CS199527B2 - Manufacturing process of the steady antibiotic agent - Google Patents

Manufacturing process of the steady antibiotic agent Download PDF

Info

Publication number
CS199527B2
CS199527B2 CS782444A CS244478A CS199527B2 CS 199527 B2 CS199527 B2 CS 199527B2 CS 782444 A CS782444 A CS 782444A CS 244478 A CS244478 A CS 244478A CS 199527 B2 CS199527 B2 CS 199527B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
solution
doxycycline
magnesium
oxytetracycline
caprolactam
Prior art date
Application number
CS782444A
Other languages
English (en)
Inventor
William W Armstrong
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS199527B2 publication Critical patent/CS199527B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby stálého antibiotického přípravku, zejména vodných roztoků tetracyklinových antibiotik iv kaprolaktamu nebo. 2-plperidonu.
V US patentu č. ‘3 957 980 jsou uvedeny vodné injekční roztoky doxycyklinu, sestávající z roztoku této· látky ve vodě o koncentraci 1 až 10 hmotnostních '%, současně se v roztdku ' rozpustí 3 až 8 ml fosfátové soli, á to .kyseliny fosforečné, orthofosfátu, metafosfátu, pyrofosfátu, tripolyfosfátu něho hexametafosfátu sodného· nebo draselného a 3 až 8 mol farmaceuticky přijatelné horečnaté soli, rozpustné ve výsledné vodné směsi, přičemž pH výsledného· přípravku se· pohybuje v rozmezí 1 až 3,5.
V US patentu . č. 3 674 859· jsou popsány vodné roztoky doxycyklinu, které obsahují 1 až 15 % doxycyklinu a 5 až ' 40 % hmotnostních % polyvinylpyrrolidonu s průměrnou molekulární hmotností v rozmezí 10 až 60 000, přičemž pH výsledného přípravku se pohybuje iv rozmezí 5 až 8. '
V US patentu č. 2 980 584 se popisují , vodné parentérální ' roztoky kovových komplexů oxytetracyklinu s obsahem 25 až 80 % karboxamidu kyseliny ' octové nebo mléčné, například N.N-dinmthylacetamid a N-(/Miydroxyethyl)laktaniiid při pH 8,5 až 9,5. Kon- centrace uvedených přípravků se pohybuje v rozmezí 10 až 100 mg/ml. ,
V US patentu č. ' '2 990 331 jsou popsány parenterální ' . roztoky oxytetracyiklinhydrochloridu a tetracyklinhydrochloridu s obsahem 50' mg/ml této látky při hodnotě pH v rozmezí 5 'až 7 s obsahem horečnatých iontů,' hydrogensiřičltainu alkalického kovu a amidu karboxylové kyseliny, například hydroxyethylamid kyseliny mléčné.
V US patentu č. 3 062 717' jsou· popsány . vodné parenterální roztoky komplexu' tetracyklinu s vápníkem, s obsahem 35 až 80 . % amidu kyseliny octové nebo mléčné, například Ν,Ν-dlmethylacetamidu -nebo· N-(j3-'hydroxyeíhyll laktamidu o pH 7 až 9,5. Přípravek má koncentraci 10' až 100 mg/ml.
V US patentu č. 3 557 280 jsou popsány vodné roztoky oxytetracyklinu s ťftsahem 1 až 20 % této látky, tyto roztoky dále obsahují sloučeninu hořčíku a polyvinylpyrrolidon o koncentraci ' 7,5 . až 25 ' % ' při pH 8,0 až 9,5.
V belgickém patentu č. . 8.25 656 se popisují vodné roztoky oxytetracyklinu s obsahem 4 až 11 % této látky, , 20 až 30 % polyethylenglykolu, například polyethylenglykol 400, sloučeniny hořčíku a 0,10 až ' 0,35 ' '% ' pufru, například tris-jhydroxymethyDaminomethanu při pH 8 až 9.
Ve francouzském patentu . č. 2 258 187 jsou popsány vodné roztoky oxytetracyklmu s obsahem 50 mg/ml této látky, 5 - až 7, 49 Ψο pOlyvinylpyrrolidonu a až 24,9 % amidu kyseliny o- 1 až . 6 atomech uhlíku, . například dimethylacetamidu při pH 8 až 9,5.
V US patentu č. 4 018 889 jsou popsány oxytetracyklinové roztoky, které . obsahují 1 až 40 -% oxytetracyklinu ve vodném· prostředí, které obsahuje- 10· - až 50 °/o 2-pyrrolidonu, 0,8 až 1,3 mol horečnaté sloučeniny, rozpustné v tomto- prostředí a -přijatelné z farmaceutického hlediska při -pH roztoku
7,5 až 9,5.
Předmětem vynálezu je -způsob výroby kapalného antibiotického- přípravku, který sestává z vodného roztoku tetracykllnového antibiotika- v -kaprolaktamu nebo 2-pipe-ridonu, přičemž teti*acykllnové antibiotikum se volí ze skupiny oxytetracyklin, doxycyklin, chlortetracyklin a farmaceuticky přijatelné adiční -soli těchto -sloučenin s kyselinami. Výhodný óxy-tetracyklinový přípravek - obsahuje ve - vodném roztoku 5 až - 30 % (hmot./ /obj. % j antibiotika, a to- oxytetracyklinu nebo- některé -z jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, 0,8 -až 1,1 mol horečnaté sloučeniny, -rozpustné v tomto roztoku a přijatelné z- farmaceutického hlediska, -vztaženo na -množství antibiotika a 30 až 60 % (hmot./obj. %J kaprolaktamu nebo 2-piperidoinu, přičemž - přípravek má. pH v rozmezí- 7,5 -až -9,5.
Výhodný přípravek s obsahem doxycyklinu obsahuje ve vodném roztoku 5 až 20 % (hmot./obj. %) antibiotika, a to doxycyklinu nebo- některé - z jeho- z farmaceutického hlediska - přijatelných adičních solí - -s kyselinami, 1,8 až - 2,2 mol farmaceuticky přijatelné sloučeniny hořčíku, rozpustné v uvedeném roztoku, - - vztaženo - na -množství - antibiotika - a 50 až 70 -% (hmot./obj. % ] -kaprolaktamu nebo 2-piperidonu, přičemž přípravek má -pH v rozmezí 3,5 -až 7,5.
Výhodný chlortetracyklinový přípravek sestává z -vodného- roztoku s - -obsahem . . 5 až 15 % (hmot./obj. %) antibiotika,. a to chlortetracyklinu nebo - - některé z jeho farmaceuticky - přijatelných adičních solí s kyselinami,. 1,8 až 2,2 mol -sloučeniny vápníku, přijatelné z farmaceutického hlediska a rozpustné -v uvedeném- roztoku, přičemž molární poměr této sloučeniny je - vztažen na celkové množství antibiotika - a 60 až - 70 % (hmot./obj. %) kaprolaktamu nebo 2-plperidoinu, přípravek má . hodnotu pH v - rozmezí 8,5 až - 9,5. ,
Kaprolaktam nebo- 2-piperidon jsou pomocnými rozpouštědly pro teitracyklinová antibiotika, která jsou - složkou přípravku podle - -vynálezu.
Kaprolaktam je znám· . rovněž jako -hexah'ydro-ZH-azepiin-2-on, ε-kaprolaktam, 2-oxo-hexamethylenimín, 2-ketohexamethylenimin a aminokáprolaktam. LDso těchto látek při perorálním - podání - je 1,66 - g/kg - . u krysy - a -při intraperitoneálním . podání - u . myši 590 mg/kg·
2-piperidon je rovněž znám jako laktam kyseliny 5-amlnonpHitanové a á-valerolaktam. LDso při perorálním podání u krys je 6,4 - g/ /kg.
Použití- výše uvedených rozpouštědel zajišťuje nízkou viskozitu výsledného přípravku - a tím -snadné - použití jako- injekčního roztoku při minimálním' objemu použitého rozpouštědla.
O^y^yt^ti^Íacylklin je široce užívané antibiotikum tetracyklinového-- typu, které bylo- popsáno zejména v US - - patentu č. 2 516 080. Výhodná koncentrace oxytétracyklinu v roztocích,- vyrobených způsobem podle vynálezu -se pohybuje v rozmezí 5 až 30 % (hmot./ /obj. %). Antibiotikum se užije - ve - volné formě nebo- ve formě netoxidké - adiční soli s -kyselinami. Výhodné je použití volné formy antibiotika, zvláště -výhodná koncentrace je - 20 až 30 :% (hmot./obj. . %).
Příkladem vhodných -adičních solí oxytetracyklinu s kyselinami jsou -soli netoxických - kyselin, například -hydrochlorid, hydrobromid- a síran. Nejivýhodnější adiční soli oxytetracyklinu je hydrochlorid.
Hořečnaté ionty- vytvářejí s oxytetracykllnem v .roztoku cheláty . oxytetracyklinu a hořčíku. Výhodným zdrojem hořečnatých iontů je kysličník horečnatý, dalšími vhodnými -sloučeninami pro toto použití jsou chlorid horečnatý, -octan hořečnatý, - síran hořečnatý, askorbát hořečnatý, laktát a glukonát hořčíku. Výhodný. molární poměr hořčíku k oxytetracyklinu v - těchto přípravcích je 0,8 až 1,1.
Kaprolaktam nebo- - 2-piperidon - jisou - přítomny jako- pomocná rozpouštědla pro - chelát - oxytetracyklinu - -s -hořčíkem s výhodou v koncentraci 30' - až 60 . %, zvláště 40 -až 50 % (hmot./obj. %).
V případě potřeby se -. upravuje - pH na.rozmezí 7,5 až . 9,5. Zvláště - výhodné rozmezí pH je 8,5 -až 9,0. Tuto - úpravu je možno - provést- - organickými zásadami - jako - - jsou aminoethanol, dimethylamintethantl, . dimethylamin -apod· . Z těchto - látek je nejvýhodnější kyselinou -aminoethanol.
Oxyletracyklin - je . běžně - k dispozici pro parenterální. podání- v . koncentraci . 50 -.- mg/ /ml. Býk - o - hmotnosti - - 500- kg - tedy - musí - obdržet 200 ml přípravku - 0 - - koncentraci · 50 mg/ml do- - 5 až - .10 - různých - míst, - aby . bylomožno - -zajistit účinnou -. - dávku. - Přípravky, vyrobené - způsobem podle - vynálezu - tuto - . obtíž odstraňují, protože - je - možno - - .snadno vstřikovat - roztoky -o - - daleko - - vyšší - - koncentraci, například 200 mg/ml.
Doxycyklin je široce používané - antibiotikum - tetracyklinového - typu -s vysokou účinností a velmi -dlouhou - dobou účinku. - Bylo popsáno- zejména - v - US - patentu č. 3 - 200 149 pod chemickým názvem - - a-6-desoxy-5-oxytetraicyklin. Výhodné - rozmezí- koncentrace doxycyklinu . v -. roztoku podle -vynálezu* - se obvykle pohybuje mezi 1 . až 25 .hmotnost199527 ních% a antibiotikum je s výhodou ve foT’ mě volné zásady nebo, ve formě netoxické adiční soli s kyselinou. Nejvýhodnější je použití volné zásady v koncentraci 5 až 20 °/o, s výhodou 10 až 20 % (himot./obj. %).
Příkladem vhodných adičních solí doxycyklinu s kyselinou jsou soli s netoxickými kyselinami jako hydrochloridy, hydrobromidy a sírany. Nejvýhodnější adiční solí je doxycyklinhydrochlorid, .«například· ve formě doxycylklinihydrocihloridhemiethanoláthemihydrátu.
Hořečnaté ionty vytváří s doxycyklinem v roztoku cheláty. Dostupným a; výhodným zdrojem horečnatých iontů je kysličník horečnatý, je však možno užít i další sloučeniny hořčíku, například chlorid hořečnatý, octa-n horečnatý, a, síran hořečnatý. Molární poměr hořčíku к doxyicyklinu v těchto roztocích se s výhodou pohybuje v rozmezí
1,8 až 2,2.
Kaprolakitam nebo 2-piperidon jsou přítomny jako pomocná rozpouštědla pro doxycyklin s výhodnou koncentrací 5j0 až .70 proč, (hmot./obj. %). V případě potřeby se upravuje pH na rozmezí 3,5 až 7,5. Tato úprava se provádí netoxlckou- kyselinou, například kyselinou chlorovOdíkovou nebo organickou zásadou, například monoethanolaminem.
Chloritetracyklin je široce užívané antibiotikum tetracyklinovéhó typu. Bylo popsáno zejména v US patentu č. 2 482 055. Výhodná koncentrace chlortetracyklinu v roztocích podle vynálezu je obvykle 5 až 15 % (himot./obj. %) ve formě volné zásady ,nebo ve formě z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou. Nejvýhodnější je užít adiční jsůl s kyselinou ve výhodné koncentraci 10 až 15 °/o (Ihmot./obj. %).
Příkladem použitelných adičních solí chlortetracyklinu s kyselinou jsou netoxické adiční soli, například hydrochloridy, hydrobromidy a sírany. Nejvýhodnější adiční solí s kyselinou je chlortetracyklinhydrochlorid.
Vápenaté ionty vytvářejí s chlortetracykliněm v roiztoku cheláty. Výhodným zdrojem vápníkových iontů je chlorid vápenatý, který je také snadno dostupný, je však možno užít i jiné sloučeniny, například kysličník vápenatý, ocťan vápenatý, a síran vápenatý. Molární poměr vápníku к cíhlortetracyklinu v přípravcích podle vynálezu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,2.
Kaprolaktam nebo 2-piperidon jsou pomocnými rozpouštědly pro chlortetracyklin a užívají se s výhodou v koncentraci 60 ažx 70 % (ihmot./obj^ %)., V případě potřeby se upravuje pH na rozmezí 8,5 až 9;5. Zvláště výhodné rozmezí pH je 8,5 až 9,0; Tato úprava se provádí organickými zásadami, například imonoetihanolaminem nebo netoxickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Přípravky s obsahem tétracyklinových antibiotiky vyrobených způsobem podle vynálezu je možno snadno užít к injekčnímu podání v širokém teplotním rozmezí. Tyto přípravky jsou z fyzikálního i chemického hlediska stálé.
Použitím vysoce účinných přípravků s obsáhem tétracyklinových antibiotik je možno snížit počet injekcí, které je nutno podat velkým zvířatům, například býkům, к zajištění účinné dávky antibiotika.
Primárním způsobem podání přípravků, vyrobených způsobem podle vynálezu je parenterální podání, je však možno tyto přípravky užít i v perorálním podání nebo к místnímu ošetření. *
Přípravky mohou popřípadě obsahovat ještě polyvinylpyrrolidón s molekulární hmotností 5000 až 100 000 (K-12 až 30) a v případě použití této látky je její koncentrace 1 až 7 hmotnostních %. Výhodný p(olyvinylpyrrolidon pro použití v přípravcích podle vynálezu má průměrnou molekulární hmotnost 100Ό0 až 17 000 (K - 17). Částečně se užívá jako pomocné rozpouštědlo a může také zlepšit snášenlivost.
Popřípadě je možno užít ještě další pomocná rozpouštědla, například propylenglykol, polyetihylenglykoly a glyceirolformal . v koncentracích až 25 % (hmot./obj. %).
Stálost roztoků podle vynálezu je možno dále zlepšit použitím* antíioxidačních činidel, například formaldehydsulfoxylátu sodíku .nebo hořčíku nebo imonothioglycerolu v množství 0,01 až 1,0 hmotnostních %.
Přípravky podle vynálézu se s výhodou vyrábí tak, že se smísí kaprolaktam nebo 2-piperidon s vodou při teplotě 50 °C a přidá se antioxidaiční činidlo. Pak se přidá sloučenina hořčíku nebo vápníku a antibiotikum ise pomalu míchá až do vzniku čirého roztoku. Pak se upraví pH na žádané hodnoty. V případě použití polyvinylípyrrolidonu nebo dalších pomocných rozpouštědel je možno tyto látky přidat к vodě současně s kaprolaktameim nebo 24pipqridone;m.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Přikladl
Přípravek s obsahem oxytetracyklinu je možno· vyrobit·· z následujících složek:
g/lOOml oxytetracyklin (účinnost
927 míkrogramů/mg+5 °/o)5,81 kysličník hořečnatý0,46 kaprolalktaim30,00 formaldehyd sulfoxylát sodíku1,00
2-aminoethanol0,08 voda do 100 ml
Kaprolaktam se rozpustí ve vodě. Roztok se zahřeje na 50 °C a přidá se fo-rmaldehydsulfoxylát sodíku, který še rozpustí mícháním. Pak se uvede v roztoku v siilspenzi kysličník hořečnatý. Oxytetracyklin se pomalu přidává za· stálého míchání až do
8 vzniku . čirého roztoku. Roztok . se nechá zchladnout na - -teplotu místnosti a pH se upraví 2-amínoethanolem na hodnotu 8,5. Pak se roztok doplní vodou.
Výše uvedený roztok obsahoval 50 mg/ml oxy-tetracy-klinu. a jeho - viskozita při 25 °C byla 4,8 x 10~6 m2/s.
Příklad 2
Následující roztok s obsahem- 200 mg/ml oxytetracyklinu byl připraven způsobem jako- v příkladu 1.
obdobným g/100 ml
22,65
1,85 40,00
1,00
0,30 do 100 ml oxytetracyklin (účinnost
927 mikrogramů/mg + 5 %) kysličník hořečnatý kaprolaktam formaldehydsulfoxylát sodíku 2-aminoetha-nol voda
Viskozita tohoto roztoku - byla 18 χ 10s ma/s při teplotě 25 °C. '
V případě, že byl připraven obdobný roztok při použití 60 g kaprolaktamu -místo 40 g, měl tento- roztok viskozitu 45 x 10_6 m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad 3
Následující roztok s obsahem 30 mg/ml oxytetracyklinu byl připraven rovněž způsobem podle příkladu 1.
g/100 ml oxytetracyklin (účinnost
926 miUkrogramů/mg 4- 5 %)33,98 kysličník .hořečnatý2,77 kaprolaktam50,00 formaldehydsulfoxylát sodíku0,45 voda do 100 ml
Viskozita tohoto roztoku byla - 107 χ 10~6 m2/s při teplotě 25 - °C.
Příklad 4
Roztok - -s obsahem - oxytetracyklinu byl připraven z následujících složek:
g/100- ml oxytetracyklin (účinnost
927 mikrogramů/mg + 5 %)11,3 kysličník hořečnatý0,92 kaprolaktam40,00 polyvlnylipyrrolidon K-175,00 formaldehydsulfoxylát sodíku1,00
2-aminoethanol0,08 voda do 100 ml
Kaprolaktam a polyvinylpyrrslidon se rozpustí ve vodě a pak -se postupuje jako v příkladu 1.
Výsledný produkt - obsahuje 100 mg/ml oxy-tetracyklinu při viskozitě 27 - χ 10-θ m2/ /spři25oC.
V případě, - že se užije 1,0 g monothioglycei^lu místo, formaldehydsulfoxylátú sodíku, získá «se obdobný produkt.
P ř í k 1 - a d 5
Následující roztok s obsahem 200 - -mg/ml Mytetr-acyklinu -se -připraví způsobem podle příkladu - 4.
g/100 ml oxytetracyklin (účinnost'
927 mikrogramů/mg + 5 %)22,65 kysličník hořečnatý ч ’ 1,85 kaprolaktam '40,00 polyvinyli^j^i^irolidon K-175,00 formaldehydsulfoxylát sodíku1,00
2-aminoethanol0,08 voda do - 100 ml
Viskozita je 38 x 106 m2/s při - 25 °C.
Příklade
Přípravek s obsahem oxytetracyklinu je možno vyrobit následujícím způsobem:
. g/10Ó ml oxyletracyklinihydrochlorid (účinnost 925 m-ikrogramů/mg + 5 %)22,70 kysličník hořečnatý1,85 kaprolaktam.50,00 formaldehydsulfoxylát , sodíku1,00 ť-aminoethanol6,72 voda do - 100 ml
Kaprolaktam se rozpustí ve vodě. - Roztok se zahřeje na 50 °C, přidá se formaldehydsulfoxylát sodíku, který -se rozpustí- mícháním. Pak -se uvede v suspenzi v - získaném roztoku kysličník hořečnatý. Oxytetracyklinhydrbehlbrid se pomalu přidává za - stálého mícihání. - ,Pa'k se zvyšuje pH přidáváním monoe^a-n-olam-inu až - na hodnotu 8,5. Pak se roztok doplní vodou. 1 ,
Získaný roztok obsahuje 200 -mg/ml- oxytetracyklinu a jeho- viskozita je 37 - x 10~6 m2/s při 25 °C.
Příklad 7
Roztok -s -obsahem- oxytetracyklinu - je možno- -připravit z následujících složek:
g/100 ml oxyteeracyιkílnhydrochlbrid (účinnost -925 mikrogramů/mg + 5 % j22,70 kysličník hořečnatý1,85 kaprolaktam40,00 pblyvinylpyιrrolidbn K-175,00 monot^iog^^y^ierol1,00 '2-arnlnoethanol7,87 voda do 100- ml
Kaiprolaktaim a .polyvinylpyrrolidon ' se rozpustí ve vodě a pak se postupuje jako v příkladu 6. ' .
Výsledný produkt obsahoval 200 mg/ml oxytetracyklinu ' a jeho viskozita byla 56 . x x 10~6 m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad 8
Roztok .s obsahem oxytetracyklinu je možno· vyrobit z následujících složek:
g/100 ml
oxytetnacýkl/n (účinnost
927 mikrogramů/mg + 5 °°o j 5,81
kysličník hořečnatý 0f46
2-piperiáon- 30,00
f,onimaldehýdsulíoxýlát sodu и 1,00
2-aminoethanol . 0,08
voda do 100 ml
2-Piperidon se rozpustí ve vodě. Roztok se zahřeje na teplotu 50 °C, přidá se formaldehydsulfoxylát · sodíku a rozpustí . se mícháním. Pak se v roztoku uvede v · suspenzi kysličník hořečnatý. Oxytetracyklin se přidává pomalu za stálého míchání až'ódo vzniku čirého roztoku. Roztok se nechá· zchladnout na teplotu místnosti a pH se . upraví na hodnotu 8,5 2-aminoethanolem. Pak se roztok doplní vodou na žádaný objem.
Roztok obsahuje 50 .mg/ml oxytetracyklinu a jeho· viskozita je 4,1 x 106 ' m2/s při teplotě 25 °C.
P .ř í k 1 a d 9
Roztok s obsahem 200 mg/ml ' oxytetracykliinu je možno· připravit z následujících složek způsobem· podle příkladu 8.
g/100 ml
oxyletracyklin i (účinnost
927 mikrogramů/mg + 5 °/oj 22,65
kysličník hořečnatý 1,85
2-pip'eridon 40,00
fonmaldehydsulfoxýlát sodíku 1,00
2-aminoethanol . 0,30
voda do 100 ml
Viskozita tohoto roztoku byla 15 x 10'6 m2/s při teplotě 25 °C.
V .případě, že se užije 1,0 g monothioglycerolu místo . forimaldehydsulfoxylátu sodíku, získá se roztok obdobných vlastností.
Přík.ladlo
Roztok s obsahem 300 mg/ml oxytetracyklinu je možno vyrobit z následujících složek .způsobem podle příkladu 8.
g/100 ml
.oxytetracýklin . (účinnost
927 mikrogramů/mg .+ 5 %) 33,98
kysličník hořečnafý 2,77
2-piperidon 50,00
formaldehyd sulfoxylát sodíku 1,00
2-aminoethanol 0,45
voda do 100 ml
Viskozita tohoto ’ roztoku byla 96 x . 10~6 m2/s při teplotě 25 -QC.
Příklad 11 .
Roztok s obsahem 200 mg/ml oxytetracyklinu ,je. ' možno. .vyrobit z .následujících složek . způsobem podle příkladu 8.
g/100 ml
oxytetnacýklin .(účinnost
927 .mikirogramů/mg . + 5 ' %] 22,65
kysličník hořečnatý 1,85
2-piperi.don 50,00
formaldehydsulfoxylát sodíku 1,00
2-ami;noethanol 0,45
voda do 100 ml
Viskozita roztoku . byla 39 . x 10“6 m2/s
při teplotě 25 °C.
V případě, že se užije 0,44 g formaldehyd-
sulfoxylátu hořčíku, získá se produkt s ob-
dobnými. vlastnostmi.
P ř í k 1 a d . 1 2
g/100 ml
oxfte^ti^í^iDyflklin (účinnost
927 miknognamů/mg + 5 %] 11,3
kysličník . hořečnatý ' 0,92
2-piperidon 40,00
polývinylpyrnolidon K-17 5,00
fonmaldehýdsulfoxýlát sodíku 1,00
2-aminoethanol ' 0,08
voda do 100 ml
2-Pipeiridon a polyvinylpyrrolidon se rozpustí ve vodě a pak se postupuje podle příkladu 8.
Produkt s obsahem 100 mg/ml oxytetracyklinu má viskozitu 22 x 10_6 mí2/.s při 25 °C.
Příklad 13
Roztok s obsahem 200 mg/ml oxytetracyklinu je možno získat z následujících složek způsobem podle příkladu 12.
g/100 ml oxytetracýklin (účinnost
927 . miknogramů/mg 5 5 %)22,65 kysličník hořečnatý1,85
2-piperidon40,00 polývl.ny]l,pyrnOlidon K-175,00 formaldehydsulfoxylát sodíku1,00
2-amino'eítihanol'0,30 voda do 100 ml
Viskozita tohoto. roztoku .byla 31 . x 1Ο-6 •m2/s při teplotě 25 °C.
V . případě, že se užije 1,0 g moniothioglycerolu místo· formaldehydsulfoxylátu .sodíku, získá se obdobný produkt.
I
1!
Příklad 14
Roztok s obsahem oxytetracyklinhydrochloridu je možno vyrobit z následujících složek:
g/100 ml oxytetracyklinhydrachlorid (účinnost 925 mikrogramů/mg + 5 %)22,70 kysličník hořečnatý1,85
2-piperidon50,00 formaldehydsulfoxylált sodíku1,00
2-aminoethanol·7,68 voda do· 100 ml
2-Piperidon se rozpustí ve vodě. Roztok se · zahřeje na teplotu 50 °C, přidá se formaldehydsulfoxyiát- sodíku a tato látka se rozpustí · mícháním. Kysličník hořečnatý se uvede v suspenzi ve vzniklém roztoku, · načež se · přidává oxytetracyklinhydrochlorid pomalu za stálého míchání. Roztok se upraví přidáváním monoeťhanolaminu na· pH, při němž dojde ke vzniku roztoku a pak dále na pH 8,5. Roztok· se doplní vodou.
Roztok s obsahem 200 mg/ml oxytetracyklinu má viskozitu 32 χ 10-6 . m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad 15
Roztok s obsahem oxytetracyklinhydrochloridu je možno vyrobit z následujících
složek:
g/100 ml
oxytetracyklinhydrochlorid
(účinnost 925 migro-
gramů/mg + 5 %) 22,70
kysličník horečnatý 1,85
2-piipridon 40,00
polyvinylpyrirolidon K-17 5,00
formaldehydsulfoxylát sodíku 1,00
2-aminoethanol 6,72
voda do 100 ml
2*Pieeridon a polyvinylpyrro-lidon se roz-
pustí ve vodě a · pak se postupuje způsobem
podle příkladu 14.
Výsledný roztok s · obsahem 200 mg/ml
oxytetracyklinu má viskozitu 49 x 10“6 m®/s
při teplotě 25 °C.
P ř í k 1 a d 1 6
Roztok s obsahem doxycyklinu je možno
vyrobit z následujících složek:
g/100 ml
doxycyklin (-účinnost 960 mikro-
gramů/mg + 5 %) 5,47
kysličník hořečnatý 1,00
kaprolaktam 60,00
monothioglycerol 1,00
koncentrovaná kyselina
chlorovodíková 1,90
voda do 100 ml
Kaprolaktam se rozpustí ve vodě. Vzniklý roztok se zahřeje na teplotu 50 °C, přidá se monothioglycerol a rozpulsití se za stálého míchání. Ve vzniklém roztoku se uvede v suspenzi kysličník hořečnatý, za stálého míchání se přidá doxycyklin a pH se sníží přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové až do· vzniku roztoku a pak dále na pH 5,2. Pak se roztok doplní· vodou na žádaný objem. ,
Takto · získaný roztok s obsahem 50 mg/ /ml · doxycyklinu má viskozitu 17 x 10~6 m2/ /s při teplotě 25 °C.
V případě, že se pH roztoku upraví na 7,2, získá se výsledný roztok · s obdobnými vlastnostmi.
Příklad 17.
Roztok s obsahem 100 mg/ml doxycyklinu je možno vyrobit z následujících složek způsobem podle příkladu 16.
g/100 ml doxycyklin (účinnost 960 mikrogramů/mg + 5 °/o)10,93 kysličník hořečnatý1,99 kaprolaktam40,00 monothioglycerol1,00 koncentrovaná kyselina chlorovodíková'3,80 voda do· 100 ml
Viskozita tohoto roztoku byla 19 χ Ю_й m2/s při teplotě 25 °C.
P ř í k 1 a d 1 8
Roztok s obsahem 200 mg/ml doxycyklinu je · možno· získat z následujících složek způsobem podle příkladu 16.
g/100 ml
doxycyklin (účinnost 960 mikro-
gramů/mg + · 5 %) 21,85
kysličník hořečnatý 3,99
kaprolaktam^ 60,00
monothioglycerol 1,00
koncentrovaná kyselina
chlorovodíková 7,30
voda do 100 ml
Viskozita. roztoku byla 41 x 10~6 m2/s při teplotě 25 °C.
V případě, že se užije 0,30 g formaldehydsulfoxylátu sodíku nebo·· formaldehydsulíoxylátu · hořčíku místo monothioglycerolu, získá se roztok · s obdobnými vlastnostmi.
Příklad 19 .
Ro-ztok · s obsahem doxycyklinu jě možno vyrobit z následujících složek:
. g/100 ml doxycyklin (účinnost 960 mikrogramů/mg + 5 %) 10,93
1.9 9 S 2 7
kysličník hořečnatý 0,67
hexahydrát chloridu hořečnétého 6,30
kaprolaktam 60,00
polyvinylpyrrolidon K-17 5,00
monothioglycerol koncentrovaná kyselina 10,00
chlorovodíková 1,00
voda · do 100 ml
Kaprolaktam a polyvinylpyrrolidon se rozpustí ve vodě. Roztok se 'zahřeje na teplotu ' 50 °C a přidá se a rozpustí se monothioglycerol. Pak se přidá za stálého' ' míchání chlorid hořečnatý a kysličník hořečnatý. Doxycyklin se přidává pomalu za stálého míchání do vzniku roztoku. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pH se upraví na 5,2 'koncentrovanou ' kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se doplní vodou na žádaný .. objem.
Talkto získaný roztok s obsahem 100 mg/ /ml doxycyklinu má viskozitu 94 x 106 m2/ /s při teplotě 25 °C.
Příklad 2 0
Roztok s obsahem· 200 mg/ml doxycyklinu je možno' ' vyrobit z ' následujících složek způsobem podle příkladu 19.
g/100 ml doxycyklin (účinnost 960 mikrogramů/mg + 5 %)21,85 kysličník hořečnatý1,21 hexahydrát chloridu hořečnatého·16,17 kaprolaktam60,00 polyvinylpyrrolidon K-175,00 monothioglycerol10,00 koncentrovaná kyselina chlorovodíková0,30 voda do- 100 ml
Viskozita tohoto roztoku byla 1500 x 10~6 m2/s při teplotě 25 °C.
P ř í k 1 a d 2 1
Roztok s obsahem doxycyklinu je možno výrobit z následujících složek:
g/100 ml doxycyklin (účinnost 960 mikrogramů/mg + 5 °/o) '10,93 kysličník hořečnatý0,36 hexahydrát chloridu hořečnatého7,87 kaprolaktam50,00 propylenglykol25,00 monothioglycerol10,00 monoethanolaimin0,90 voda do· 100 ml
Příklad ' 22
Roztok ' s obsahem 100 mg/ml.. doxycyklinu je možno- ' vyrobit z následujících složek
způsobem podle příkladu 19.
g/100' ml
dexyeyk hnhydr o chloridhemi-
ethanolát^h^e^^mi^^T^t^irát ' (účinnost
850 mikrogramů/mg +' 5 %) 12,35
kysličník hořečnatý' 4,99
kaprolaktam 60,00
ph1yviny1pyггoildιon K-17 5,00
koncentrovaná kyselina
chlorovodíková' 2,50
voda do 100 ml
Viskoziita tohoto· roztoku byla 55 x 10~6
m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad' 2 3
Rožtok s obsahem 100 mg/ml doxycyklinu je možno vyrobit z následujících složek . způsobem podle příkladu 21.
g/100 ml doxycyklinhydrocihloridhemiethanolátheimihydrát (účinnost
850 mikrogramů/mg + 5 %)12,35 kysličník ' hořečnatý0,39 hexahydrát chloridu hořennatěho7,87 kaprolaktam'50,00 propylenglykol /25,00 monoetlhanolamín1,60 voda' do 100 ml
Viskozita' tohoto· roztoku byla 61 x 10_6 m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad ' 24
Roztok s obsahem doxycyklinu je možno
vyrobit z následujících složek:
g/100 ml
doxycyklin (účinnost 960 mikro-
gramů/mg + 5 % ' ] 5,47
kysličník hořečnatý 1,00
2-piperidon 60,00
monothioglycerol 1,00
koncentrovaná kyselina
chlorovodíková . 1,90
voda do 100 ' ml
2-Piperidon se rozpustí ve vodě. Roztok se ' zahřeje na 'teplotu 50 °C, ' přidá se monothioglycerol a rozpustí se' mícháním. Pak . se přidá kysličník hořečnatý, který ' se uvede v suspenzi' v roztoku. Za. stálého míchání se přidává doxycyklin, načež se pH snižuje přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové ' až do vzniku roztoku a pak dále až do pH 5,2. Roztok se doplní vodou na požadovaný objem.
Takto získaný . roztok obsahuje 50 mg/ml
Kaprolaktam a propylenglykol se smísí s vodou a, promíchají. Dále se postupuje způsobem podle příkladu 16 s tím rozdílem, že se pH upravuje monoethanolaminem.
Takto' získaný roztok obsahuje' 100 mg/ml doxycyklinu a jeho' viskozita je 56 x ' 10_c m2/s při teplotě 25 °C.
doxycyklinu a jeho- viskozita je 9,5 x 10~6 m2/s při teplotě 25 °C.
V - -případě, že se pH sníží pouze na hodnotu 7,2, získá se roztok s obdobnými vlastnostmi.
Příklad 25
Roztok s obsahem 100 mg/ml doxycyklinu je možno získat z následujících složek způsobem podle příkladu 24.
g/100 ml
doxycyklin (účinnost -960 mikrogramůímg + 5 °/o) 10,93
kysličník hořečnatý , 1,99
2-piperidon 40,00
monothioglycerol 1,00
koncentrovaná kyselina chlorovodíková · 3,80
Voda do- 100 ml
Viskozita tohoto roztoku byla.8,5 χ 10“
m2/s při teplotě. 25 °C.
V případě, že se pH sníží na hodnotu 4,2 nebo 3,5, získají -se roztoky s obdobnými vlastnostmi.
Roztok s obsahem 200 mg/ml doxycyklinu je možno- vyrobit z - následujících složek, způsobem podle příkladu 24.
g/100 ml
doxycyklin (účinnost 960 mikro-
gramů/ímg + 5 %) 21,85
kysličník hořečnatý . 3,99
2-piperidon 60,00
monothioglycerol 1,00
koncentrovaná kyselina
chlorovodíková 7.30
voda do- 100 ml
Viskozita tohoto- roztoku byla 29 χ 10-8
m-2/s při. teplotě 25 °C.
Příklad 27
Roztok s obsahem doxycyklinu je možno vyrobit z následujících složek:
g/100 ml doxycyklin (účinnost 9Θ0 mikrogramů/mg + 5 %]10,93 kysličník horečnatýo,67 hexahydrát chloridu hořečnatého-б’з0
2-piperidon80,00 polyvi.nylpyrrolidon K-175,00 monothioglycerol1,00 koncentrovaná kyselina chlorovodíková1,00 voda do- 100 - ml
2-Piperidon a polyvinylipyrrolidon se rozpustí -ve vodě. Roztok se zahřeje na teplotu 50 °C, načež se -přidá a rozpustí monothlo glycerol. Pak se přidá za stálého míchání chlorid hořečnatý a kysličník hořečnatý. Doxycyklin se přidává pomalu a -směs se míchá až do- vzniku roztoku. Vzniklý roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pH se upraví -na hodnotu 5,2 kyselinou chlorovodíkovou. Pak se roztok doplní vodou na požadovaný objem.
Takto- získaný roztok obsahuje 100 mg/ml doxycyklinu a má viskozitu 72 χ 10“6- - ni2/s při teplotě 25 °C.
P ř í k 1 a d 2 8
Následující roztok s obsahem 200 mg/ml doxycyklinu je možno vyrobit- způsobem po-
dle příkladu 27. g/100 ml
doxycýklin (účinnost 960 mikro-
gramů/mg + 5 - %) 21,85
kysličník hořečnatý 1,21
hexahydrát chloridu hořečnatého 16,17
2-piperiidon 60,00
polyvinylpyirrolidon K-17 ' 5,00
monothioglycerol 1,00
voda do 100 ml
Viskozita tohoto -roztoku byla 780 x 10~6
m2/s při teplotě 25 °C. Příklad 29
Roztok s obsahem - doxycyklinu je -možno
vyrobit z následujících složek: g/100 - -ml
doxycyklin (účinnost 960 mikro-
gramů/mg + 5 %) 10,93
kysličník hořečnatý 0,36
hexahydrát chloridu hořečnatého 7,87
2-piperidon 50,00
propylenglýkol 25,00
monothioglycerol 1,00
monoeťhanolamln 0,90
voda do- 100 ml
2-Piperidon a .propylenglykol se rozpustí ve vodě, -načež se postupuje způsobem- po-
dle příkladu 27 s tím - rozdílem, upravuje monoethanolaminem. že se pH
Takto získaný roztok obsahuje 100 mg/ml
doxycyklinu -a jeho viskozita je m2/s při teplotě 25 °C.· 25 χ 10-6
Příklad 3 0
Roztok s obsahem- 100 mg/ml doxycyklinu je možno získat z následujících složek způsobem podle příkladu 27.
g/100 ml doxycykllnhydrochla.ridhemiethanoláthemihydrát (účinnost
850 -mikrogramů/img + 5 % ) 12,35 kysličník hořečnatý 1,99
2-piperidon 60,00 polyvinylipyrroHdon K-17 5,00 koncentrovaná kyselina chlorovodíková 2,50 voda do 100 ml
19'9.5 2 7
Viskozita . tohoto· roztoku byla 27 x 10~6 m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad 3 1
Rozitok s obsahem 100 mg/ml doxycyklinu je možno vyrobit z · následujících složek způsobem podle příkladu ' 29.
g/100 .ml
doxycyklinhydrochloridhemi-
ethanoláthemihy drát (účinnost
850 mikroigramů/mg. + 5 %) 12,35
kysličník hořečnatý 0,39
hexahydrát chloridu hořečnatého ' 7,87
2-piperidon 50,00
propylenglyikol 25,00
monoetihanolamin 1,60
voda do 100 ml
Viskozita tohoto. roztoku byla 59 x 10-6
m2/s při teplotě 25 ·°C.
P ř í k · 1 a d 3 2
Roztok s .obsahem· chlortetracyklinhydrochloridu je možno .vyrobit z následujících složek:
g/100 ml chlortetracykllnihydrochlorid (vztaženo· na účinnost chlortetracyklinhydrochloridu
950 mikrogramů/mg + 5 °/o] 55,26 chlorid váípenatý25,34 kaprolaktam60,00 monothioglycerol1,00
2-aminoethanol1,84 voda do 100 ml
Příprava
Kaprolaktam se rozpustí · ve vodě. Roztok se zahřeje na teplotu 50 °C,· přidá se . monothioglycerol . a ‘rozpustí· se . mícháním. Pak se přidá a rozpustí chlorid vápenatý. -Do vzniklého roztoku se pomalu přidává chlortetracyklinhydrocihlorid· a roztok se míchá tak dlouho, až neobsahuje žádný· zákal. Pak se roztok nechá zchladnout na teplotu místnosti a pH se upraví 2-aminoefhanolem na hodnotu 9,0. Pak se roztok doplní vodou na požadovaný objem.
Takto získaný roztok obsahuje 50 mg/ml chlortetracylklinhydrochloridu a jeho viskozita je 1'3 . x 10_6 · m2/s při teplotě 25 °C,
Příklad 33
Roztok s^ obsahem 100 mg/ml chlorietracyklinhydrochloridu je možno získat . z následujících složek způsobem podle příkladu 32.
g/100 ml
chlortetracyklinhydrochlorid
(účinnost 950 milkrogramů/
/mg + 5 %) 110,52
chlorid vápenatý 50,68
kaprolaktam 60,00
monothioglycerol 1,00
2-aminoethanol 4,44
voda · do 100 ml
Viskozita . tohoto roztoku byla 47 x 10“6
m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad 34
Roztok . s . obsahem . 150 mg/ml chjortetracyklinhydrochloridu je možno vyrobit. z ná-
sledujících . složek způsobem podle příkla-
du 32.
g/100· mi
chlortetracykiiiihydrochlorid
(účinnost 950 mikro- .
gramů/mg + . 5 °/o] 165,78
chlorid vápenatý 76,02
kaprolaktam 60,00
monothioglycerol. 1,00
2-aminoeťhanol· 5,28
voda do 100 . ml
Viskozita . tohoto roztoku byla 15 x 10~6
m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad 35
Roztok . s obsahem· 100 mg/ml . chlortetracyklinhydrochloridu je ' možno vyrobit z následujících složek .způsobem podle příkladu 32.
g/100 ml chlortettracyklinlhydrochlorid (účinnost 950 mikrogramů/tog +. 5 °/o] 110,52 chlorid vápenatý ·, 50,68 kaprolaktam70,00 monothioglycerol1,00
2-aminoethanol4,44 voda do 100 ml
Viskozita tohoto roztoku . byla. .91 x 10~6 m2/s .při teplotě 25 °C.
Příklad . 36
Roztok s obsahem chlortetracyklinhydrochloridu .je možno vyrobit z následujících složek:
g/100 ml chlortet·racyklirhydrochlorid (účinnost 950 mikrogramů/mg + 5 %) 110,52 chlorid vápenatý 50,68 kaprolaktam 60,00 polyvinylpyrrolidon K-17 5,00 monothioglycerol 1,00
2-aminoethanol 4,44 voda do 100 ml g/100 ml chlortetracyklinhydrochlorid [účinnost 950 mikrogra198527
Kaprolaiktam a polyvinylpyrrolidon se rozpustí ve vodě, načež se opakuje způsob podle příkladu 32.
Takto· získaný roztok obsahuje 100 mg/ml chlortetracyklinhydrochlorldu a jeho viskozita je 88 x 106 m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad >3 7
Roztok s obsahem chlortetracyklinlhydrochloridu je možno vyrobit z následujících • složek:
mů/mg + 5 %) 165,78
chlorid vápenatý 76,02
2-piperidon 60,00
monothioglycerol 1,00
2-aminoethanol 5,2'8
voda do 100 ml
Viskozita tohoto roztoku byla 52 x 10~6 m2/s při teplotě 25 °C.
g/100 ml
chlorteitracyklinhydrochlorid
(účinnost 950 mikro-
gramůZmg 4- 5 %) 55,26
chlorid vápenatý 25,34
2-pipe.ridon 60,00
monothioglycerol 1,00
2-aminoethanol 1,84
voda do 100 ml
2-Piperidon se rozpustí ve vodě. Roztok se zahřeje na 50 °C a za stálého míchání se v něm rozpustí monothioglycerol. Pak se přidá a rozpustí cihlorid vápenatý. Pomalu se přidává chlortetracyklinhydrochlorid a směs se míchá do vzniku čirého roztoku, který se zchladí na teplotu místnosti a pH se upraví na 9,0 2-amlnoethanolem, pak se roztok doplní vodou.
Roztok obsahuje 50 mg/ml chlortetracyklinhydrochlorldu a jeho viskozita je 10 x x 10“8 m2/s při teplotě 25°C.
Příklad 38
Roztok s obsahem 100 mg/ml ohlortetracyklinihydrochloridu je možno vyrobit z následujících složek způsobem podle příkladu 37.
g/100 ml
chlortetracyklinhydrochlorid
(účinnost 950 mikro-
gramů/mg + 5 %) 110,52
chlorid vápenatý 50,68
2-piperidon 60,00
monothioglycerol 1,00
2-aminoethanol 4,44
voda do 100 ml
Viskozita tohoto roztoku byla 33 x 10-8
m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad 39
Roztok s obsahem 150 mg/ml chlortetracyklinhydroohloridu je možno získat z následujících složek způsobem podle- příkladu 37. .
Příklad 40
Roztok s obsahem 100 mg/ml chlortetracykllnhydrochloridu je možno vyrobit z následujících složek způsobem podle příkladu 37.
g/100 ml chlortetracyklinhydrochlorid (účinnost 950 mikrogramů/mg + 5 l% ] chlorid vápenatý 2-piperidon monothioglycerol
110,52
50,68
70,00
1,00
4,44 do 100 ml
2-aminoethanol voda
Viskozita tohoto roztoku byla 47 x 10-8 m2/s při teplotě 25 °C.
Příklad 41
Roztok s obsahem chlortetracyklinhydrochloridu je možno vyrobit z následujících složek:
g/100 ml chlortetracyklinhydrochlorid (účinnost 950 mikrograrnů/mg + 5 !°/o) 110,52 chlorid vápenatý50,68
2-piperidon60,00 polyvinylpyrrolidon K-175,00 monothioglycerol1,00
2-aminoethanol4,44 voda do 100 ml
2-Piperidon a polyvinylpyrrolidon se rozpustí ve vodě. Pak se opakuje postup z příkladu 37.
Získaný roztok obsahuje 100 mg/iml chlortetracyiklinihydrochloridu a má viskozitu 30 x 10~6 m2/s při teplotě 25 °C.
V případě, že se užije 0,20 g formaldehydsulfoxylátu sodíku nebo formaldehydsulfoxylátu hořčíku místo monothloglycerolu, získají se obdobné produkty.

Claims (7)

  1. přeďmeт vynálezu
    1. Způsob výroby stálého antibiotického přípravku, sestávajícího z roztoku chelátu tetracyklinoivého antibiotika se sloučeninou kovu alkalických zemin, přijatelných z farmaceutického hlediska,/ přičemž antibiotikem je oxytetracyklin, doxycyklin, chlortetracyklin nebo některá z farmaceuticky přijatelných adičních solí těchto látek, a v případě, že antibiotikem je oxytetracyklin nebo doxycyklin, je sloučeninou kovu alkalických zemin sloučenina hořčíku, rozpustná v roztoku a v případě, že antibiotikem je chlortetracyklin, je sloučeninou kovu alkalických zemin sloučenina vápníku, rozpustná v tomto roztoku, vyznačující se tím, že se chelatované antibiotikum rozpustí ve vodném -roztoku kaprolaktamu nebo 2-piperidonu a v případě potřeby se upraví hodnota pH к dosažení roztoku.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije 5 až 30 % (hmot./obj. °/o) oxytetracyklinu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou a 0,8 až 1,1 mol farmaceuticky přijatelné horečnaté sloučeininy, rozpustné v roztoku, vztaženo na oxytetracyklin, tyto látky se smísí ve vodném, roztoku kaprolaktamu nebo 2-piperidonu a v případě potřeby se upraví pH na hodnotu 7,5 až 9,5 za vzniku chelátu hořčíku a oxytetracyklinu v roztoku, přičemž kaprolaktam nebo 2-piperidon se užijí v koncentraci 30 až 60 % (hmot./obj. %j výsledného roztoku.
  3. 3. Způsob poidle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije 5 až 20 % (hmot. obj. %) doxycyklinu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselina mi a 1,8 až 2,2 molu farmaceuticky přijatelné horečnaté sloučeniny, rozpustné v uvedeném roztoku, vztaženo na množství doxycyklinu, uvedené složky se spolu smísí ve vodném roztoku kaprolaktamu nebo 2-piperidonu a v případě potřeby se upraví pH na hodnotu 3 až 7,5 za vzniku chelátu hořčíku a doxycyklinu v roztoku, přičemž kaprolaktam nebo 2-piperidon se užijí v koncentraci 50 až 70 % [hmot./obj. %), vztaženo na výsledný roztok.
  4. 4. Způsob podle bodů 2 a 3, vyznačující se tím, že se, jako· sloučenina hořčíku užije kysličník hořečnatý.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije'10 až 15 % (hmot./obj. %) chlortetracyklinu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a 1,8 až 2,2 molu z farmaceutického hlediska přijatelné vápenaté sloučeniny, vztaženo na množství chlortetracyklinu, tyto složky se spolu smísí ve vodném roztoku kaprolaktamu nebo 2-piperidonu a v případě potřeby se upraví pH na hodnotu v rozmezí 8,5 až 9,5 za vzniku chelátu vápníku a chlortetracyklinu v roztoku, přičemž kaprolaktam nebo 2-piperidon se užijí v koncentraci 60 až 70 °/o (hmot./obj. %), vztaženo na množství výsledného roztoku.
  6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako sloučenina vápníku užije chlorid vápenatý.
  7. 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se užije polyvinylpyrrolidon s průměrnou molekulovou hmotností 5000 až 100 000 jako další složka roztoku v koncentraci 1 až 7 hmotnostních %.
CS782444A 1977-04-27 1978-04-14 Manufacturing process of the steady antibiotic agent CS199527B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/791,627 US4126680A (en) 1977-04-27 1977-04-27 Tetracycline antibiotic compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199527B2 true CS199527B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=25154289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS782444A CS199527B2 (en) 1977-04-27 1978-04-14 Manufacturing process of the steady antibiotic agent

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4126680A (cs)
JP (1) JPS53136514A (cs)
AR (1) AR217844A1 (cs)
AT (1) AT360148B (cs)
AU (1) AU503139B1 (cs)
BE (1) BE866419A (cs)
BG (1) BG47943A3 (cs)
CA (1) CA1100875A (cs)
CH (1) CH630260A5 (cs)
CS (1) CS199527B2 (cs)
DD (1) DD135445A5 (cs)
DE (1) DE2817335C3 (cs)
DK (1) DK155977C (cs)
EG (1) EG14348A (cs)
ES (1) ES468749A1 (cs)
FI (3) FI781300A7 (cs)
FR (1) FR2388561A1 (cs)
GB (1) GB1563478A (cs)
GR (1) GR70062B (cs)
HU (1) HU179050B (cs)
IE (1) IE47049B1 (cs)
IL (1) IL54581A0 (cs)
IN (1) IN148197B (cs)
IT (1) IT1094557B (cs)
LU (1) LU79547A1 (cs)
MX (1) MX6087E (cs)
NL (1) NL7804455A (cs)
NO (1) NO148280C (cs)
NZ (1) NZ187046A (cs)
OA (1) OA05949A (cs)
PH (1) PH12962A (cs)
PL (1) PL110459B1 (cs)
PT (1) PT67895B (cs)
RO (2) RO75099A (cs)
SE (1) SE443507B (cs)
YU (1) YU87178A (cs)
ZA (1) ZA782400B (cs)
ZM (1) ZM3878A1 (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399127A (en) * 1980-04-10 1983-08-16 Diamond Shamrock Corporation Injectable oxytetracycline compositions
US4386083A (en) * 1980-04-10 1983-05-31 Walter Hacke Injectable oxytetracycline compositions
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5589470A (en) * 1990-02-26 1996-12-31 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US4769232A (en) * 1984-03-22 1988-09-06 Pfizer Inc. Parenteral formulations of indolmycin
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
EP0621033A1 (en) * 1993-04-20 1994-10-26 Nostras S.A. Antibiotic composition containing oxytetracycline and glycofurol
EP2327686A3 (en) 1999-09-14 2012-08-22 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
JP2003523963A (ja) * 2000-01-24 2003-08-12 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ クリプトスポリジウム・パルヴム関連疾患の治療のためのテトラサイクリン化合物
ES2288945T3 (es) * 2000-03-31 2008-02-01 Trustees Of Tufts College Compuestos de tetraciclina 7 y 9-carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino sustituidos.
EP1286954B1 (en) * 2000-05-15 2004-04-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001268475A1 (en) 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
JP4963771B2 (ja) 2000-07-07 2012-06-27 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ ７、８および９−置換テトラサイクリン化合物
KR101083571B1 (ko) 2000-07-07 2011-11-14 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 7-치환 테트라사이클린 화합물
EP2308832B8 (en) * 2000-07-07 2019-04-24 Trustees Of Tufts College 9-substituted minocycline compounds
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
AU2001271616A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc 13-substituted methacycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EA201000388A1 (ru) 2001-03-13 2010-10-29 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
CA2457234A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Mark L. Nelson Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
EP1381372A2 (en) 2001-03-14 2004-01-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
AU2002254714C1 (en) 2001-04-24 2010-01-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2311797A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
JP2005526754A (ja) 2002-03-08 2005-09-08 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノメチル置換されたテトラサイクリン化合物
CN1653037A (zh) 2002-03-21 2005-08-10 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
EP2345637A3 (en) 2002-07-12 2012-02-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
EP1556007A4 (en) 2002-10-24 2008-12-17 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MALARIA
WO2005009943A2 (en) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20050137174A1 (en) 2003-07-09 2005-06-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
NZ544826A (en) * 2003-07-25 2008-07-31 Warner Chilcott Co Inc A doxycycline metal complex in a solid dosage form
EP1716101A1 (en) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP2284152A3 (en) 2004-10-25 2011-10-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301912A3 (en) 2004-10-25 2012-07-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US8088755B2 (en) 2005-02-04 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US7541347B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7544373B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8252776B2 (en) 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
WO2007087416A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Paratek Pharaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
WO2007120913A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
PL2016045T3 (pl) * 2006-04-24 2015-04-30 Teva Pharma Krystaliczna postać tygecykliny i sposoby jej otrzymywania
EP2026776A2 (en) * 2006-05-15 2009-02-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
ES2315123B1 (es) * 2006-09-25 2009-12-30 Divasa-Farmavic, S.A. Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos.
WO2008045507A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections
MX2009006846A (es) 2006-12-21 2009-08-20 Paratek Pharm Innc Derivados de tetraciclina para el tratamiento de infecciones bacterianas, virales y parasitarias.
US8513223B2 (en) 2006-12-21 2013-08-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
CN102688492A (zh) * 2007-03-23 2012-09-26 分子研究中心公司 包含四环素类的抗炎组合物及其用途
AU2012230089B2 (en) * 2007-03-23 2013-11-21 Molecular Research Center, Inc. Anti-inflammatory compositions comprising tetracyclines and use thereof in therapy
US20080241197A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline dosage forms for the treatment of acne
CA2688725A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
US9434680B2 (en) * 2007-04-27 2016-09-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
CN101784517A (zh) 2007-07-06 2010-07-21 帕拉特克药品公司 合成取代的四环素化合物的方法
BRPI0908951A2 (pt) 2008-03-05 2017-01-17 Paratek Pharm Innc compostos de minociclina e método de uso dos mesmos
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
CA2721399A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
TW202332671A (zh) 2008-05-19 2023-08-16 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
MX2011002780A (es) * 2008-09-19 2011-04-27 Paratek Pharm Innc Compuestos de tetraciclina para el tratamiento de artritis reumatoide y metodos relacionados de tratamiento.
EP3061460A1 (en) 2009-04-10 2016-08-31 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
HRP20191295T8 (hr) 2011-05-12 2020-02-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Kristalne soli amida (4s,4as,5ar,12as)-4-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroksi-7-[(metoksi(metil)amino)-metil]-1,11-diokso-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-naftacen-2-karboksilne kiseline i postupci uporabe istih
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
EP2805732B1 (en) * 2013-05-20 2016-09-28 Fundación Comunidad Valenciana Centro de Investigación Principe Felipe Polymer-drug conjugates for the treatment of amyloidosis
SG11201707784XA (en) 2015-03-23 2017-10-30 Biopharmx Inc Pharmaceutical tetracycline composition for dermatological use
BR112019008897A2 (pt) 2016-11-01 2019-08-13 Paratek Pharm Innc método para tratar pneumonia bacteriana adquirida na comunidade.
CN111343991A (zh) 2017-07-21 2020-06-26 阿尔米雷尔有限责任公司 非炎性病变的治疗
CN113655052B (zh) * 2021-08-03 2023-12-12 哈尔滨工程大学 基于高活性MgO对四环素类抗生素可视化检测的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1913323A (en) * 1931-02-28 1933-06-06 Hoffmann La Roche Stable concentrated solution for therapeutic purposes
DE647766C (de) * 1931-03-01 1937-07-12 Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge Verfahren zur Darstellung haltbarer, konzentrierter, waessriger Loesungen der Cinchonaalkaloide
GB381012A (en) * 1931-12-04 1932-09-29 Andrew Home Morton Process for the manufacture of stable concentrated solutions for therapeutic use
DE662812C (de) * 1931-12-08 1938-07-22 Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge Verfahren zur Herstellung haltbarer, waessriger Arzneimittelloesungen
DE673500C (de) * 1933-01-15 1939-03-23 Hoffmann La Roche & Co Akt Ges Verfahren zur Herstellung von haltbaren Loesungen schwer loeslicher Arzneimittel
GB1019164A (en) * 1963-01-30 1966-02-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Hemostatic preparation for injection and process for the production thereof
DK129969B (da) * 1973-01-11 1974-12-09 Rosco Ak Fremgangsmåde til fremstilling af en klar, stabil, i det væsentlige vandig opløsning af oxytetracyclin.
GB1508601A (en) * 1974-01-19 1978-04-26 Norbrook Labor Ltd Oxytetracycline solution
US4018889A (en) * 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions

Also Published As

Publication number Publication date
LU79547A1 (fr) 1979-11-07
IL54581A0 (en) 1978-07-31
CH630260A5 (fr) 1982-06-15
DE2817335C3 (de) 1982-04-22
FR2388561A1 (fr) 1978-11-24
PT67895A (en) 1978-05-01
SE443507B (sv) 1986-03-03
FI801197A7 (fi) 1981-01-01
FI781300A7 (fi) 1978-10-28
RO77953A (ro) 1981-12-25
PL110459B1 (en) 1980-07-31
DK155977B (da) 1989-06-12
NO781457L (no) 1978-10-30
BG47943A3 (bg) 1990-10-15
HU179050B (en) 1982-08-28
YU87178A (en) 1984-04-30
ES468749A1 (es) 1979-01-01
US4126680A (en) 1978-11-21
FI801196A7 (fi) 1981-01-01
RO75099A (ro) 1980-12-30
DE2817335B2 (de) 1981-06-11
JPS53136514A (en) 1978-11-29
NZ187046A (en) 1980-03-05
PH12962A (en) 1979-10-19
NO148280B (no) 1983-06-06
DK182578A (da) 1978-10-28
FR2388561B1 (cs) 1980-07-18
DD135445A5 (de) 1979-05-09
GR70062B (cs) 1982-07-26
IE780828L (en) 1978-10-27
ZM3878A1 (en) 1978-11-21
JPS5632290B2 (cs) 1981-07-27
PT67895B (en) 1979-11-14
BE866419A (fr) 1978-10-26
AU503139B1 (en) 1979-08-23
ZA782400B (en) 1979-04-25
NO148280C (no) 1983-09-21
IE47049B1 (en) 1983-12-14
AT360148B (de) 1980-12-29
MX6087E (es) 1984-11-08
NL7804455A (nl) 1978-10-31
OA05949A (fr) 1981-06-30
IT1094557B (it) 1985-08-02
IT7822720A0 (it) 1978-04-26
DE2817335A1 (de) 1978-11-16
GB1563478A (en) 1980-03-26
DK155977C (da) 1989-10-30
AR217844A1 (es) 1980-04-30
SE7801816L (sv) 1978-10-28
PL206050A1 (pl) 1979-03-26
ATA300478A (de) 1980-05-15
IN148197B (cs) 1980-11-29
EG14348A (en) 1984-09-30
CA1100875A (en) 1981-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS199527B2 (en) Manufacturing process of the steady antibiotic agent
US4086332A (en) Doxycycline compositions
US5811130A (en) Injectable quinolone formulations
JP4804431B2 (ja) 長時間作用オキシテトラサイクリン組成物
US4772460A (en) Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions
US4081527A (en) Chlortetracycline compositions
US4259331A (en) Oxytetracycline compositions
US6310053B1 (en) Long-acting oxytetracycline composition
US6110905A (en) Long-acting oxytetracycline composition
FI57883C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning
NO145528B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat
JPS61130228A (ja) ミノサイクリンを安定に配合した組成物
CA2194576C (en) Long-acting oxytetracycline composition
JPS6263522A (ja) 直腸投与用製剤