JPH0597680A - グリチルリチン坐剤 - Google Patents
グリチルリチン坐剤Info
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- JPH0597680A JPH0597680A JP3284231A JP28423191A JPH0597680A JP H0597680 A JPH0597680 A JP H0597680A JP 3284231 A JP3284231 A JP 3284231A JP 28423191 A JP28423191 A JP 28423191A JP H0597680 A JPH0597680 A JP H0597680A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 直腸壁からの吸収が極めて良好であり且つ作
用の持続性において優れたグリチルリチン坐剤を提供す
る。 【構成】 グリチルリチン酸及びその塩から選択された
物質と、非イオン系界面活性剤とが必須成分として油脂
性基剤に配合されている。更に、場合により水溶性カル
ボン酸及びその塩から選択された物質が補助成分として
配合されている。
用の持続性において優れたグリチルリチン坐剤を提供す
る。 【構成】 グリチルリチン酸及びその塩から選択された
物質と、非イオン系界面活性剤とが必須成分として油脂
性基剤に配合されている。更に、場合により水溶性カル
ボン酸及びその塩から選択された物質が補助成分として
配合されている。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は吸収性が著しく改善され
たグリチルリチン坐剤乃至吸収持続性を有するグリチル
リチン坐剤に係る。
たグリチルリチン坐剤乃至吸収持続性を有するグリチル
リチン坐剤に係る。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】グリチルリチン酸及びその
塩は、各種の薬理作用例えば抗コルチゾン作用、脱コレ
ステロ−ル作用、抗アレルギ−作用、抗炎症作用、解毒
作用、胃潰瘍修復作用等を有していることが知られてい
るが、グリチルリチン酸又はその塩を主剤とするグリチ
ルリチン製剤は、主として肝疾患治療用の医薬品として
実用に供せられている。
塩は、各種の薬理作用例えば抗コルチゾン作用、脱コレ
ステロ−ル作用、抗アレルギ−作用、抗炎症作用、解毒
作用、胃潰瘍修復作用等を有していることが知られてい
るが、グリチルリチン酸又はその塩を主剤とするグリチ
ルリチン製剤は、主として肝疾患治療用の医薬品として
実用に供せられている。
【０００３】一般に、急性及び慢性の如何を問わず肝疾
患治療用の医薬品は、比較的長期に亙って薬剤を連続投
与することが必要とされる。これは、グリチルリチン製
剤の場合においても例外ではなく、投与頻度は注射剤の
場合において、入院患者に対しては毎日、外来患者に対
しては週 3 回程度である。従って、外来患者を対象と
する場合には、投与量の不足を補うために通院時以外の
投与用として経口剤の与えられる場合が多い。経口投与
用のグリチルリチン製剤は患者の通院頻度を減少させ、
その負担を軽減するために開発されたものであるが、注
射剤と比較する場合に、その薬効において疑問視されて
いるのが実情である。
患治療用の医薬品は、比較的長期に亙って薬剤を連続投
与することが必要とされる。これは、グリチルリチン製
剤の場合においても例外ではなく、投与頻度は注射剤の
場合において、入院患者に対しては毎日、外来患者に対
しては週 3 回程度である。従って、外来患者を対象と
する場合には、投与量の不足を補うために通院時以外の
投与用として経口剤の与えられる場合が多い。経口投与
用のグリチルリチン製剤は患者の通院頻度を減少させ、
その負担を軽減するために開発されたものであるが、注
射剤と比較する場合に、その薬効において疑問視されて
いるのが実情である。
【０００４】薬物による全身作用を期待する場合に、経
口投与は消化管を経由するために吸収阻害因子の影響を
受け易いが、直腸内投与は吸収阻害因子の影響を回避し
得るので優れた投与経路と考えられる。グリチルリチン
の直腸内投与に関しては、油脂性基剤に配合して形成さ
れたグリチルリチン製剤の場合に、薬物が直腸壁から良
好に吸収され、経口投与の場合と比較して吸収率が著し
く増加し且つ生体内利用率も飛躍的に向上することが既
に報告されている (特開平 1 - 294619 号公報、特開平
3 - 2122 号公報、特開平 3 -123731 号公報)。しかし
ながら、これらの公報に記載されている坐剤では、薬物
を 100 ％投与し得る注射剤と同程度の血中濃度を得ら
れず、吸収性の改善が必要となった。
口投与は消化管を経由するために吸収阻害因子の影響を
受け易いが、直腸内投与は吸収阻害因子の影響を回避し
得るので優れた投与経路と考えられる。グリチルリチン
の直腸内投与に関しては、油脂性基剤に配合して形成さ
れたグリチルリチン製剤の場合に、薬物が直腸壁から良
好に吸収され、経口投与の場合と比較して吸収率が著し
く増加し且つ生体内利用率も飛躍的に向上することが既
に報告されている (特開平 1 - 294619 号公報、特開平
3 - 2122 号公報、特開平 3 -123731 号公報)。しかし
ながら、これらの公報に記載されている坐剤では、薬物
を 100 ％投与し得る注射剤と同程度の血中濃度を得ら
れず、吸収性の改善が必要となった。
【０００５】吸収性改善の一般的方法論として、吸収促
進剤 (非イオン系界面活性剤、カプリン酸ナトリウム、
胆汁酸塩等) に関する報告 [矢田登 "Pharm. Tech. Jap
an"4, 282 (1988)] がなされているが、今だ、グリチル
リチン酸及びその塩に吸収促進剤を適用した例は報告さ
れていない。本発明者等は、吸収促進剤を適用した坐剤
に関して研究を継続した結果、グリチルリチン坐剤にお
いては直腸内の残存糞便等が薬物に影響を与え、個体間
の薬物吸収量に大きなバラツキをもたらし、又薬物量を
多量に設定しなければ注射剤と同程度の血中濃度をもた
らすことのできないことが判明した。多量の薬物を直腸
内投与するのであれば、経口投与の場合と比較して吸収
量が著しく増加したとは云っても、経口剤の多量投与に
おけると同様に偽アルドステロン症等の副作用の発現が
懸念される。
進剤 (非イオン系界面活性剤、カプリン酸ナトリウム、
胆汁酸塩等) に関する報告 [矢田登 "Pharm. Tech. Jap
an"4, 282 (1988)] がなされているが、今だ、グリチル
リチン酸及びその塩に吸収促進剤を適用した例は報告さ
れていない。本発明者等は、吸収促進剤を適用した坐剤
に関して研究を継続した結果、グリチルリチン坐剤にお
いては直腸内の残存糞便等が薬物に影響を与え、個体間
の薬物吸収量に大きなバラツキをもたらし、又薬物量を
多量に設定しなければ注射剤と同程度の血中濃度をもた
らすことのできないことが判明した。多量の薬物を直腸
内投与するのであれば、経口投与の場合と比較して吸収
量が著しく増加したとは云っても、経口剤の多量投与に
おけると同様に偽アルドステロン症等の副作用の発現が
懸念される。
【０００６】
【課題を解決するための手段及び作用】本発明者等は、
前記の課題に鑑み、比較的少量の薬物投与で薬効が安定
に発現し且つ汎用されているグリチルリチン注射剤に匹
敵する血中濃度をもたらし得るグリチルリチン坐剤を開
発するために、更に鋭意検討を進めた。その結果、グリ
チルリチン酸及びその塩から選択された少なくとも 1
種類の物質を主剤とし、これに吸収促進剤として非イオ
ン系界面活性剤を添加し、更に必要に応じて、水溶性カ
ルボン酸及びその塩から選択された物質を添加し、これ
を基剤に配合して調製されたグリチルリチン坐剤は、薬
物と油脂性基剤からなる単純な坐剤と比較する場合に薬
物の吸収率が著しく改善され、吸収量のバラツキが小さ
くなり且つ吸収に持続性の生じることを見い出して本発
明を完成するに至った。本発明によるグリチルリチン坐
剤は、直腸内に投与される場合に、前記の特開平 1 - 2
94619 号公報に開示されているグリチルリチン坐剤より
も吸収率が著しく高いので、薬効の発現程度を同程度と
設定する場合に薬物の配合量を減ずることが可能であ
り、更に個体間のバラツキも少ない。従って副作用の発
現可能性を更に低下させることができ、又注射剤に匹敵
する薬効の発現が期待される。
前記の課題に鑑み、比較的少量の薬物投与で薬効が安定
に発現し且つ汎用されているグリチルリチン注射剤に匹
敵する血中濃度をもたらし得るグリチルリチン坐剤を開
発するために、更に鋭意検討を進めた。その結果、グリ
チルリチン酸及びその塩から選択された少なくとも 1
種類の物質を主剤とし、これに吸収促進剤として非イオ
ン系界面活性剤を添加し、更に必要に応じて、水溶性カ
ルボン酸及びその塩から選択された物質を添加し、これ
を基剤に配合して調製されたグリチルリチン坐剤は、薬
物と油脂性基剤からなる単純な坐剤と比較する場合に薬
物の吸収率が著しく改善され、吸収量のバラツキが小さ
くなり且つ吸収に持続性の生じることを見い出して本発
明を完成するに至った。本発明によるグリチルリチン坐
剤は、直腸内に投与される場合に、前記の特開平 1 - 2
94619 号公報に開示されているグリチルリチン坐剤より
も吸収率が著しく高いので、薬効の発現程度を同程度と
設定する場合に薬物の配合量を減ずることが可能であ
り、更に個体間のバラツキも少ない。従って副作用の発
現可能性を更に低下させることができ、又注射剤に匹敵
する薬効の発現が期待される。
【０００７】本発明によるグリチルリチン坐剤の製造に
使用される非イオン系界面活性剤としては、グリチルリ
チン酸やその塩と反応性を示さず、直腸に対する刺激性
が低く、その HLB 値 [親水性・親油性バランス (Hydro
phile lypophile balance)]が 8 - 20 のものであるこ
とが望ましく、殊に HLB 値が 11 -18 のものであるこ
とが好ましい。一方、界面活性剤の添加量は、0.1- 20
重量％であることが望ましく、殊に 1 - 10 重量％であ
ることが好ましい。何故ならば、HLB 値が 8以下の界面
活性剤を用いた場合及び界面活性剤の添加量が 0.1 重
量％以下の場合においては、投与時における薬物の良好
な吸収性改善がもたらされないからであり、一方、界面
活性剤の添加量が 20 重量％を越えると、直腸粘膜への
刺激性が懸念されるからである。
使用される非イオン系界面活性剤としては、グリチルリ
チン酸やその塩と反応性を示さず、直腸に対する刺激性
が低く、その HLB 値 [親水性・親油性バランス (Hydro
phile lypophile balance)]が 8 - 20 のものであるこ
とが望ましく、殊に HLB 値が 11 -18 のものであるこ
とが好ましい。一方、界面活性剤の添加量は、0.1- 20
重量％であることが望ましく、殊に 1 - 10 重量％であ
ることが好ましい。何故ならば、HLB 値が 8以下の界面
活性剤を用いた場合及び界面活性剤の添加量が 0.1 重
量％以下の場合においては、投与時における薬物の良好
な吸収性改善がもたらされないからであり、一方、界面
活性剤の添加量が 20 重量％を越えると、直腸粘膜への
刺激性が懸念されるからである。
【０００８】非イオン系界面活性剤としては例えば、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル[日光ケミカルズ
(株) 製の「ニッコール BL-9EX・BC-20TX」等]、ポリエ
チレングリコール脂肪酸エステル [日光ケミカルズ
(株) 製の「ニッコール MYS-40、MYO-10」等]、ポリオ
キシエチエレンアルキルフェニルエーテル [日光ケミカ
ルズ(株) 製の「ニッコール OP-10、NP-15」等]、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル [日光ケミカ
ルズ (株) 製の「ニッコール TO-10M、TS-30」等]、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油 [日光ケミカルズ (株)
製の「HCO-60」等]、蔗糖脂肪酸エステル [三菱化成
(株) 製の「P-1570、L-1695」等] 等を例示することが
でき、これらは単独で、又は適宣組み合わせて使用する
ことができる。
リオキシエチレンアルキルエーテル[日光ケミカルズ
(株) 製の「ニッコール BL-9EX・BC-20TX」等]、ポリエ
チレングリコール脂肪酸エステル [日光ケミカルズ
(株) 製の「ニッコール MYS-40、MYO-10」等]、ポリオ
キシエチエレンアルキルフェニルエーテル [日光ケミカ
ルズ(株) 製の「ニッコール OP-10、NP-15」等]、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル [日光ケミカ
ルズ (株) 製の「ニッコール TO-10M、TS-30」等]、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油 [日光ケミカルズ (株)
製の「HCO-60」等]、蔗糖脂肪酸エステル [三菱化成
(株) 製の「P-1570、L-1695」等] 等を例示することが
でき、これらは単独で、又は適宣組み合わせて使用する
ことができる。
【０００９】一方、水溶性カルボン酸及びその塩として
は、グリチルリチン酸やその塩及び基剤と反応性を示さ
ず且つ直腸に対する刺激性の低いことが肝要である。
尚、水溶性カルボン酸及びカルボン酸塩は製剤化時にお
ける分散性の観点から 150μm以下であることが好まし
い。水溶性カルボン酸及びその塩の添加割合は、1 - 60
重量％であることが好ましく、殊に好ましくは 10 - 4
0 重量％である。何故ならば、添加割合が 1 重量％以
下では薬物の吸収性改善効果が充分ではなく、60 重量
％以上では製剤化が困難となるからである。
は、グリチルリチン酸やその塩及び基剤と反応性を示さ
ず且つ直腸に対する刺激性の低いことが肝要である。
尚、水溶性カルボン酸及びカルボン酸塩は製剤化時にお
ける分散性の観点から 150μm以下であることが好まし
い。水溶性カルボン酸及びその塩の添加割合は、1 - 60
重量％であることが好ましく、殊に好ましくは 10 - 4
0 重量％である。何故ならば、添加割合が 1 重量％以
下では薬物の吸収性改善効果が充分ではなく、60 重量
％以上では製剤化が困難となるからである。
【００１０】上記のカルボン酸及びその塩としてはマロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、カ
プリン酸、カプロン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸及
びそのアルカリ金属塩、塩基性アミン塩、エチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウム、ニトリロ三酢酸、シクロヘキ
サンジアミン四酢酸二ナトリウム等を例示することがで
きる。勿論、これらは単独で、或は適宣組み合わせて使
用することができる。
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、カ
プリン酸、カプロン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸及
びそのアルカリ金属塩、塩基性アミン塩、エチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウム、ニトリロ三酢酸、シクロヘキ
サンジアミン四酢酸二ナトリウム等を例示することがで
きる。勿論、これらは単独で、或は適宣組み合わせて使
用することができる。
【００１１】坐剤基剤としては、油脂性基剤 [例えばウ
ィテプゾール (Huels Troisdorf A.G. 製]、ファーマゾ
ル [日本油脂 (株) 製]、イソカカオ [花王 (株) 製]
及び水溶性基剤 (例えばポリエチレングリコール等) を
例示することができ、これらは単独で或は適宣組み合わ
せて使用することができる。
ィテプゾール (Huels Troisdorf A.G. 製]、ファーマゾ
ル [日本油脂 (株) 製]、イソカカオ [花王 (株) 製]
及び水溶性基剤 (例えばポリエチレングリコール等) を
例示することができ、これらは単独で或は適宣組み合わ
せて使用することができる。
【００１２】本発明による坐剤を 37℃ の水中に投入し
攪拌して完全に溶解または融解させ、水層を分取して p
H を調べると、その値は5.5 - 8.0 である。pH 値が 5.
5以下または 8.0 以上の場合には、薬物の吸収性に低下
が認められる。尚、pH 値を調整するために更に pH 調
整剤を添加することが可能である。
攪拌して完全に溶解または融解させ、水層を分取して p
H を調べると、その値は5.5 - 8.0 である。pH 値が 5.
5以下または 8.0 以上の場合には、薬物の吸収性に低下
が認められる。尚、pH 値を調整するために更に pH 調
整剤を添加することが可能である。
【００１３】本発明による坐剤の製造に際して格別の制
限はなく、常法により行うことができる。例えば、脂肪
酸グリセリドに非イオン系界面活性剤を添加して加温融
解した後に、水溶性カルボン酸又はその塩を添加し混合
する。次いで主剤であるグリチルリチン酸又はその塩を
添加し攪拌して均一な混合物となした後、成型加工して
坐剤とする。勿論、製剤化に際し必要に応じて分散剤、
保存剤、安定化剤、着色剤等を配合することができる。
限はなく、常法により行うことができる。例えば、脂肪
酸グリセリドに非イオン系界面活性剤を添加して加温融
解した後に、水溶性カルボン酸又はその塩を添加し混合
する。次いで主剤であるグリチルリチン酸又はその塩を
添加し攪拌して均一な混合物となした後、成型加工して
坐剤とする。勿論、製剤化に際し必要に応じて分散剤、
保存剤、安定化剤、着色剤等を配合することができる。
【００１４】
【実施例等】次ぎに参考例、製造例及び試験例により本
発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。
発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。
【００１５】参考例 1 成分 グリチルリチン酸二カリウム 250 mg ウィテプゾール W-35 1250 mg 計 1500 mg/個 ウィテプゾール W-35 を 50℃ に加温して融解させ、こ
れにグリチルリチン酸二カリウムを添加して充分に攪拌
混合した。次いで、この混合物を放冷して 40- 45℃ に
なした後、成型用鋳型に充填し、更に水浴中で 25℃ に
冷却し固化させて坐剤を得た。
れにグリチルリチン酸二カリウムを添加して充分に攪拌
混合した。次いで、この混合物を放冷して 40- 45℃ に
なした後、成型用鋳型に充填し、更に水浴中で 25℃ に
冷却し固化させて坐剤を得た。
【００１６】参考例 2 A 成分 グリチルリチン酸二ナトリウム 250 mg L-アルギニン 82 mg クエン酸三ナトリウム 500 mg B 成分 ニッコール BL-9EX 45 mg ウィテプゾール S-55 663 mg 計 1500 mg/個 B 成分を 50℃ に加温して融解させた後に、A 成分を添
加して充分に攪拌混合した。次いで、この混合物を放冷
して 40 - 45℃ になした後、成型用鋳型に充填し、更
に水浴中で 25℃ に冷却し固化させて坐剤を得た。
加して充分に攪拌混合した。次いで、この混合物を放冷
して 40 - 45℃ になした後、成型用鋳型に充填し、更
に水浴中で 25℃ に冷却し固化させて坐剤を得た。
【００１７】製造例 1 A 成分 グリチルリチン酸二カリウム 250 mg B 成分 ニッコール BL-9EX 45 mg ウィテプゾール S-55 1205 mg 計 1500 mg/個 B 成分を 50℃ に加温して融解させた後に、A 成分を添
加して充分に攪拌混合した。次いで、この混合物を放冷
して 40 - 45℃ になした後、成型用鋳型に充填し、更
に水浴中で 25℃ に冷却し固化させて坐剤を得た。
加して充分に攪拌混合した。次いで、この混合物を放冷
して 40 - 45℃ になした後、成型用鋳型に充填し、更
に水浴中で 25℃ に冷却し固化させて坐剤を得た。
【００１８】製造例 2 A 成分 グリチルリチン酸二カリウム 250 mg クエン酸三ナトリウム 500 mg B 成分 ニッコール BL-9EX 45 mg ウィテプゾール W-35 705 mg 計 1500 mg/個 上記の両成分を使用し、製造例 1 と同様にして坐剤を
得た。
得た。
【００１９】製造例 3 A 成分 グリチルリチン酸二カリウム 250 mg コハク酸二ナトリウム 500 mg B 成分 ニッコール MYS-40 45 mg ウィテプゾール W-55 705 mg 計 1500 mg/個 上記の両成分を使用し、製造例 1 と同様にして坐剤を
得た。
得た。
【００２０】製造例 4 A 成分 グリチルリチン酸二アンモニウム 250 mg リョウトウシュガーエステル (P-1570) 75 mg 酒石酸二カリウム 300 mg B 成分 ウィテプゾール S-55 875 mg 計 1500 mg/個 上記の両成分を使用し、製造例 1 と同様にして坐剤を
得た。
得た。
【００２１】製造例 5 A 成分 グリチルリチン酸二アンモニウム 250 mg エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム (pH 7 に調整後に粉末化したもの) 500 mg B 成分 ニッコール TO-10M 45 mg ウィテプゾール H-15 705 mg 計 1500 mg/個 上記の両成分を使用し、製造例 1 と同様にして坐剤を
得た。
得た。
【００２２】製造例 6 A 成分 グリチルリチン酸 250 mg リンゴ酸ナトリウム 500 mg L-リジン 95 mg B 成分 ニッコール HCO-60 45 mg ウィテプゾール W-35 610 mg 計 1500 mg/個 上記の両成分を使用し、製造例 1 と同様にして坐剤を
得た。
得た。
【００２３】試験例 1 上記の参考例及び製造例において得られた各坐剤に水を
添加し、37℃ の水浴中にて 2 時間振盪した後に水層を
分取して pH 値を測定した。結果は下記の表 1 に示さ
れている通りであり、参考例 2 による坐剤を除きpH 値
は 8 以下であった。
添加し、37℃ の水浴中にて 2 時間振盪した後に水層を
分取して pH 値を測定した。結果は下記の表 1 に示さ
れている通りであり、参考例 2 による坐剤を除きpH 値
は 8 以下であった。
【００２４】試験例 2 ビーグル犬の糞便 10g に生理食塩水 20ml を添加した
後に、参考例及び製造例により得られた各坐剤を添加
し、37℃ にて 2 時間維持した。次いで 30 分間振盪
し、3000rpm にて 10 分間遠心した後に、上澄液を分取
する。この上澄液のグリチルリチン酸量を、高速液体ク
ロマトグラフ法により測定し、糞便に取り込まれたグリ
チルリチン酸の割合を算出した。
後に、参考例及び製造例により得られた各坐剤を添加
し、37℃ にて 2 時間維持した。次いで 30 分間振盪
し、3000rpm にて 10 分間遠心した後に、上澄液を分取
する。この上澄液のグリチルリチン酸量を、高速液体ク
ロマトグラフ法により測定し、糞便に取り込まれたグリ
チルリチン酸の割合を算出した。
【００２５】結果は下記の表 2 に示される通りであ
り、非イオン系界面活性剤と水溶性カルボン酸及び、非
イオン系界面活性剤と水溶性カルボン酸塩との組み合わ
せを行い、更に、pH 値を 5.5 以上に調整した場合、糞
便中に取り込まれるグリチルリチン酸の量が減少するこ
とが明らかになった。このことは、直腸内に残存糞便が
存在しても、糞便中に取り込まれるグリチルリチン酸量
が減少し、直腸壁から吸収されるグリチルリチン酸の絶
対量が増加することを示唆している。
り、非イオン系界面活性剤と水溶性カルボン酸及び、非
イオン系界面活性剤と水溶性カルボン酸塩との組み合わ
せを行い、更に、pH 値を 5.5 以上に調整した場合、糞
便中に取り込まれるグリチルリチン酸の量が減少するこ
とが明らかになった。このことは、直腸内に残存糞便が
存在しても、糞便中に取り込まれるグリチルリチン酸量
が減少し、直腸壁から吸収されるグリチルリチン酸の絶
対量が増加することを示唆している。
【００２６】
【００２７】試験例 3 24 時間絶食させたビーグル犬に参考例 1、2 及び製造
例1、2、4、6 による坐剤を直腸内投与し、投与後 0.
5、1、2、4、6、8 及び 24 時間後に前腕部より採血
し、常法により血漿を得た。この血漿中のグリチルリチ
ン酸濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、得
られた血漿中濃度から AUC0-24 [曲線下面積(Area unde
r the curve)]を求めた。
例1、2、4、6 による坐剤を直腸内投与し、投与後 0.
5、1、2、4、6、8 及び 24 時間後に前腕部より採血
し、常法により血漿を得た。この血漿中のグリチルリチ
ン酸濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、得
られた血漿中濃度から AUC0-24 [曲線下面積(Area unde
r the curve)]を求めた。
【００２８】結果は下記の表 3 に示される通りであ
り、製造例 1 による坐剤は参考例 1による坐剤と比較
する場合に著しく高い AUC0-24 値を有している。更
に、カルボン酸又はその塩を添加し且つ pH 値を調整し
た製造例 2、4 及び 6 の坐剤に関する AUC0-24 値は、
製造例 1 による坐剤よりも高い値を示し、個体間の変
動が小さくなった。尚、グリチルリチン酸の経時的濃度
変化は図 1 に示される通りであり、参考例 1 による坐
剤では、最高血漿中濃度が 7 nmole/ml 以下であるのに
対して、本発明による坐剤においては製造例 1 の場合
に 40nmole/ml 以上、製造例 2、4及び 6 では 30nmole
/ml 以上であり且つ何れも高い濃度推移を示した。更
に、製造例 2、4 及び 6 による坐剤は、製造例 1 によ
る坐剤と異なり、何れも投与後 4 - 6 時間で最高濃度
に達し、その後は比較的高い血中濃度を維持しながら次
第に低下していき、急激な濃度減少を生じないことが判
明した。このことは、本発明による坐剤は薬効持続性を
有することを示している。尚、参考例 2 による坐剤は
pH 値を 8.3 (試験例 1 参照) に設定して調製されたも
のであり、比較的良好な血中濃度推移を示すが、本発明
による製造例 2、4 及び 6 による坐剤よりも悪く、従
って pH 値を 8 以上に設定するのはグリチルリチン酸
の吸収を低下させるので好ましくないことが判明した。
り、製造例 1 による坐剤は参考例 1による坐剤と比較
する場合に著しく高い AUC0-24 値を有している。更
に、カルボン酸又はその塩を添加し且つ pH 値を調整し
た製造例 2、4 及び 6 の坐剤に関する AUC0-24 値は、
製造例 1 による坐剤よりも高い値を示し、個体間の変
動が小さくなった。尚、グリチルリチン酸の経時的濃度
変化は図 1 に示される通りであり、参考例 1 による坐
剤では、最高血漿中濃度が 7 nmole/ml 以下であるのに
対して、本発明による坐剤においては製造例 1 の場合
に 40nmole/ml 以上、製造例 2、4及び 6 では 30nmole
/ml 以上であり且つ何れも高い濃度推移を示した。更
に、製造例 2、4 及び 6 による坐剤は、製造例 1 によ
る坐剤と異なり、何れも投与後 4 - 6 時間で最高濃度
に達し、その後は比較的高い血中濃度を維持しながら次
第に低下していき、急激な濃度減少を生じないことが判
明した。このことは、本発明による坐剤は薬効持続性を
有することを示している。尚、参考例 2 による坐剤は
pH 値を 8.3 (試験例 1 参照) に設定して調製されたも
のであり、比較的良好な血中濃度推移を示すが、本発明
による製造例 2、4 及び 6 による坐剤よりも悪く、従
って pH 値を 8 以上に設定するのはグリチルリチン酸
の吸収を低下させるので好ましくないことが判明した。
【００２９】
【００３０】
【発明の効果】本発明によるグリチルリチン坐剤は、投
与された場合に薬物が比較的迅やかに直腸壁から吸収さ
れ且つ薬効が持続する。従って、従来の注射剤のように
投与に際して苦痛をもたらすことがなく、又従来のグリ
チルリチン坐剤と比較する場合に、消化管内におけるグ
リチルリチン酸の分解及び吸収阻害を回避することがで
き、更に従来の経口剤の有していた課題、即ち薬効発現
の不確実性及びそれに伴う投与量の増加に起因する副作
用の発現を回避することができる。
与された場合に薬物が比較的迅やかに直腸壁から吸収さ
れ且つ薬効が持続する。従って、従来の注射剤のように
投与に際して苦痛をもたらすことがなく、又従来のグリ
チルリチン坐剤と比較する場合に、消化管内におけるグ
リチルリチン酸の分解及び吸収阻害を回避することがで
き、更に従来の経口剤の有していた課題、即ち薬効発現
の不確実性及びそれに伴う投与量の増加に起因する副作
用の発現を回避することができる。
【図１】参考例及び製造例による坐剤をビーグル犬に直
腸内投与し、経時的に採血して血漿中におけるグリチル
リチン酸の濃度推移を調べた結果を示すグラフである。
腸内投与し、経時的に採血して血漿中におけるグリチル
リチン酸の濃度推移を調べた結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐 藤 誠 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 杉 本 学 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 野 田 倫 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 石 田 力 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 伊 藤 真 由 美 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 後 藤 由 人 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 澤 井 喜 一 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 グリチルリチン酸及びその塩から選択さ
れた少なくとも１種類の物質である主剤と、非イオン系
界面活性剤から選択された少なくとも 1 種類の界面活
性剤とが配合されていることを特徴とする、グリチルリ
チン坐剤。 - 【請求項２】 更に、水溶性カルボン酸及びその塩から
選択された少なくとも 1 種類の物質が配合されている
ことを特徴とする、請求項 1 に記載のグリチルリチン
坐剤。 - 【請求項３】 坐剤を水溶液中において融解又は溶解し
た時、水層の pH 値が 5.5 - 8.0 の範囲内であること
を特徴とする、請求項1 又は 2 に記載のグリチルリチ
ン坐剤。 - 【請求項４】 水溶性カルボン酸又はその塩の配合率が
1 - 60 重量％の範囲内であることを特徴とする、請求
項 3 に記載のグリチルリチン坐剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3284231A JPH0597680A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | グリチルリチン坐剤 |
| EP92116922A EP0535704A1 (en) | 1991-10-04 | 1992-10-02 | Glycyrrhizin suppository |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3284231A JPH0597680A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | グリチルリチン坐剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597680A true JPH0597680A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17675874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3284231A Pending JPH0597680A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | グリチルリチン坐剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0535704A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0597680A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006001477A1 (ja) * | 2004-06-29 | 2006-01-05 | Minophagen Pharmaceutical Co., Ltd. | グリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2344306A1 (en) * | 1998-09-21 | 2000-03-30 | Amato Pharmaceutical Products, Ltd. | Oral drug delivery system for enhancing the bioavailability of active form of glycyrrhizin |
| KR20020012006A (ko) * | 1999-07-16 | 2002-02-09 | 오오쯔끼쥰조 | 점막 흡수용 글리시리진 제제 |
| GEP20115319B (en) * | 2009-05-01 | 2011-10-25 | Rectal suppositories for treatment of prostate “prostate-norm” |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT8920486A0 (it) * | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
-
1991
- 1991-10-04 JP JP3284231A patent/JPH0597680A/ja active Pending
-
1992
- 1992-10-02 EP EP92116922A patent/EP0535704A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006001477A1 (ja) * | 2004-06-29 | 2006-01-05 | Minophagen Pharmaceutical Co., Ltd. | グリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0535704A1 (en) | 1993-04-07 |
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