DE1209700B - Verfahren zur Herstellung einer wasserloeslichen Zubereitungsform des 3, 5-Dinitro-o-toluamids - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

A61k

Deutsche Kl.: 30 h-2/30

Nummer: 1209 700

Aktenzeichen: B 76617IV a/30 h

Anmeldetag: 2. Mai 1964

Auslegetag: 27. Januar 1966

3,5-Dinitro-o-toluamid ist ein zuverlässig wirkendes und gut verträgliches Coccidiostaticum, das in den vergangenen Jahren unter der Bezeichnung »Zoalen« bzw. »D.O.T.« zunehmende Bedeutung erlangt hat (vergleiche z. B. Poultry Science, 39 [1960], S. 739 bis 745; Res. in Vet. Sei., 1 [1960], S. 363 bis 370).

Um ein derartiges Tierarzneimittel in möglichst gleichmäßiger Dosierung zu verabreichen, kann man es entweder dem Futter oder dem Trinkwasser beimischen. Da das 3,5-Dinitro-o-toluamid in Wasser praktisch unlöslich ist, konnte bislang nur die erstgenannte Möglichkeit realisiert werden. Wenn man eine feine und gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes im Futter sicherstellen will, so muß ein solches Mischfutter maschinell, d. h. industriell, hergestellt und an den Endverbraucher geliefert werden. Einfacher und rationeller wäre es natürlich, wenn man dem Endverbraucher bzw. dem Tierarzt eine geeignete Wirkstoffzubereitung liefern könnte, die er nur dem Trinkwasser der Tiere beizumischen braucht.

Für die Applikation von 3,5-Dinitro-o-toluamid im Trinkwasser der Tiere gibt es prinzipiell die folgenden Möglichkeiten:

a) Herstellung einer gleichmäßigen, feinverteilten und stabilen Suspension,

b) Herstellung einer Lösung mit Hilfe von Lösungsvermittlern.

Die Herstellung von Suspensionen des 3,5-Dinitroo-toluamids stößt jedoch auf erhebliche Schwierigkeiten: Um eine Suspension dieser Verbindung in Wasser zu stabilisieren, müßte die Viskosität derart erhöht werden, daß man nicht mehr von Trinkwasser sprechen kann.

Ein Lösungsvermittler, der dem Trinkwasser für Geflügel beigesetzt wird, muß gewisse Bedingungen erfüllen: Er darf den Geschmack des Wassers nicht so beeinträchtigen, daß die Tiere das Wasser verweigern ; die Substanz muß für die betreffende Tierart pharmakologisch völlig indifferent sein und darf nicht zu toxikologischen Schäden führen; die Verbindung darf das Wasser weder stark sauer noch stark alkalisch machen; die im Trinkwasser von Natur aus vorkommenden Stoffe, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Carbonate usw., dürfen durch den Lösungsvermittler nicht beeinträchtigt werden; schließlich darf für die Lösungsvermittlung nicht so viel Substanz notwendig sein, daß allein durch die hohe Konzentration des Lösungsvermittlers Schädigungen am Tier auftreten oder das Wasser verweigert wird; auch muß der lösungsvermittelnde Vorgang ein rasches Herstellen des Trinkwassers in der Praxis erlauben, weil man das Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen
Zubereitungsform des 3,5-Dinitro-o-toluamids

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,

Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. med. rer. nat. Rolf Benno Kuhn,

Mannheim-Gartenstadt;

Dr. rer. nat. Peter Rieckmann,

Mannheim-Waldhof;

Dr. rer. nat. Manfred Specker, Bürstadt (Hess.) - -

Trinkwasser ja nicht stundenlang stehen oder rühren lassen kann, bis sich die Substanz gelöst hat.

Wie Untersuchungen des Erfinders gezeigt haben, besitzen die üblichen Netzmittel, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, keine lösungsvermittelnde Eigenschaft auf das 3,5-Dinitro-o-toluamid. Auch zahlreiche bekannte Lösungsvermittler, wie z. B. symm. Dimethylharnstoff, Urethan, Salicylamid, Salicylamidoessigsäure, Dimethyl-pyrazolon, Dimethylaminophenyl-dimethylpyrazolon, phenyl-dimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaures Natrium, Polyvinylpyrrolidon, Harnsäuresalze, Äthylendiamintetraessigsäure, Natriumkaliumtartrat, Glykokoll, Zitronensäure, Weinsäure, Polyoxyäthyl-Ricinusöl (Cremophor EL), hydrophile Fettsäureester (Cremophor LlO), Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat (Tween 80) haben sich aus dem einen oder anderen der oben angeführten Gründe nicht bewährt.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man eine wasserlösliche Zubereitungsform des 3,5-Dinitro-o-toluamids erhält, die sämtlichen oben aufgezeigten Anforderungen an ein stabiles und gut verträgliches Präparat genügen, wenn man den Wirkstoff zusammen mit Natriumsalicylat und Harnstoff fein vermahlt.

Es ist zwar bereits bekannt, daß sowohl Natriumsalicylat als auch Harnstoff lösungsvermittelnde Eigenschaften besitzen (Deutsche Apothekerzeitung,

509 780/398

Nr. 49/50 [1937], S. 787 bis 792). Wie die Versuche gezeigt haben, läßt sich auch das 3j5-Dinitro-o-toluamid durch Zugabe von Natriumsalicylat oder Harnstoff in Lösung bringen. Es war jedoch nicht vorauszusehen, daß ein Gemisch dieser beiden Lösungsvermittler wesentlich besser wirkt als die Einzelkomponenten.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen können die üblichen Mühlen, wie Kugelmühlen, Mörsermühlen, Stiftmühlen, Schlagkreuzmühlen usw., eingesetzt werden. Bei einer Polynitroverbindung muß man aber immer daran denken, daß solche Substanzen bei intensiver mechanischer Beanspruchung eventuell explosiv seinkönnten—obgleich vom 3,5-Dinitro-o-toluamid hierüber bislang noch nichts bekanntgeworden ist. Vorteilhaft verwendet man daher zum Mischen und Vermählen der erfindungsgemäßen Zubereitung eine Strahlmühle. Gewünschtenfalls kann noch ein Netzmittel, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, zugesetzt werden; die hierdurch erzielte schnellere Benetzung der hydrophoben Partikeln des 3,5-Dinitro-o-toluamids bewirkt eine gewisse Beschleunigung des Lösungsvorganges. Auf diese Weise erhält man Zubereitungen des 3,5-Dinitroo-toluamids, die sich rasch in Wasser lösen und dabei Lösungen in der therapeutisch erf orderlichen Konzentration bis zu 20mg-°/₀ liefern; diese Lösungen sind über eine längere Zeit stabil und ausgezeichnet verträglich.

Wie aus den nachstehenden Beispielen ersichtlich wird, wirken Natriumsalicylat und Harnstoff in einem breiten Konzentrationsbereich lösungsvermittelnd auf das 3,5-Dinitro-o-toluamid. Auf einen Teil des Wirkstoffs sollten jedoch mindestens 1 Teil Natriumsalicylat und mindestens 3 Teile Harnstoff eingesetzt werden; besonders vorteilhafte Ergebnisse erzielt man bei Verwendung von 2 bis 3 Teilen Natriumsalicylat und 6 bis 7 Teilen Harnstoff pro Teil 3,5-Dinitroo-toluamid.

Durch Vergleichsversuche konnte gezeigt werden, daß man beim feinen Vermählen des 3,5-Dinitroo-toluamids ein nichtbenetzbares Pulver erhält, das mit Wasser keine Suspensionen bildet. Durch Zumischung eines Netzmittels (Natriumlaurylsulfat) erzielt man zwar eine schnelle Benetzung, aber auch ein rasches Absinken des Wirkstoffpulvers. Sowohl durch Harnstoff als auch durch Natriumsalicylat allein werden gewisse lösungsvermittelnde Effekte bewirkt. Jedoch erhält man erst bei Verwendung eines Gemisches dieser beiden Substanzen eine einwandfreie stabile Lösung des 3,5-Dinitro-o-toluamids.

Beispiel 1

14 g Natriumsalicylat, 2 g Harnstoff, 2 g Natriumlaurylsulfat und 2 g 3,5-Dinitro-o-toluamid werden in einer Strahlmühle feinst vermählen. 200 mg der erhaltenen Mischung geben mit 100 ml Wasser eine klare Lösung, die auch nach längerem Stehen in der Kälte stabil bleibt.

Beispiel 2

60

14 g Harnstoff, 2 g Natriumsalicylat, 2 g Natriumlaurylsulfat und 2 g 3,5-Dinitro-o-toluamid werden auf einer Strahlmühle feinst vermählen. 220 mg der erhaltenen Mischung lösen sich in 100 ml Wasser schnell und ergeben eine relativ stabile Lösung.

Beispiel 3

20 mg 3,5-Dinitro-o-toluamid, 20 mg Natriumsalicylat, 60 mg Harnstoff und 20 mg Natriumlaurylsulfat werden auf einer Strahlmühle feinst vermählen. Das erhaltene Gemisch löst sich in 100 ml Wasser schnell und ergibt eine stabile Lösung.

Beispiel 4

20 mg 3,5-Dinitro-o-toluamid, 40 mg Natriumsalicylat, 60 mg Harnstoff und 10 mg Natrium-laurylsulfat werden auf einer Strahlmühle feinst vermählen. Die erhaltene Mischung ergibt mit 100 ml Wasser eine klare Lösung, die auch nach längerem Stehen in der Kälte stabil bleibt.

Beispiel 5

20 mg 3,5-Dinitro-o-toluamid, 40 mg Natriumsalicylat, 80 mg Harnstoff und 10 mg Natriumlaurylsulfat werden auf einer Strahlmühle feinst vermählen. Die erhaltene Mischung ergibt mit 100 ml Wasser eine stabile klare Lösung.

Beispiel 6

20 mg 3,5-Dinitro-o-toluamid, 20 mg Natriumsalicylat, 140 mg Harnstoff und 20 mg Natriumlaurylsulfat werden auf einer Strahlmühle feinst vermählen. Die erhaltene Mischung löst sich in 100 ml Wasser schnell und ergibt eine stabile Lösung.

Beispiel 7

20 mg 3,5-Dinitro-o-toluamid, 50 mg Natriumsalicylat, 130 mg Harnstoff und 2 mg Natriumlaurylsulfat werden in einer Strahlmühle feinst vermählen. Die erhaltene Mischung löst sich in 100 ml Wasser sehr schnell auf und ergibt eine klare Lösung, die auch nach längerem Stehen in der Kälte stabil bleibt.

Beispiel 8

1 g 3,5-Dinitro-o-toluamid, 0,1 g Natriumlaurylsulfat, 2,23 g Natriumsalicylat und 6,67 g Harnstoff werden in einer Strahlmühle feinst vermählen; 200 mg hiervon lösen sich in 100 ml Wasser sehr schnell auf. Diese Mischung zeigt hinsichtlich der Lagerungseigenschaften sowie der Lösungsgeschwindigkeit und des geringst möglichen Verbrauchs an Lösungsvermittlern ein besonders günstiges Ergebnis.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen Zubereitungsform des 3,5-Dinitroo-toluamids, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff zusammen mit Natriumsalicylat und Harnstoff fein vermahlt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Gemisch noch ein übliches Netzmittel zusetzt.

3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch· gekennzeichnet, daß man als Netzmittel Natrium-laurylsulfat verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Apothekerzeitung, 1937, Nr. 49/50, S. 787 bis 792.

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