JPS6263522A - 直腸投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は直腸投与用製剤に関し、さらに詳しくは吸収促
進剤を含有する、特に坐剤の形態にある直腸投与用製剤
に関する。

（従来の技術） 最近第■世代の抗生物質の開発が種々検討されてきてお
り、例えば次式Ｉ： （式中、Ｒけ水素原子またはアルカリ金属を表わす） で示される７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾイル）
−２−メトキシイミノアセタミド）−３−１１，２，３
−チアノアゾール−５−イル）−チオメチル〕−８−オ
キンー５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０〕−オ
クト−２−エン−２−カルボン酸化合物であるセファロ
スポＩＪン誘導体、特に上記式■中Ｒがナトリウムを表
わす化合物は、ブドウ球菌を含むグラム陽性球菌および
ダラム陰性桿菌に対する抗菌活性が強い特徴を有し、有
用な抗生物質として現在臨床試験中の化合物である。

この化合物は上述の如く各種の病原性細菌に対し優れた
活性を有しているが、その投与ルートとしては注射剤型
に限られている。しかしながら、注射投与にあっては疼
痛を伴い使用時にそれ糧便宜的なものではなく、かつ筋
拘縮症などを招き易く必ずしも満足できる投与形態とは
いえない。したがって、生体内に良好に上記化合物を吸
収させる投与方法ないし剤型の開発が強く望まれている
。

ところが最近にいたり、生体内に良好に抗生物質を吸収
させるための投与方法ないし剤型が種々検討されており
、特に直腸投与用製剤が注目されつつある（例えば特開
昭５０−８２２２１号公報参照）。この直腸投与用製剤
は、例えば油性基剤または水溶性基剤と界面活性剤の混
合物中に、抗生物質である特定のセファロスポリン化合
物を分散せしめ、その生体内への吸収促進を高めること
を目的とするものである。

また一方、同様の吸収促進を図った直腸投与用薬剤組成
物として、特定ペニシリン化合物またはセファロスポリ
ン化合物の直腸投与用製剤中に炭素原子数８〜１４個の
脂肪酸またはその非毒性塩を含有させたものも提案され
ている（例えば、特開昭５５−１４９２０９号公報参照
）。

（本発明が解決しようとする問題点） そこで、本発明者らは、前記式Ｉで示されるセファロス
ポリン化合物、殊にＲがナトリウムを表わす化合物（以
下、この化合物を出願人会社の内部コード表示法に従い
“Ｌ−１０５”と記す）についても直腸投与用製剤を開
発することを目的に種々検討を行なった。例えば、上記
特開昭５０−８２２２１号公報の開示に従い、Ｌ−１０
５を油性基剤または水溶性基剤の界面活性剤の混合物に
分散させたが、安定な製剤を得るに至らなかった。

そこで本発明者らは前記式■で示されるセファロスポリ
ン化合物の実用的な直腸投与用薬剤を開発すべく鋭意研
究を行なった結果、前記式Ｉで示される化合物を、特定
の脂肪酸である炭素原子数６ないし１６個の脂肪酸のア
ルカリ金属塩の少なくとも１洩と、炭素原子数１２ない
し１８個の脂肪酸トリグリセリドとからなる直腸投与用
組成物が極めて安定であって、良好な直腸投与用製剤に
なり得ること、しかも、該製剤を用いれば、上記活性化
合物の高い血中濃度の持続がある程度確保されることを
確認し、本発明を完成するに至った。

しかして、本発明は式１で示されるセファロスポリン化
合物の全身投与を目的とした直腸投与用製剤、特に坐剤
に関するものである。

ｃ問題点を解決するための手段） 本発８Ａは、 （ａ）次式Ｉ： （式中、Ｒは水素原子またはアルカリ金属を表わす） で示されるセファロスポリン化合物と、（ｈ）　　炭素
原子数６ないし１６個の脂肪酸のアルカリ金属塩の少な
くとも１種、および （Ｃ）炭素原子数１２ないし１８個の脂肪酸トリグリセ
リド からなることを特徴とする直腸投与用製剤を提供するも
のでおる。

（作用） 本発明の製剤は前述の如く式Ｉで示されるセファロスポ
リン化合物を、吸収促進剤として”の炭素原子数６ない
し１６個の脂肪酸のアルカリ金属塩の少なくとも１種お
よび基剤としての炭素原子数１２ないし１８個の脂肪酸
トリグリセリドと共に、直腸投与形態に製剤化したもの
であり、このように製剤とすることによって、後記の実
験例から明らかなように、通常の注射投与形態と比較し
て１ｍｌ程度の高い活性化合物の血中濃度を長時間にわ
たって持続させることが可能となネ、シかも該製剤にお
ける活性化合物の安定性も非常に優れている。

従って、本発明の直腸投与用製剤は抗生物質の直腸投与
製剤として臨床上極めて価値あるものである。

以下本発明の製剤について更に詳細に説明する。

本発明の製剤における主薬である前記式Ｉで示される特
定のセファロスポリン化合物において、Ｒによって表わ
されるアルカリ金属としては例えばナトリウム、カリウ
ム等が挙げられるが、％にナトリウムが好適である。

上記セファロスポリン化合物の吸収促進剤として使用さ
れる炭素ぶ子数６ないし、　１６　ｉｔ！ＩＩ　（Ｃ’
ａ−ａｓ　ｌの脂肪酸のアルカリ金属塩としては、ラウ
リン酸、カプロン酸、カプリン酸、）ぐルミチン酸、ミ
リスチン酸等の脂肪酸のアルカリ金属塩が包含され、中
でもカプリン酸が好適であり、該脂肪酸と塩を形成する
アルカリ金属とＬ２てはナトリウム、カリウム等が挙げ
られるが、％にす）　ＩＪウム塩が好適である。これら
脂肪酸のアルカリ金属塩はそれぞれ単独で用いることが
でき、或いは２ａもしくはそれ以上併用してもよい（後
者の場合、その少なくとも１種のアルカリ金桝塩はナト
リウム塩であることが望ましい）。

一方、基剤として使用される炭素原子数１２ないし１８
個（暢’ｓｔ　−＋ｉ　）の脂肪酸トリグリセリドとし
ては、直腸投与用基剤として従来から用いられている市
販の材料を使用することができ、例えばウイテデゾール
（ダイナマイトノーベル社製）、ＳＢ−基材（カネがフ
チ化学社製）、０ＤＯ（日清製油社！り等が挙げられる
が、これらの中ウイテデゾール、殊にウイテデゾールＨ
−５が好適である。

上記Ｃ″、−１６脂肪酸のアルカリ金属塩及び０°ｌ！
−ＩＳる直腸投与製剤の剤型（例えば串刺、ソフトカプ
セル剤など）に応じて変えることができるが、一般的に
言って、串刺の場合、式！で示される化合物１重量部あ
たり、乙’１−１４脂肪酸のアルカリ金属塩は０５〜２
０重量部、好ましくは１〜１０重量部の範囲内で用いる
のが好ましく、また、Ｃ“ｔ＊−ｔｓ脂肪酸トリグリセ
リドは本発明の製剤が全案約２５０〜１５００η程度と
なるような範囲で用いるのが好ましい。

本発明の製剤はさらに必要に応じて、通常の直腸投与製
剤におけると同様に各種の助剤、例えば、ナトリウムカ
ルゲキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎα）、塩基性ア
ミノ酸の塩基塩（例：リジン塩酸塩）、ポリアクリル酸
塩、カルざキシビニルポリマー等を通常使用されている
量で含有することができる。さらに必要に応じて、製薬
学的に許容されうるノニオン系またけアニオン系界面活
性剤を含ませることもできる。そのような界面活性剤と
しでは通常市販されている各種の界面活性剤を使用し得
るが、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ　ｌ、
ソオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＳＳ）、等が
挙げられ、これらは一般にＣＬＯ５〜５重量％の量で使
用されうる。

さらに本発明の製剤には、所望（でより、抗醇化剤、防
腐剤、隠籐剤、賦形剤等の添加剤に適宜量で添加しても
よく、例えばトコフェロール、パラオキシ安息香酸す）
　ＩＪウム、酸化チタン、植物油（例：ヤシ油）等が使
用されうる。

本発明の製剤は上記し九各成分をそれ自体既知の方法で
所望の直腸投与形態、例えば肛門串刺形態、肛門ソフト
カプセル形態等に製剤化することにより調製することが
できるが、一般には、基剤としての”Ｉト１１脂肪酸ト
リグリセリドに吸収促進剤としてのＣト１６脂肪酸のア
ルカリ金属塩を均一に分散混和した後、その混合物に分
散状態で式■で示される化合物及び所望により他の助剤
、添加剤を均一に分散混和し、所望の剤型に成形するこ
とにより調製するのが適当である。しかし勿論、各成分
の添加順序は製剤の調製工程の都合てあわせて適宜変更
することが可能である。

本発明の製剤の投与−ｆｆｉは、該製剤中の式Ｉで示さ
れる化合物の量を基準にして、通常、成人では１回あた
り５０〜１５００！Ｉｒｙ力価の範囲内、小児では１回
あたり５０〜ｉｏｏｏｍｐ力価の範囲内とするのが適当
である。従って、本発明の製剤の１単位形態は５０〜１
５００ｑ力価に相当する量で式Ｉで示される化合物を含
有することが望ましい。

（実施例） 以下に実施例及び実験例を掲げて、本発明の製剤の調製
法及び薬理効果をさらに具体的に説明する。しかし、本
発明の範囲はこれら実施例、実験例によって伺等制限さ
れるものでないことを了解すべきである。

実施例　１ ウィテプゾールＨ−５（ダイナマイトベル社製）１０２
を４０℃以下で溶融し、これにカプリン酸すｌ−ＩＪウ
ムの微細粉末０．３ｆを混和均一化し、これにＬ−１０
５の微細粉末２．５２を均一に分散させ、この混合物を
充分に混和する。

次いで串刺用コンテナに１２あて充填成型し、肛門半開
を得た。

実施例２〜１１ 実施例１の方法に準じ、第１表に記載する成分配合にて
同様の肛門半開を得た。

以上のように製造される本発明の直腸投与用製剤の肛門
投与における血中濃度、ならびにその安定性を以下の実
験例にて説明する。

実験例１：ウサギにおける血中濃度の推移（その１）本
発明の直腸投与用製剤のウサギ（ておける血中濃度の推
移を観察した。

（１）使用動物二日本臼色塊雄性家兎（体重約２〜ｋｇ
１ （２１直腸投与用製剤：第２鮫中に明記するＬ−１０５
の配合処方に基づき、実施例１に記載の方法で直径７Ｗ
の串刺を調製した。なおコントロールとしてＬ−１０５
と薬剤のみの串刺を！！ｌｉ製した。

（３）実験方法二上記で調製した串刺を肛門より２墓の
深さに挿入し、肛門部をクリップでとめ、投与後１５分
、５０分、６０分ならびに１２０分位に耳静脈よりα７
〜０．８　ｎｔｌ採血し、Ｌ−１０５の血中濃度を測定
した。

（４）定量方法：血清中のＬ−１０５の濃度を高速液体
クロマトグラフについて測定した。

（５）結果：第２表にその結果を甘とめる。なおその血
中濃度の推移をＬ−１０５４ｏｆｙＩ／ｋｇの静注と対
比し第１図に示す。

上記の結果から明らかな如く、本発明の直腸投与用製剤
はコントロールに比較し有意に血中製置が維持されてお
り、極めて良好な薬剤であることが判明する。

実験例２：ウサギにおける血中濃度の推移（その２）実
験例１においてＬ−１０５に対するカプリン酸す）　Ｉ
Ｊウムの添加が好結果を与えていることを明らかてする
ため、これに対する助剤の検討を行なった。

使用動物、直腸投与用製剤、方法等は実験例１に準する
。

それらの結果を第６米に示し、併せてその血中濃度推移
をＬ−１０５４０〜／ｋｇの静注と対比し、第２図に示
す。

実験例３：ウサギにおける血中濃度の推移（その３）実
施例１に準じ、Ｌ−１０５とパルミチン酸ナトリウムと
の組合せ処方に基づく実験を行なった。

使用動物、直腸投与用製剤、方法等は実施例１に単する
。

それらの結果を第４衣に示す。

実験例４：マウスにおける血中濃度の推移（その１）本
発明の直腸投与用製剤のマウスにおける血中濃度の推移
を観察した。

（１）使用動物−、ｄｄＹ系雄性−７ウス（体重２０〜
（２）直腸投与用製剤： 第５表中に明記するＬ−１ｏ５の配合処方に基づき実施
例１ＶＣ記載の方法で直径２關の串刺を調製した。コン
トロールとしてＬ−１０５を基剤のみに配合した串刺を
用いた。

（３）実験方法： 上記で調製した串刺をマウス肛門部１ｍの深さに挿入し
、肛門部をクリップでとめ、投与後１５分後に頚動脈よ
り採血し、Ｌ−１０５の血中濃度を測定した。

（４）定量方法：実験例１と同じ Ｃ５）　　結果：第５表中に記至する。

この結果からも明らかな如く、本発明の直腸投与用薬剤
はコントロールに比較し、血中濃度が有効に維持される
ことが判る。

実験例５：マウスにおける血中濃度推移（その２）本発
明の直腸投与用薬剤としてのＬ−１０５にカプリン酸ナ
トリウム、カプロン酸ナトリウムおよびパルミチン酸ナ
トリウムに対する助剤添加の効果を観察する。

使用動物、方法等は実験例１および４に準する。

その結果を第６表にまとめて示す。

実験例６：ラットにおける血中濃度の推移本発明の直腸
投与用製剤において、吸収促進剤の添加濃度の変化に基
づくラットでの血中濃度の推移を観察した。

（１）使用動物：　Ｓｐｒａｕｅ−Ｄａｗ１ｇｙ系雄性
ラット（体重的２００９＋を一群６匹使用。

（２）　　直腸投与用製剤： 第７表に記載する配合処方に基づき、添加剤濃度を０％
、２％および４％となるよう実施例ＩＫ記載の方法で直
径３朋の串刺（全量７５〜）を調整した。

（３）実験方法： 上記で調整した串刺をラット肛門部１ぼの深さに挿入し
、肛門部を接着剤（アロンαニアロン化成社）でとめ、
投与後５分、１５分、３０分、６０分、１２０分及び１
８０分後に頚静脈より採血し、Ｌ−１０５の血中濃度を
測定した。

（４）定量法：実験例１と同じ。

（５）結果：第７表中に記載する。

第７表 靭 ・　注）　血中濃度は３匹の平均値である。

以上の結果からみれば、カプリン酸Ｎａの添加量は２％
ならびに４係であってもＬ−１０５の血中濃度の推移に
差異がなく良好な値を示すのに対し、添加しないものは
あまり吸収され々いことが判る。その推移の変化を第６
図に示す。

実験例７：イヌにおける血中濃度の推移本発明の直腸投
与用製剤のイヌにおける血中濃度の推移を観察した。

なお吸収促進剤の添加量は実験例乙の結果より判断して
２％とした。

（１）使用動物：ＢｇｔＬｙハ雌性イヌ（年令２才）鉢
１“（２）　　直腸投与用製剤： 第８表に記載する配合処方で実施例１に記載の方法で直
径８．．５　ｔｘ　（全［１２５０■）の串刺を調整し
た。

（３）実験方法： 上記で調整した串刺をイヌ肛門部５１の深さに挿入し、
肛門部をクリップでとめ、投与後５分、１０分、１５分
、６０分、６０分、９０分、１２０分及び１８０分後に
前肢正中皮静脈エリ採血し、Ｌ−１０５の血中濃度を測
定した。

１４）定量法：実験例１と同じ。

（５）結果：第８表に記載する。

この結果からみても、カプリン酸Ｎαの添加によりイヌ
においても吸収率が改善されることが判る。

実験例８：安定性試験 本発明の直腸投与用製剤の安定性試験を行なった。第９
表に示す如く、弐Ｉの化合物としてＬ−１０５を選択し
、種々の配合処方に基づく製剤を温度５５℃、湿度６０
±１０％の部屋に１週間放置し、その外観変化を観察し
た。その結果を第９表に示す。

この結果から明らかな如く本発明の直腸投与用製剤は従
来知られている界面活性剤を配合したものに比較し安定
であることが判る。

したがって本発明の酸の特にナトリウム塩の配合は外観
上優れた薬剤となり得るものである。

（発明の効果） 以上の如く本発明の直腸投与用製剤は安定性に優れてい
るとともに、活性化合物の主体吸収性（血中濃度）も良
好なものであり、従来の注射剤に比較し同程度の効果が
直腸投与という形態で期待でき得るものである。

したがって特に医療上の効果は多大なものであるといえ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は実験例１の結果である血中濃度の推移を示す図
であり、第２図は実験例２の同様な結果を示す図であり
、そして第５図は実験例６の同様な結果を示す図である
。 第２図 ０　　　１５３０　　　　　６０　　　　　　　　　　
　　　　＋２０詮端　（分） 分り　（分） 手続補正書（自発） 昭和６０年１２月２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子またはアルカリ金属を表わす） で示されるセフアロスポリン化合物と （ｂ）炭素原子数６ないし１６個の脂肪族のアルカリ金
   属塩の少なくとも１種、および （ｃ）炭素原子数１２ないし１８個の脂肪酸トリグリセ
   リド、 からなることを特徴とする直腸投与用製剤。 ２、式（ I ）中のＲがナトリウムを表わす特許請求の
   範囲第１項記載の直腸投与用製剤。 ３、脂肪酸のアルカリ金属塩として、カプリン酸のアル
   カリ金属塩、特にナトリウム塩を使用する特許請求の範
   囲第１項記載の直腸投与用製剤。 ４、ノニオン性あるいはアニオン性界面活性剤を更に助
   剤として含有する特許請求の範囲第１項ないし第３項の
   いずれか１項に記載の直腸投与用製剤。 ５、製剤１単位形態あたり式（ I ）で表わされる化合
   物を５０ｍｇないし１５００ｍｇＸ価の量で含有する特
   許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載
   の直腸投与用製剤。 ６、坐剤の形態にある特許請求の範囲第５項記載の直腸
   投与用製剤。