sur la base de l'antibiotique d'un composé de magnésium acceptable du point de vue pharmaceutique soluble dans ladite solution et de 30 à 60% en poids/volume de caprolactame ou de 2-pipéridone, cette composition ayant un pH de 7,5 à 9,5.
Une forme appréciée de composition à base de doxycycline consiste en une solution aqueuse contenant de 5 à 20% en poids/volume d'un antibiotique choisi entre la doxycycline et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, de 1,8 à 2,2 proportions molaires, sur la base de l'antibiotique, d'un composé de magnésium acceptable du point de vue pharmaceutique soluble dans ladite solution, et de 50 à 70% en poids/volume de caprolactame ou de 2-pipéridone, cette composition ayant un pH de 3,5 à 7,5.
Une forme appréciée de composition à base de chlorotétracycline consiste en une solution aqueuse contenant de 5 à 15% en poids/volume d'un antibiotique choisi entre la chlortétracycline et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, de 1,8 à 2,2 proportions molaires, sur la base dudit antibiotique, d'un composé de calcium acceptable du point de vue pharmaceutique soluble dans ladite solution, et de 60 à 70% en poids/volume de
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caprolactame ou de 2-pipéridone, cette composition ayant un pH dans la gamme de 8,5 à 9,5.
Le caprolactame ou la 2-pipéridone est présente) en tant que cosolvant pour l'antibiotique du type têtracycline utilisé dans les compositions de l'invention.
Le caprolactame est également appelé hexahydro-2H-azépine-2-one; e-caprolactame; 2-oxohexaméthylène-imine; 2-cétohexaméthylène-imine et lactame aminocaproïque. Sa dose DL50 orale est de 1,66 g/kg chez le rat et de 590 mg/kg par injection intrapéritonéale chez la souris.
La 2-pipéridone est également appelée lactame d'acide 5-aminopentanoïque ou S-valérolactame. Sa dose DL50 orale est de 6,4 g/kg chez le rat.
L'utilisation des solvants ci-dessus offre le volume minimal par dose et d'excellentes possibilités d'injection à la seringue, par suite de la faible viscosité de la composition résultante.
L'oxytétracycline est un antibiotique du type têtracycline largement utilisé. Sa description détaillée est donnée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2516080. Une gamme appréciée de concentrations en ce qui concerne l'oxytétracycline dans les solutions de l'invention va, d'une façon générale, de 5 à 30% en poids/volume de la composition totale sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. La forme préférée est la base libre, la concentration la plus avantageuse allant de 20 à 30% en poids/volume.
Des exemples avantageux de sels d'addition d'acide de l'oxytétracycline que l'on peut utiliser conformément à l'invention comprennent les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique tels que chlorhydrate, bromhydrate et sulfate. Toutefois, le sel d'addition d'acide le plus avantageux est le chlorhydrate d'oxytétracycline.
Les ions magnésium se combinent avec l'oxytétracycline en solution pour former des chélates de magnésium et d'oxytétracycline. L'oxyde de magnésium est une source pratique et appréciée d'ions magnésium, mais d'autres composés de magnésium intéressants à utiliser à cette fin comprennent le chlorure de magnésium, l'acétate de magnésium, le sulfate de magnésium, l'ascorbate de magnésium, le lactate de magnésium et le gluconate de magnésium. Le rapport molaire magnésium/oxytétracycline le plus avantageux dans ces compositions va de 0,8 à 1,1.
Le caprolactame ou la 2-pipéridone est présent comme cosolvant du chélate d'oxytétracycline et de magnésium, de préférence à une concentration de 30 à 60% en poids/volume, la concentration la plus avantageuse allant de 40 à 50% en poids/volume.
Lorsque le pH doit être ajusté, la plage préférée va de 7,5 à 9,5. La plage la plus avantageuse va de 8,5 à 9,0. Le pH peut être ajusté avec des bases organiques telles que l'aminoéthanol, le diméthylami-noéthanol, la diméthylamine, etc. Parmi ces composés, on apprécie notamment l'aminoéthanol.
L'oxytétracycline est habituellement disponible, pour l'administration parentérale, à une concentration de 50 mg/ml. Par conséquent, un bœuf pesant 500 kg nécessiterait l'injection de 200 ml de produit à 50 mg/ml en 5 à 10 points différents, de manière à recevoir une dose efficace. Les compositions de l'invention remédient à cet inconvénient du fait qu'elles peuvent être des compositions à forte dose faciles à injecter à l'aide d'une seringue, par exemple des compositions à la dose de 200 mg/ml.
La doxycycline est un antibiotique du type de la têtracycline largement utilisé, très puissant et à longue période. Sa description détaillée est donnée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3200149 sous le nom chimique d'a-6-désoxy-5-oxytétracycline. La plage préférée de concentration de la doxycycline dans la solution de l'invention va généralement de 1 à 25% en poids de la composition totale, sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. La forme préférée est la base libre, la concentration particulièrement appréciée allant de 5 à 20% en poids/volume et notamment de 10 à 20% en poids/volume.
Des exemples avantageux de sels d'addition d'acides de la doxycycline que l'on peut utiliser comprennent des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique tels que chlorhydrate, bromhydrate et sulfate. Toutefois, le sel préféré d'addition d'acide est le chlorhydrate de doxycycline, par exemple sous la forme de l'hyclate de doxycycline qui est l'hémiéthanolate de chlorhydrate de doxycycline hémi-hydratê.
Les ions magnésium se combinent avec la doxycycline en solution pour former des chélates de magnésium et de doxycycline. L'oxyde de magnésium est une source pratique et appréciée d'ions magnésium, mais d'autres composés de magnésium intéressants à utiliser aux fins de l'invention comprennent le chlorure de magnésium, l'acétate de magnésium et le sulfate de magnésium. Le rapport molaire du magnésium à la doxycycline dans ces compositions est de préférence de 1,8 à 2,2.
Le caprolactame ou la 2-pipéridone est présent(e) en tant que cosolvant de la doxycycline, de préférence à une concentration de 50 à 70% en poids/volume. Le pH est avantageusement ajusté le cas échéant entre 3,5 et 7,5. Il peut être ajusté à l'aide d'un acide acceptable du point de vue pharmaceutique tel que l'acide chlorhy-drique ou à l'aide d'une base organique telle que la monoéthanola-mine.
La chlortétracycline est un antibiotique du type de la têtracycline, type très utilisé. Une description détaillée en est donnée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2482055. Une plage avantageuse de concentration de la chlortétracycline dans les solutions de l'invention va généralement de 5 à 15% en poids/volume de la composition totale, sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. La forme préférée est le sel d'addition d'acide, une concentration très appréciée allant de 10 à 15% en poids/volume.
Des exemples de sels d'addition d'acides de la chlortétracycline qui sont avantageux à utiliser comprennent les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique tels que le chlorhydrate, le bromhydrate et le sulfate. Toutefois, le sel d'addition d'acide que l'on préfère est le chlorhydrate de chlortétracycline.
Les ions calcium se combinent avec la chlortétracycline en solution pour former des chélates de calcium de la têtracycline. Le chlorure de calcium est une source pratique et appréciée d'ions calcium, mais d'autres composés intéressants à utiliser aux fins de l'invention comprennent l'oxyde de calcium, l'acétate de calcium et le sulfate de calcium. Le rapport molaire du calcium à la chlortétracycline dans ces compositions est de préférence de 1,8 à 2,2.
Le caprolactame ou la 2-pipéridone est présente) comme cosolvant, de préférence à une concentration de 60 à 70% en poids/volume. Le pH est avantageusement ajusté, le cas échéant, entre 8,5 et 9,5. La gamme de pH très appréciée va de 8,5 à 9,0. Le pH peut être ajusté avec une base organique telle que la monoéthano-lamine ou avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique tel que l'acide chlorhydrique.
Les compositions de l'invention contenant un antibiotique du type de la têtracycline sont faciles à injecter à l'aide d'une seringue dans une large plage de températures et elles sont caractérisées par une bonne stabilité physique et chimique.
L'utilisation de ces compositions très puissantes à base d'un antibiotique du type de la têtracycline permet de réduire le nombre d'injections que l'on doit administrer aux grands animaux tels que les bœufs, pour qu'ils reçoivent une dose efficace.
La principale application de ces compositions s'effectue sous la forme d'une composition parentérale, mais les nouvelles compositions peuvent aussi être utilisées en application topique ou orale.
Une polyvinylpyrrolidone de poids moléculaire compris entre environ 5000 et 100 000 (K = 12 à 30) peut aussi être présente à titre d'ingrédient facultatif dans ces compositions, à une concentration de 1 à 7% en poids. La polyvinylpyrrolidone que l'on préfère utiliser a un poids moléculaire moyen de 10 000 à 17 000 (valeur K = 17). Elle est présente en partie comme l'agent cosolubilisant et peut améliorer la tolérance par les tissus.
En tant que cosolvants facultatifs, des ingrédients tels que le
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propylèneglycol, les polyéthylèneglycols et le formai du glycérol peuvent être présents à des concentrations atteignant 25% en poids/volume.
La stabilité de ces solutions à usage thérapeutique est encore améliorée par l'utilisation d'antioxydants tels que le formaldéhyde-sulfoxylate de sodium ou de magnésium et le monothioglycérol à des concentrations de 0,01 à 1,0% en poids.
Les compositions de l'invention sont de préférence préparées par mélange du caprolactame ou de la 2-pipéridone avec de l'eau à 50° C et addition de l'antioxydant. Le composé de magnésium ou de calcium est ajouté ensuite, et l'antibiotique est ajouté lentement sous agitation jusqu'à ce qu'une solution claire ait été obtenue. Le pH est ensuite ajusté dans la plage désirée. Si de la polyvinylpyrrolidone ou descosolvants facultatifs doivent être inclus, on les ajoute à l'eau au moment de l'adjonction du caprolactame ou de la 2-pipéridone.
Oxyde de magnésium Caprolactame
Polyvinylpyrrolidone, K =17 Formaldéhydesulfoxylate de sodium 2-Aminoéthanol Eau, quantité suffisante pour
0,92 40,00 5,00 1,00 0,08 100 ml
Exemple 1:
gj 100 ml
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 [Lg/mg plus un excès de 5%) 5,81
Oxyde de magnésium 0,46
Caprolactame 30,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
2-Aminoéthanol 0,08
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
Le caprolactame est dissous dans l'eau. La solution est chauffée à environ 50° C et le formaldéhydesulfoxylate de sodium est ajouté et dissous sous agitation. L'oxyde de magnésium est ensuite délayé avec la solution. L'oxytétracycline est ajoutée lentement en agitant jusqu'à ce qu'une solution limpide ait été obtenue. On laisse refroidir à la température ambiante et on ajuste son pH à 8,5 par addition de 2-aminoéthanol. Le volume de la solution est ensuite ajusté par addition d'eau.
La solution ci-dessus, dont l'activité en oxytétracycline est de 50 mg/ml, a une viscosité de 4,8 cSt à 25° C.
Exemple 2:
On prépare la solution suivante, dont l'activité en oxytétracycline est de 200 mg/ml, en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1.
g! 100 ml
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 [ig/mg plus un excès de 5%) 22,65
Oxyde de magnésium 1,85
Caprolactame 40,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
2-Aminoéthanol 0,30
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité est de 18 cSt à 25° C. Exemple 7:
On prépare une solution similaire en utilisant 60 g de caprolac- 50 tame au lieu de 40.
Le caprolactame et la polyvinylpyrrolidone sont dissous dans l'eau. On procède ensuite de la manière décrite dans l'exemple 1. Le produit résultant, dont l'activité en oxytétracycline est de 1 100 mg/ml, a une viscosité à 25° C de 27 cSt.
En remplaçant le formaldéhydesulfoxylate de sodium par 1,0 g de monothioglycérol, on obtient un produit similaire.
Exemple 5:
On prépare la solution ci-après dont l'activité en oxytétracycline est de 200 mg/ml en suivant le mode opératoire de l'exemple 4.
g! 100 ml
22,65 1,85 40,00 5,00 1,00 0,08 100 ml
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance 20 de 927 (j.g/mg plus un excès de 5%)
Oxyde de magnésium Caprolactame
Polyvinylpyrrolidone, K = 17 Formaldéhydesulfoxylate de sodium 25 2-Aminoéthanol
Eau, quantité suffisante pour
La viscosité à 25° C est de 38 cSt.
Exemple 6:
gl 100 ml
Chlorhydrate d'oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 925 (ig/mg plus un excès de 5%) 22,70
Oxyde de magnésium 1,85
35 Caprolactame 50,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
2-Aminoéthanol ' 6,72
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
Le caprolactame est dissous dans l'eau. La solution est chauffée à 40 environ 50° C et le formaldéhydesulfoxylate de sodium est ajouté et dissous en agitant. L'oxyde de magnésium est ensuite délayé avec la solution. Le chlorhydrate d'oxytétracycline est ajouté lentement sous agitation. Le pH est ensuite élevé par addition de monoéthanolamine jusqu'à dissolution, et il est finalement ajusté à 8,5. Le volume de la 45 solution est enfin ajusté par addition d'eau.
La solution ci-dessus contenant 200 mg/ml d'oxytétracycline a une viscosité à 25° C de 37 cSt.
Exemple 3:
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare la solution de 300 mg/ml.
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 fig/mg plus un excès de 5%) 33,98
Oxyde de magnésium 2,77
Caprolactame 50,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 0,45
Eau, quantité suffisante pour 100 ml La viscosité est de 107 cSt à 25° C.
Chlorhydrate d'oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 925 (ig/mg plus un excès de 5%)
Oxyde de magnésium 55 Caprolactame gl 100 ml Polyvinylpyrrolidone, K = 17 Monothioglycérol 2-Aminoéthanol Eau, quantité suffisante pour g! 100 ml
22,70 1,85 40,00 5,00 1,00 7,87 100 ml
60 Le caprolactame et la polyvinylpyrrolidone sont dissous dans l'eau. On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 6.
Le produit résultant a une activité en oxytétracycline de 200 mg/ml et sa viscosité à 25° C est de 56 cSt.
Exemple 4:
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 ng/mg plus un excès de 5%)
65 Exemple 8:
g! 100 ml
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance 11,3 de 927 [zh/mg plus un excès de 5%)
g/100 ml 5,81
5
630 260
Oxyde de magnésium 0,46
2-Pipéridone 30,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
2-Aminoéthanol 0,08
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La 2-pipéridone est dissoute dans l'eau. La solution est chauffée à environ 50° C et le formaldéhydesulfoxylate de sodium est ajouté et dissous en agitant. L'oxyde de magnésium est ensuite délayé avec la solution. L'oxytétracycline est ajoutée lentement sous agitation jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on ajuste le pH à 8,5 par addition de 2-aminoéthanol. Le volume de la solution est ensuite ajusté par addition d'eau.
La solution ci-dessus, dont l'activité en oxytétracycline est de 50 mg/ml, a une viscosité à 25° C de 4,1 cSt.
Exemple 9:
On prépare la solution suivante renfermant une activité en oxytétracycline de 200 mg/ml en suivant le mode opératoire de l'exemple 8.
g! 100 ml
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance
de 927 ug/mg plus un excès de 5%)
22,65
Oxyde de magnésium
1,85
2-Pipéridone
40,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium
1,00
2-Aminoéthanol
0,30
Eau, quantité suffisante pour
100 ml
La viscosité à 25° C est de 15 cSt.
En remplaçant le formaldéhydesulfoxylate de sodium par 1,0 g de monothioglycérol, on obtient un produit identique au produit ci-dessus.
Exemple 10:
On prépare la solution suivante ayant une activité en oxytétracy-
cline de 300 mg/ml en suivant le mode opératoire de l'exemple 8.
g! 100 ml
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance
de 927jig/mg plus un excès de 5%)
33,98
Oxyde de magnésium
2,77
2-Pipéridone
50,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium
1,00
2-Aminoéthanol
0,45
Eau, quantité suffisante pour
100 ml
La viscosité à 25° C est de 96 cSt.
Exemple 11:
On prépare la solution suivante ayant une activité en oxytétracy-
cline de 200 mg/ml en suivant le mode opératoire de l'exemple 8.
g! 100 ml
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance
de 927 [ig/mg plus un excès de 5%)
22,65
Oxyde de magnésium
1,85
2-Pipéridone
50,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium
1,00
2-Aminoéthanol
0,45
Eau, quantité suffisante pour
100 ml
La viscosité à 25° C est de 39 cSt.
En utilisant 0,44 g de formaldéhydesulfoxylate de magnésium, on obtient un produit similaire.
Exemple 12:
gl 100 ml
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 fj.g/mg plus un excès de 5%) 11,30
Oxyde de magnésium 0,92
2-Pipéridone 40,00
Polyvinylpyrrolidone, K = 17 5,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
2-Aminoéthanol 0,08
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La 2-pipéridone et la polyvinylpyrrolidone sont dissoutes dans l'eau. Le mode opératoire est ensuite celui de l'exemple 8.
Le produit résultant contenant une activité en oxytétracycline de 100 mg/ml a une viscosité à 25° C de 22 cSt.
Exemple 13:
On prépare la solution suivante renfermant une activité en oxytétracycline de 200 mg/ml en suivant le mode opératoire de l'exemple 12.
gì 100 ml
Oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 927 H-g/mg plus un excès de 5%) 22,65
Oxyde de magnésium 1,85
2-Pipéridone 40,00
Polyvinylpyrrolidone, K = 17 5,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
2-Aminoéthanol 0,30
Eau, quantité suffisante pour 100 ml La viscosité à 25° C est de 31 cSt.
En remplaçant le formaldéhydesulfoxylate de sodium par 1,0 g de monothioglycérol, on obtient un produit similaire.
Exemple 14:
g! 100 ml
Chlorhydrate d'oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 925 |j.g/mg plus un excès de 5%) 22,70
Oxyde de magnésium 1,85
2-Pipéridone 50,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
2-Aminoéthanol 7,68
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La 2-pipéridone est dissoute dans l'eau. La solution est chauffée à environ 50° C et le formaldéhydesulfoxylate de sodium est ajouté et dissous en agitant. L'oxyde de magnésium est ensuite délayé avec la solution. Le chlorhydrate d'oxytétracycline est ajouté lentement, en agitant. Le pH est ensuite élevé par addition de monoéthanolamine jusqu'à dissolution, et il est finalement ajusté à 8,5. Le volume de la solution est finalement ajusté par addition d'eau.
La solution ci-dessus contenant une activité en oxytétracycline de 200 mg/ml a une viscosité à 25° C de 32 cSt.
Exemple 15:
g/100 ml
Chlorhydrate d'oxytétracycline (sur la base d'une puissance de 925 fig/mg plus un excès de 5%) 22,70
Oxyde de magnésium 1,85
2-Pipéridone 40,00
Polyvinylpyrrolidone, K = 17 5,00
Formaldéhydesulfoxylate desodium 1,00
2-Aminoéthanol 6,72
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La 2-pipéridone et la polyvinylpyrrolidone sont dissoutes dans l'eau. On adopte ensuite le mode opératoire de l'exemple 14.
Le produit résultant renferme une activité en oxytétracycline de 200 mg/ml et a une viscosité à 25° C de 49 cSt.
Exemple 16:
g! 100 ml
Doxycycline (sur la base d'une puissance de 960 (ig/mg plus un excès de 5%) 5,47
Oxyde de magnésium 1,00
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630 260
6
Caprolactame 60,00
Monothioglycérol 1,00
Acide chlorhydrique concentré 1,90
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
Le caprolactame est dissous dans l'eau. La solution est chauffée à environ 50° C et le monothioglycérol est ajouté et dissous en agitant. L'oxyde de magnésium est ajouté et délayé avec la solution. La doxycycline est ajoutée sous agitation. Le pH est ensuite abaissé par addition de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que la dissolution soit terminée, et il est finalement ajusté à 5,2. Le volume de la solution est enfin ajusté avec de l'eau.
La solution ci-dessus contenant une activité en doxycycline de 50 mg/ml, a une viscosité à 25° C de 17 cSt.
On prépare également une solution comparable en ajustant le pH à 7,2.
Exemple 17:
La solution suivante contenant une activité en doxycycline de 100 mg/ml est préparée en suivant le mode opératoire de l'exemple 16.
Doxycycline (sur la base d'une puissance de 960 (xg/mg plus un excès de 5%)
Oxyde de magnésium Caprolactame Monothioglycérol Acide chlorhydrique concentré Eau, quantité suffisante pour
La viscosité à 25° C est de 19 cSt.
Exemple 20:
La solution suivante ayant une activité en doxycycline de 200 mg/ml est préparée en suivant le mode opératoire de l'exemple 19.
Doxycycline (sur la base d'une puissance de 960 jxg/mg plus un excès de 5%) Oxyde de magnésium Chlorure de magnésium hexahydraté io Caprolactame Polyvinylpyrrolidone, K = 17 Monothioglycérol Acide chlorhydrique concentré Eau, quantité suffisante pour 15 La viscosité à 25° C est de 1500 cSt.
Exemple 21 :
g! 100 ml
21,85 1,21 16,17 60,00 5,00 10,00 0,30 100 ml gl 100 ml gl 100 ml
10,93 1,99 40,00 25 1,00 3,80 100 ml
Exemple 18:
La solution suivante renfermant une activité en doxycycline de 200 mg/ml est préparée d'après le mode opératoire de l'exemple 16.
g! 100 ml 35
Doxycycline (sur la base d'une puissance de 960 [xg/mg plus un excès de 5%) 21,85
Oxyde de magnésium 3,99
Caprolactame 60,00
Monothioglycérol 1,00 40
Acide chlorhydrique concentré 7,30
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25° C est de 41 cSt.
En utilisant 0,30 g de formaldéhydesulfoxylate de sodium ou de formaldéhydesulfoxylate de magnésium à la place dumonothioglycé- 45 roi, on obtient des produits identiques au procédé ci-dessus.
Exemple 19:
g/100 ml
Doxycycline (sur la base d'une puissance so de 960 (ig/'mg plus un excès de 5%) 10,93
Oxyde de magnésium 0,67
Chlorure de magnésium hexahydraté 6,30
Caprolactame 60,00
Polyvinylpyrrolidone, K = 17 5,00 55
Monothioglycérol 10,00
Acide chlorhydrique concentré 1,00
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
Le caprolactame et la polyvinylpyrrolidone sont dissous dans l'eau. La solution est chauffée à environ 50° C et le monothioglycérol eo est ajouté et dissous. Le chlorure de magnésium et l'oxyde de magnésium sont ajoutés sous agitation. La doxycycline est ajoutée lentement sous agitation jusqu'à dissolution. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on ajuste le pH à 5,2 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On ajuste ensuite le 65
volume de la solution par addition d'eau.
La solution ci-dessus ayant une activité en doxycycline de 100 mg/ml a une viscosité à 25° C de 94 cSt.
Doxycycline (sur la base d'une puissance de 960 (xg/mg plus un excès de 5%) 10,93
Oxyde de magnésium 0,36
Chlorure de magnésium hexahydraté 7,87
Caprolactame 50,00
Propylèneglycol 25,00
Monothioglycérol 10,00
Monoéthanolamine 0,90
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
Le caprolactame et le propylèneglycol sont ajoutés à l'eau et le mélange est agité. On suit le mode opératoire de l'exemple 16 à la différence qu'on ajuste le pH par addition de monoéthanolamine.
La solution ci-dessus ayant une activité en doxycycline de 100 mg/ml a une viscosité à 25° C de 56 cSt.
Exemple 22:
La solution suivante ayant une activité en doxycycline de 100 mg/ml est préparée en suivant le mode opératoire de l'exemple 19.
Hyclate de doxycycline (sur la base d'une puissance de 850 (xg/mg plus un excès de 5%)
Oxyde de magnésium Caprolactame
Polyvinylpyrrolidone, K = 17 Acide chlorhydrique concentré Eau, quantité suffisante pour
La viscosité à 25° C est de 55 cSt.
g! 100 ml
12,35 1,99 60,00 5,00 2,50 100 ml
Exemple 23:
On prépare la solution suivante ayant une activité en doxycycline de 100 mg/ml en adoptant le mode opératoire de l'exemple 21.
g/100 ml
Hyclate de doxycycline (sur la base d'une puissance de 850 [xg/mg plus un excès de 5%) 12,35
Oxyde de magnésium 0,39
Chlorure de magnésium hexahydraté 7,87
Caprolactame 50,00
Propylèneglycol 25,00
Monoéthanolamine 1,60
Eau, quantité suffisante pour 100 ml La viscosité à 25° C est de 61 cSt.
Exemple 24:
Doxycycline (sur la base d'une puissance de 960 (xg/mg plus un excès de 5%) Oxyde de magnésium g/100 ml
5,47 1,00
7
630 260
2-Pipéridone 60,00
M onothioglycérol 1,00
Acide chlorhydrique concentré 1,90
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La 2-pipéridone est dissoute dans l'eau. La solution est chauffée à environ 50° C et le monothioglycérol est ajouté et dissous en agitant. L'oxyde de magnésium est ajouté et délayé avec la solution. La doxycycline est ajoutée sous agitation. Le pH est ensuite abaissé par addition de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que la dissolution ait eu lieu, puis il est finalement ajusté à 5,2. Le volume de la solution est ensuite ajusté par addition d'eau.
La solution ci-dessus ayant une activité en doxycycline de 50 mg/ml a une viscosité à 25° C de 9,5 cSt.
On obtient également une solution comparable à la solution ci-dessus en ajustant le pH à 7,2.
Exemple 25:
La solution suivante ayant une activité en doxycycline de 100 mg/ml est préparée par le mode opératoire décrit dans l'exemple 24.
g/100 ml
Doxycycline (sur la base d'une puissance de 960 (Jtg/mg plus un excès de 5 % ) 10,93
Oxyde de magnésium 1,99
2-Pipéridone 40,00
Monothioglycérol 1,00
Acide chlorhydrique concentré 3,80
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25° C est de 8,5 cSt.
Des solutions comparables à la solution ci-dessus sont également préparées en ajustant le pH à 4,2 et respectivement 3,5.
Exemple 26:
La solution suivante renfermant une activité en doxycycline de 200 mg/ml est préparée par le mode opératoire de l'exemple 24.
g! 100 ml
Doxycycline (sur la base d'une puissance de 960 fig/mg plus un excès de 5%) 21,85
Oxyde de magnésium 3,99
2-Pipéridone 60,00
Monothioglycérol 1,00
Acide chlorhydrique concentré 7,30
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25° C est de 29 cSt.
Exemple 27:
gj 100 ml
Doxycycline (sur la base d'une puissance de 960 fig/mg plus un excès de 5%) 10,93
Oxyde de magnésium 0,67
Chlorure de magnésium hexahydraté 6,30
2-Pipéridone 60,00
Polyvinylpyrrolidone, K = 17 5,00
Monothioglycérol 1,00
Acide chlorhydrique concentré 1,00
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La 2-pipéridone et la polyvinylpyrrolidone sont dissoutes dans l'eau. La solution est chauffée à environ 50° C et le monothioglycérol est ajouté et dissous. Le chlorure de magnésium et l'oxyde de magnésium sont ajoutés sous agitation. La doxycycline est ajoutée lentement sous agitation jusqu'à dissolution. On laisse la solution refroidir à la température ambiante et on ajuste le pH à 5,2 par addition d'acide chlorhydrique. On ajuste ensuite le volume de la solution par addition d'eau. La solution ci-dessus contenant 100 mg/ml d'activité en doxycycline a une viscosité à 25° C de 72 cSt.
Exemple 28:
La solution suivante renfermant une activité en doxycycline de
200 mg/ml est préparée par le mode opératoire de l'exemple 27.
g! 100 ml
Doxycycline (sur la base d'une puissance
de 960 [ig/mg plus un excès de 5%)
21,85
Oxyde de magnésium
1,21
Chlorure de magnésium hexahydraté
16,17
2-Pipéridone
60,00
Polyvinylpyrrolidone, K = 17
5,00
Monothioglycérol
1,00
Eau, quantité suffisante pour
100 ml
La viscosité à 25° C est de 780 cSt.
Exemple 29:
g! 100 ml
Doxycycline (sur la base d'une puissance de 960 (ig/mg plus un excès de 5%) 10,93
Oxyde de magnésium 0,36
Chlorure de magnésium hexahydraté 7,87
2-Pipéridone 50,00
Propylèneglycol 25,00
Monothioglycérol 1,00
Monoéthanolamine 0,90
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La 2-pipéridone et le propylèneglycol sont dissous dans l'eau. On adopte ensuite le mode opératoire décrit dans l'exemple 27, à la différence que le pH est ajusté par addition de monoéthanolamine.
La solution ci-dessus renfermant une activité en doxycycline de 100 mg/ml a une viscosité à 25° C de 25 cSt.
Exemple 30:
La solution suivante renfermant une activité en doxycycline de 100 mg/ml est préparée par le mode opératoire décrit dans l'exemple 27.
g! 100 ml
Hyclate de doxycycline (sur la base
d'une puissance de 850 [xg/mg plus un
excès de 5%)
12,35
Oxyde de magnésium
1,99
2-Pipéridone
60,00
Polyvinylpyrrolidone, K = 17
5,00
Acide chlorhydrique concentré
2,50
Eau, quantité suffisante pour
100 ml
La viscosité à 25° C est de 27 cSt.
Exemple 31:
On prépare la solution suivante renfermant une activité en doxycycline de 100 mg/ml en utilisant les modes opératoires décrits dans l'exemple 29.
g! 100 ml
Hyclate de doxycline (sur la base d'une puissance de 850 ug/mg plus un excès de 5%) 12,35
Oxyde de magnésium 0,39
Chlorure de magnésium hexahydraté 7,87
2-Pipéridone 50,00
Propylèneglycol 25,00
Monoéthanolamine 1,60
Eau, quantité suffisante pour 100 ml La viscosité à 25° C est de 59 cSt.
Exemple 32:
g! 100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (sur la base d'une puissance en chlorhydrate de chlortétracycline de 950 (xg/mg plus un excès de 5 %) 55,26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630 260
8
Chlorure de calcium 25,34
Caprolactame 60,00
Monothioglycérol 1,00
2-Aminoéthanol 1,84
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
Préparation:
Le caprolactame est dissous dans l'eau. La solution est chauffée à environ 50° C et le monothioglycérol est ajouté et dissous en agitant. Le chlorure de calcium est ensuite ajouté et dissous. Le chlorhydrate de chlortétracycline est ajouté lentement sous agitation jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on ajuste le pH à 9,0 par addition de 2-aminoéthanol. On ajuste ensuite le volume de la solution par addition d'eau.
La solution ci-dessus renfermant une activité en chlorhydrate de chlortétracycline de 50 mg/ml a une viscosité à 25° C de 13 cSt.
Exemple 33:
On prépare la solution suivante renfermant une activité en chlorhydrate de chlortétracycline de 100 mg/ml en suivant le mode opératoire de l'exemple 32.
g/100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (sur la base d'une puissance en chlorhydrate de chlortétracycline de 950 [xg/mg plus un excès de 5%) 110,52
Chlorure de calcium 50,68
Caprolactame 60,00
Monothioglycérol 1,00
2-Aminoéthanol 4,44
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25° C est de 47 cSt.
Exemple 34:
On prépare la solution suivante renfermant une activité en chlorhydrate de chlortétracycline de 150 mg/ml en suivant le mode opératoire de l'exemple 32.
g! 100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (sur la base d'une puissance en chlorhydrate de chlortétracycline de 950 |xg/mg plus un excès de 5%) 165,78
Chlorure de calcium 76,02
Caprolactame 60,00
Monothioglycérol 1,00
2-Aminoéthanol 5,28
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25° C est de 15 cSt.
Exemple 35:
On prépare la solution suivante renfermant une activité en chlorhydrate de chlortétracycline de 100 mg/ml en adoptant le mode opératoire de l'exemple 32.
gj 100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (sur la base d'une puissance en chlorhydrate de chlortétracycline de 950 [xg/mg plus un excès de 5%) 110,52
Chlorure de calcium 50,68
Caprolactame 70,00
Monothioglycérol 1,00
2-Aminoéthanol 4,44
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25° C est de 91 cSt.
Chlorhydrate de chlortétracycline (sur la base d'une puissance en chlorhydrate de chlortétracycline de 950 |xg/mg plus un excès de 5%) 110,52
Chlorure de calcium 50,68
Caprolactame 60,00
Polyvinylpyrrolidone, K = 17 5,00
Monothioglycérol 1,00
2-Aminoéthanol 4,44
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
Le caprolactame et la polyvinylpyrrolidone sont dissous dans l'eau. On adopte ensuite le mode opératoire de l'exemple 32.
La solution ci-dessus renfermant une activité en chlorhydrate de chlortétracycline de 100 mg/ml a une viscosité à 25° C de 88 cSt.
Exemple 37:
gl 100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (sur la base d'une puissance en chlorhydrate de chlortétracycline de 950 (xg/mg plus un excès de 5%) 55,26
Chlorure de calcium 25,34
2-Pipéridone 60,00
Monothioglycérol 1,00
2-Aminoéthanol 1,84
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La 2-pipéridone est dissoute dans l'eau. La solution est chauffée à environ 50° C et le monothioglycérol est ajouté et dissous en agitant. Le chlorure de calcium est ensuite ajouté et dissous. Le chlorhydrate de chlortétracycline est ajouté lentement sous agitation jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et ajuste le pH à 9,0 par addition de 2-aminoéthanol. Le volume de la solution est ensuite ajusté par addition.
La solution ci-dessus contenant 50 mg/ml de chlorhydrate de chlortétracycline a une viscosité à 25° C de 10 cSt.
Exemple 38:
La solution suivante renfermant une activité en chlorhydrate de chlortétracycline de 100 mg/ml est préparée par le mode opératoire de l'exemple 37.
g/100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (sur la base d'une puissance en chlorhydrate de chlortétracycline de 950 ixg/mg plus un excès de 5%) 110,52
Chlorure de calcium 50,68
2-Pipéridone 60,00
Monothioglycérol 1,00
2-Aminoéthanol 4,44
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25° C est de 33 cSt.
Exemple 39:
On prépare la solution suivante renfermant une activité en chlorhydrate de chlortétracycline de 150 mg/ml en suivant le mode opératoire de l'exemple 37.
g/100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (sur la base d'une puissance en chlorhydrate de chlortétracycline de 950 (xg/mg plus un excès de 5%) 165(78
Chlorure de calcium 76,02
2-Pipéridone 60,00
Monothioglycérol 1,00
2-Aminoéthanol 5,28
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25° C est de 52 cSt.
Exemple 40:
On prépare la solution suivante renfermant une activité en chlorhydrate de chlortétracycline de 100 mg/ml en adoptant le mode opératoire de l'exemple 37.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
630260
gl100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (sur la base d'une puissance en chlorhydrate de chlortétracycline de 950 [zg/mg plus un excès de 5%) 110,52
Chlorure de calcium 50,68 s
2-Pipéridone 70,00
Monothioglycérol 1,00
2-Aminoéthanol 4,44
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La viscosité à 25° C est de 47 cSt. io
Exemple 41 :
g! 100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (sur la base d'une puissance en chlorhydrate de chlortétracycline de 950 jzg/mg 15
plus un excès de 5%) 110,52
Chlorure de calcium 50,68
2-Pipéridone 60,00
Polyvinylpyrrolidone, K = 17 5,00
Monothioglycérol 1,00
2-Aminoéthanol 4,44
Eau, quantité suffisante pour 100 ml
La 2-pipéridone et la polyvinylpyrrolidone sont dissoutes dans l'eau. On adopte ensuite le mode opératoire décrit dans l'exemple 37.
La solution ci-dessus renfermant une activité en chlorhydrate de chlortétracycline de 100 mg/ml a une viscosité à 25° C de 30 cSt.
En remplaçant le monothioglycérol par 0,20 g de formaldéhydesulfoxylate de sodium ou de formaldéhydesulfoxylate de magnésium, on obtient des produits similaires.
Claims (7)
1. Composition antibiotique stable, caractérisée par le fait qu'elle consiste en une solution aqueuse contenant une têtracycline chélatée dans le caprolactame ou la 2-pipéridone, la têtracycline étant choisie entre l'oxytétracycline, la doxycycline, la Chlortetracycline et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
2,2 proportions molaires, sur la base de ladite doxycycline, d'un composé de magnésium acceptable du point de vue pharmaceutique soluble dans ladite solution et de 50 à 70% en poids/volume de caprolactame ou de 2-pipéridone, le pH étant compris dans la plage de 3 à 7,5.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle consiste en une solution aqueuse contenant de 5 à 30% en poids/volume d'oxytétracycline ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, de 0,8 à 1,1 proportion molaire, sur la base de l'oxytétracycline, d'un composé de magnésium acceptable du point de vue pharmaceutique, soluble dans ladite solution, et de 30 à 60% en poids/volume de caprolactame ou de 2-pipéridone, le pH étant compris dans la plage de 7,5 à 9,5.
2
REVENDICATIONS
3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle consiste en une solution aqueuse contenant de 5 à 10% en poids/volume de doxycycline ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, de 1,8 à
4. Composition suivant l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée par le fait que le composé de magnésium est l'oxyde de magnésium.
5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle consiste en une solution aqueuse contenant de 10 à 15% en poids/volume de Chlortetracycline ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé de 1,8 à 2,2 proportions molaires sur la base de la chlortétracycline d'un composé de calcium acceptable du point de vue pharmaceutique soluble dans ladite solution et de 60 à 70% en poids/volume de caprolactame ou de 2-pipéridone, le pH étant compris dans la plage de 8,5 à 9,5.
6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée par le fait que le composé de calcium est le chlorure de calcium.
7. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient également de la polyvinylpyr-rolidone d'un poids moléculaire moyen de 5000 à 100 000, la polyvinylpyrrolidone étant présente à une concentration de 1 à 7% en poids du total.
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|---|---|---|---|
| US05/791,627 US4126680A (en) | 1977-04-27 | 1977-04-27 | Tetracycline antibiotic compositions |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |