JPS5821888B2 - スイセイラフオキサニドセイザイ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性主成分としてラフオキサニド〔３・５−シ
ョート−３１−クロロ−４７（ｐ−クロロフェノキシ）
プリシルアニリド〕、を含む新しく、かつ有用な人間以
外の動物用製剤に関するものでありさらにその薬剤の製
法に関するものである。

さらにくわしくは、本発明は経口投与と同様に注射に適
した水性ラフオキサニド製剤に関するものでありラフオ
サニドの水に対する溶解性を著しく増加し、注射経口投
与に適した安定なラフオキサニド水溶液を得る為に、ポ
リビニルピロリドンとラフオキサニドを含む固溶体とア
ルカリ水溶液を混合する方法による製法に関するもので
ある。

その様なラフオキサニド薬剤は動物特に家畜の肝寄生虫
（１ｉｖｅｒ ｆｌｕｋｅ）の治療に有効である。

２フオキサニド（Ｒａｆｏｘａｎｉｄｅ ）はプリシル
アニリド類の一つでありアニリド部分に一つ以上の非金
属元素を通して芳香環が結合したものである。

ラフオキサニドは動物の寄生虫による病気に有効である
事が示されている。

この化合物は米国特許第３７９８２５８号１９７４年３
月１９日発行に記載されておりそこに詳述されている方
法で容易に調製できる。

ラフオキサニドは特に動物における肝寄生虫のはびこり
の治療に有効である事が知られている。

しかしながらラフオキサニドは非常に水に対し難溶であ
る為にそれを投与した場合、その活性因子の血中レベル
を上昇させる製剤を考案する事が困難であつ≠ら特にラ
フオキサニドの水に対して不溶性である為、今まで静脈
注射に適した非刺激性の水性ラフオキサニド製剤を調製
する事は困難であった。

その結果本発明の目的は経口投与そして静脈、皮下筋肉
注射などの非経口投与に適した安定な水性ラフオキサニ
ド製剤を調製する事である。

いくつかの薬剤も含めである種の化学物質はポリビニル
ピロリドン（例えば、米国特許第３６７３１６３号１９
７３年６月２７日発行参照）などの非常に選択的な重合
物質と固溶体を形成しそれはしばしば純粋化合物よりも
水に対する溶解度が上昇することは昔から知られている
。

さらに陽イオン、陰イオン、非イオンなどの種々な界面
活性剤がミセルを形成して、いくつかの化学物質を可溶
化する事ができるという文献も゛良く知られている。

〔例えば、界面活性剤による可溶化（Ｓｏｌｕｂｉｌｉ
ｚａｔｉｏｎ ｂｙ ５ｕｒｆａｃｅ Ａｃｔｉ
ｖｅＡｇｅｎｔｓ ）、エルウオーシー（Ｅ １ｗｏｒ
ｔｈｙ ）、フローレンス（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ ）、マ
ツクファーラン（Ｍｅ −Ｆａｒｌａｎｅ ）チャツプ
マン、バール社（Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ
Ｌｉｍ１ｔｅｄ ） ロンドン、１９６８）Ｌか
しながら多くの場合水に対しての溶解度には限度があり
、市販されうる剤形に調製するには充分なものではない
。

前述のラフオキサニドを水に溶解させる方法に先行技術
を適用する企ては不成功であった。

２５℃における水へのラフオキサニドの溶解度は約０．
００００５グラム／ミリリツトル（０，００５％）であ
りほとんど水に不溶である。

ラフオキサニド／ポリビニルピロリドン固溶体の水への
溶解度は同条件で０．０００００７グラム／ミリリツト
ル（０，０００７％）であった。

やはり実質的に不溶性であり純粋の薬剤よりも不溶であ
る。

１％石けん水液ではラフオキサニドの溶解度は０．００
１４グラム／ミリリツトル（０，１４％）と測定された
。

確かに石けん水液では比較的良く溶解するが、充分満足
する様な水性製剤を作るにはこのラフオキサニドの溶解
度では低くすぎる。

本発明は以下の様な出願人の発見に基づいている。

驚くべきことに、ラフオキサニドとポリビニルピロリド
ンの固溶体を水溶性アルカリ金属の水酸化物例えばナト
リウム、カリウム、リチウムの水酸化物、長鎖脂肪酸′
の相応するアルカリ金属塩、及び胆汁酸の相応するアル
カリ金属塩からなる群から選択したアルカリ剤の水溶液
で処理すると、ラフオキサニドの水に対する溶解度は著
しく高まり、容易にラフオキサニドを７．５％又それ以
上含む安定なラフオキサニド水溶液を形成する。

出願人は本発明の製剤によって達成されたラフオキサニ
ドの水に対する溶解度の増大の正確な理由を理解できな
いが、ラフオキサニド／ポリビニルピロリドン固溶体と
水性アルカリ液とを混合する事によりどちらの成分だけ
を用いて得られるよりもはるかに大きい水溶解度を高か
める効果を達成したことが明かである。

それゆえにその組成の観点において、本発明は、水溶性
アルカリ金属水酸化物水溶性長鎖脂肪酸アルカリ金属塩
及び水溶性胆汁酸アルカリ金属塩からなる群から選択し
たアルカリ剤の水溶液中に溶解させたラフオキサニドと
ポリビニルピロリドンの固溶体からなることを特徴とす
る安定な水性ラフオキサニド製剤の概念に存在すると記
載することができる。

治療する際効果的な薬剤量のラフオキサニドを含む製剤
の服用単位を動物の肝寄生虫（１ｉｖｅｒｆｌｕｋｅ）
による感染の治療で経口及び、注射によって投与するこ
とが企図されている。

本発明の製剤の本質的な成分として使用されている固溶
体はポリビニルピロリドンとラフオキサニドの共沈体か
ら成っている。

その様な固溶体におけるポリビニルピロリドンとラフオ
キサニドの比は１：１〜５：１である（ポリビニルピロ
リドン：ラフオキサニド重量比）。

ポリビニルピロリドンとラフオキサニドの比が３：１が
好適である。

ポリビニルピロリドンは市販のどんな等級のものでも固
溶体の調製に使用できる。

その様なポリビニルピロリドンの分子量は、約１０００
０から３６００００の範囲で広範囲に渡っている。

ラフオキサニドは市販のものか又すでに当該技術におい
て詳細に記載された方法で容易に調製できる。

固溶体は容易に調製できる。

すなわちラフオキサニドとポリビニルピロリドンを適尚
な不活性な揮発性溶媒に溶解させ、溶媒を蒸発させると
、この場合真空中が好適である、固溶体が形成される。

この固溶体の調製において使用する溶媒は厳密ではない
。

どんな不活性な揮発性溶媒又その混合物も使用できる。

その中で代表的な不活性な揮発性溶媒として例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール、エチルアセ
チイト、エーテル、クロロホルム、メチレンクロライド
がある。

エチルアセチイト、メタノーノにエタノール、イソプロ
パツールそしてその混液は良く使用される溶媒である。

すでに述べた様に、本発明においてラフオキサニド製剤
の調製に使用されるアルカリ剤は水溶性のアルカリ金属
の水酸化物、例えばす） ＩＪウム、カリウム、リチウ
ムの水酸化物、水溶性長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩（石
けん）水溶性胆汁酸アルカリ金属塩の群から選択した一
員である。

代表的な長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩は、例えばラウリ
ン酸、ミリスチン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸
、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノ
ール酸、リルン酸、アラキドン酸、ベヘン酸と言った、
１２〜２２個の炭素原子を持つた飽和及び不飽和脂肪酸
の両者の塩を含むものである。

代表的な水溶性胆汁酸のアルカリ金属塩はコール酸、デ
オキシコール酸ケノデオキシコール酸、リトコール酸、
ヒオデオキシコール酸、ヒオコール酸、ヒオコール酸の
エピマーなどの塩ヲ含むものである。

良く使用されるアルカリ剤は水酸化ナトリウムとコール
酸、デオキシコール酸、ステアリン酸、イソステアリン
酸のナトリウム塩又水酸化ナトリウムとイソステアリン
酸のナトリウム塩は特に好適である。

本発明の水性ラフオキサニド製剤は先に述べた様に調製
した固溶体に振とうしながら適当なアルカリ剤の水溶液
を加える事により容易に調製される。

アルカリ剤が脂肪酸又は胆汁酸のアルカリ金属塩である
場合、予めすでに調製されたものはそれ自体で使用でき
るか又はその他遊離の酸を少なくとも化学量論量の水性
アルカリ金属水酸化物に加える事により作られる。

得られた混合物を攪拌しそして完全に溶液化するまで約
４０〜７０℃で熱しそしてたえず攪拌しながら室温にま
で冷却する。

そうして所望の体積になる様に溶液に水を加え、ラフオ
キサニドの濃度を所望の値に調節する。

さらに痕跡の不溶性物質を除去する為に溶液を沢過する
。

又一方、本発明の水性ラフオキサニド製剤は直接固溶体
にアルカリ剤を取り込ませる事によっても調製できる。

この場合ラフオキサニド、ポリビニルピロリドンそして
アルカリ剤を適当な溶媒に溶かし、そして溶媒を蒸発さ
せ三つの成分を含む固溶体を作る。

そしてこの固溶体を完全に溶液化し適当な体積そして活
性を示す濃度にする為に水を加える必要がある。

生成物は先に述べたものと同様である。

本発明の製剤において、ラフオキサニドを最も安定化す
る為に溶液のＰＨは７．５〜９の範囲に保つ必要がある
事が見出された。

好適なＰＨの範囲は８〜８．５である。

製剤のＰＨは希釈及び又は水性リン酸緩衝液を加える事
によって調節することができる。

本発明における製剤中に含むラフオキサニドの量は便宜
上全製剤の約２〜１１重量％の範囲に調節する。

ラフオキサニドが全製剤の約２〜７．５重量％であると
好適である。

それゆえに特に本発明において好適な製剤は固溶体では
ポリビニルピロリドンとラフオキサニドの重量比が３：
１であり全製剤中のラフオキサニドの濃度が２〜７．５
重量％であり、製剤のＰＨが８〜８．５に調節されてい
るものである。

先に述べた様に本発明の水性ラフオキサニド製剤は肝寄
生虫に侵された動物の治療に効果的である。

それは一定の薬剤量を従来の無害でありなおかつ薬剤セ
使われている補助剤を加えた又加えない服用単位処決で
経口的に又非経口的にどちらでも投与できるものである
。

ここで使われている。°゛非経ロバという言葉は静脈、
筋肉内皮下注射を含むものである。

ある動物に対して与える薬剤量の比基準（５ｐｅｃｉｆ
ｉｅ ａｏｓａｇｅ １ｅｖｅｌ ）は投与の形式
、年令、体重、動物の健康、治療すべき疾病の程度など
のさまざまな因子によって大きく変化する。

しかしながら一般に肝寄生虫に対して効果的な作用は約
１〜３００７Ｖ／に９体重の単一服用基準で得られる。

この服用量の基準は投与の便宜上所望の方法により分割
することができる。

本発明の製剤に使用されるラフオキサニドは次の様に調
製される。

３・５−ショート−３′−クロロ−４′−（パラ−クロ
ロフェノキシ）プリシルアニリト クロロベンゼン２３５１ｎｌ中に３１２の４−アミノ−
２・４−）クロロビフェニルエーテノ瓢４７、４ ′？
の３・５−ショートサリチル酸、４．３ｍｌ三塩化リン
を含む混合物を３時間還流する。

熱溶液を不溶性の残査から分ける。

粗生成物は室温に冷却した溶液から析出する。

ベンゼンで再結晶すると、２７，５グの３・５−ショー
ト−３′−クロロ−４’−（ｐ−クロロフェノキシ）プ
リシルアニリド融点１６８°−１７０°が得られる。

本発明を行なうため出願人の意図する最適な様式は次の
例で述べられている。

特許請求の範囲に記載されたこと以外に何等の制限も意
図せられていない。

例１ 工程 ゆるやかに振とうさせながらラフオキサニドとポリビニ
ルピロリドンを同量のエチルアセチイトとエタノールの
混液を含む充分な量の溶媒に溶かし完全に溶液化する。

溶媒を真空中で加熱しながら蒸発させ固溶体を作る。

水性アルカリ溶液はイソステアリン酸をあらかじめ溶し
た水酸化ナトリウム溶液に加え、溶液化するまで充分に
混ぜる事によって調製する。

固溶体はアルカリ溶液を添加しながら攪拌する。

そうして得られた混合物を溶液化するまで約４０〜７０
℃で加熱する。

この様にして得た溶液を攪拌しながら室温まで冷却する
。

蒸留水を加え適量な容量にしその溶液を沢過する。

さらに他の胆汁酸、脂肪酸又そのアルカリ金属塩例えば
コール酸、デオキシコール酸、ステアリン酸、ケノデオ
キシコール酸、リトコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオ
キシコール酸、またはヒオコール酸のエピマーなとはイ
ソステアリン酸と置換する事ができ、他の塩基、例えば
水酸化カリウム、水酸化リチウムは水酸化ナトＩＪウム
と置換することができる。

例２ 工程 ゆるやかに攪拌しながら、ラフオキサニドとポリビニル
ピロリドンを同量のエチルアセチイトとインプロパツー
ルの混液を含む充分な量の溶媒に溶かし完全に溶液化す
る。

溶媒を真空中で加熱しながら蒸発させ固溶体を作る。

アルカリ溶液はデオキシコール酸を水酸化ナトリウムと
リン酸ナトリウム緩衝液を前もって溶した溶液に加え溶
液化するまで充分に混合する事によって調製する。

固溶体を攪拌しながらアルカリ溶液を加え、そうして得
られた混合物を溶液化するまで約４０〜７０℃で加熱す
る。

この様にして得た溶液を攪拌しながら室温まで冷却する
。

次に蒸留水を加え適当な容量にしその溶液を沢過する。

さらに他の胆汁酸−脂肪酸又はその塩、例えばコール酸
、デオキシコール酸、ステアリン酸、ケノデオキシコー
ル酸、リトコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコー
ル酸、又はヒオコール酸のエピマーはイソステアリン酸
と置換する事ができ、他の塩基例えば水酸化カリウム、
水酸化リチウムは水酸化ナトリウムと置換される。

例３ 工程 ゆるやかに攪拌させながらラフオキサニドとポリビニル
ピロリドンを同量のエチルアセチイトとメチルアルコー
ルの混液を含む充分な量の溶媒に溶かし溶液化し水酸化
す） ＩＪウムを加える。

混合物を周囲の温度で約１５分攪拌する。

溶媒を真空中で加温しながら蒸発し固溶体を作る。

蒸留水を攪拌させながら加え混合物を約４０〜７０℃で
溶液化するまで加熱する。

こうして得た溶液をたえず攪拌しながら室温まで冷却す
る。

この溶液に蒸留水を加え適当な容量にし、その溶液を沢
過する。

水酸化カリウム又水酸化リチウムなどの他の塩基は水酸
化ナトリウムと置換する事ができる。

本発明の実施態様は次の通りである。

（１）特許請求の範囲第１項に記載の製剤。

（２）固溶体におけるポリビニルピロリドンとラフオキ
サニドの重量比は３：１でありラフオキサニド含量は全
製剤中２〜７，５重量％であり製剤のＰＨは８〜８．５
である第（１）項に記載の組成物。

（３）アルカリ剤は、水酸化ナトリウムとコール酸、デ
オキシコール酸、ステアリン酸、イソステアリン酸のナ
トリウム塩からなる群から選択した一員である第（２）
項に記載の組成物。

（４）アルカリ剤は水酸化ナトリウムである第（３）項
に記載の組成物。

（５）アルカリ剤はイソステアリン酸のナトリウム塩で
ある第（３）項に記載の組成物。

（６）特許請求の範囲第２項に記載の治療方法。

（７）固溶体にのけるポリビニルピロリドンと７７オキ
サニドの重量比は３：１であり、ラフオキサニド含量は
、全製剤中２〜７．５重量％であり製剤のＰＨは８〜８
．５である第（６）項に記載の方法。

（８）アルカリ剤は水酸化ナトリウムとコール酸、デオ
キシコール酸、ステアリン酸、イソステアリン酸のナト
リウム塩からなる群から選択した一員である第（７）項
に記載の方法。

（９）アルカリ剤は水酸化ナトリウムである簾８）項に
記載の方法。

００）アルカリ剤はイソステアリン酸のナトリウム塩で
ある第（８）項に記載の方法。

（１１）上述した種々の観点における発明。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ラフオキサニド、ポリビニルピロリドンからなる固
   溶体、水、及び水溶性のアルカリ金属水酸化物、１２〜
   ２２個の炭素原子を有する水溶性の長鎖脂肪酸のアルカ
   リ金属塩、及び水溶性の胆汁酸のアルカリ金属塩からな
   る群から選らばれたアルカリ剤からなり、固溶体中のポ
   リビニルピロリドンとラフオキサニドの重量比が１：１
   〜５：１であり、ラフオキサニドが全製剤巾約２〜１１
   重量パーセント含まれ、該製剤のｐＨが７．５〜９であ
   ることを特徴とする経口及び非経口投与に適している人
   間以外の動物用水性ラフオキサニド製剤。