DE1692040A1 - Wasserloesliche Zubereitungsform des 3,5-Dinitro-o-toluamids und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Wasserloesliche Zubereitungsform des 3,5-Dinitroo-toluamids und Verfahren zu deren Herstellunp;

3,5-Dinltro-o-toluamid ist ein zuverlässig wirkendes und gut verträgliches Coccidiostatlcum, das in den vergangenen Jahren unter der Bezeichnung "Zoalen" bzw. "D.O.T." zunehmende Bedeutung erlangt hat (vergleiche z.B. Poultry Science, 39 [I960], S. 739 bis 745; Res. in Vet. Sei., 1 [i960], S. 3&3 bis 370).

Um ein derartiges Tierarzneimittel in moeglichst gleichmäßiger Dosierung zu verabreichen, kann man es entweder dem Futter oder dem Trinkwasser beimischen. Da das 3,5-Dinitro-o-toluamid in Wasser praktisch unloeslich ist, konnte bislang nur die erstgenannte Moeglichkeit realisiert werden. Wenn man eine feine und gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes im Futter sicherstellen will, so muß ein solches Mischfutter maschinell, d.h. industriell, hergestellt und an den Endverbraucher geliefert werden. Einfacher und rationeller wäre es natürlich. Wenn man dem Endverbraucher bzw. dem Tierarzt eine geeignete Wirkstoffzubereitung liefern koennte, die er nur dem Trinkwasser der Tiere beizumischen braucht.

Für die Applikation von 3,5-Dinitro-o-toluamid im Trinkwasser der Tiere gibt es prinzipiell die folgenden Moeglichkeiten:

a) Herstellung einer gleichmäßigen, feinverteilteti und stabilen Suspension,

b) Herstellung einer Loesung mit Hilfe von Loesungsvermittlern.

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Die Herstellung von Suspensionen des 3.»5-I>initro-o-toluamids , "^ stoeßt jedoch auf erhebliehe Schwierigkeiten: Um eine Suspension dieser Verbindung in Wasser au stabilisieren, müßte die Viskosität derart erhoeht werden, daß man nicht mehr von Trinkwasser sprechen kann.

'Ein Loesungsvermittler, der dem Trinkwasser für Geflügel beigesetzt wird, muß-gewisse Bedingungen erfüllen: Er darf den ' Geschmack des Wassers nicht so beeinträchtigen, daß die Tiere

das Wasser verweigern; die Substanz muß für die betreffende ^ . ■ Tierart pharniakologisch voellig indifferent sein· und darf nicht zu toxikologischen Schäden führen; die Verbindung darf das V/asser weder stark sauer noch stark alkalisch machen; die im Trinkwasser von Natur aus vorkommenden Stoffe, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Carbonate usw., dürfen durch den Loesungsvermittler nicht beeinträchtigt werden; schließlich darf für die Loesungsvermittlung nicht so viel Substanz notwendig sein, daß allein durch die hohe Konzentration des Loesungsvermittlers Schädigungen am Tier- auftreten oder das Wasser verweigert wird; auch muß der loesungsvermittelnde Vorgang ein rasches Herstellen des Trinkwassers in der Praxis erlauben, weil man das Trinkwasser ja nicht stundenlang stehen oder rühren lassen kann, bis sich die Substanz geloest hat.

Wie Untersuchungen der Erfinder gezeigt haben, besitzen die üblichen Netzmittel, wie z.B. Natriumlaurylsulfat, keine loesungsvermittelnde Eigenschaft auf das ^S-Dinitro-o-toluamid. Auch zahlreiche bekannte Loesungsvermittler, wie z.B. symm. Dimethylharnstoff, Urethan, Salicylamid, Salleylamidoessigsaure, Dimethyl-pyrazolon, Dirnethylaminophenyldimethylpyrazolon, phenyl-dimethylpyrazolon-methylaminomethan= sulfonsaures Natrium, Polyvinylpyrrolidon* Harnsäuresalze, Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumkaliumtartrat, Glykokoll, Zitronensäure, Weinsäure, Polyoxyäthyl-Ricinusoel (Cremophor EL),

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hydrophile Fettsäureester (Creraoplior L 10), Polyoxyäthylensoi'bitanmonooleat (Tween öO) haben sich aus dem einen oder anderen der oben angeführten Gründe nicht bewährt.

Eü wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man durch Verwendung eines Gemischs aus mindestens einem Teil Natrium= salicylat und mindestens drei Teilen Harnstoff pro Teil Wirkstoff eine wasserloesliche Zubereitungsform des ^,5-Dinitro-o-toluamids erhält, die sämtlichen oben aufgezeigten Anforderungen an ein stabiles und gut verträgliches Präparat genügt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine wasserloesliche Zubereitungsform des 3,5-Dinitroo-toluamlds, bestehend aus einem Teil des Wirkstoffs, mindestens einem Teil Natriumsalicylat und mindestens drei Tollen Harnstoff. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungsform ist dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff zusammen mit den genannten Stoffen in den angegebenen Mengenverhältnissen fein vermählen wird.

Eü ist zwar bereits bekannt, daß sowohl Natriumsalicylat als auch Harnstoff loesuiigsvermitteln.de Eigenschaften besitzen (deutsche Apothekerzeitung, Nr. 49/50 [19573, S. 787 bis 792)· Wie die Versuche gezeigt haben, lä;3t sich auch das j?,5--L>initro-o-toluamid durch Zugabe von Natriumsalicylat oucr Harnstoff in Loesung bringen. Es war jedoch nicht vorauszusehen, daß ein Gemisch dieser beiden Loesungsvermittler wesentlich besser wirkt als die Einzelkomponenten.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen koennen die üblichen Mühlen, wie Kugelmühlen, Moersermühlen, StiftmUhlen, SehlagkreuzrnÜhleri usw., eingesetzt werden. Bei einer Polynitroverbindung muß man aber immer daran denken, daß solche Substanzen bei intensiver mechanischer Beanspruchung ovoituell explosiv sein koennten - obgleich vom 5,5-Dinitro-. o-toluamld hierüber bislang noch nichts bekanntgeworden ist.

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Vorteilhaft verwendet man daher zum Mischen und Vermählen der erfindungsgemäßen Zubereitung eine Strahlmühle. Gewünscht enf al Is kann noch ein Netzmittel,.wie z.B. Natrium= laurylsulfat, zugesetzt werden; die hierdurch erzielte schnellere Benetzung der hydrophoben Partikel des J5, 5-Dinitroo-toluamids bewirkt eine gewisse Beschleunigung des Loesungsvorganges. Auf diese Weise erhält man Zubereitungen des j5,5-Dinitro-o-toluamids, = die sich rasch in Wasser loesen und dabei Loesungen in der therapeutisch erforderlichen Konzentration bis zu 20 mg-?o liefern; diese Loesungen sind über eine längere Zeit stabil und ausgezeichnet verträglich.

Durch Vergleichsversuche konnte gezeigt werden, daß man beim feinen Vermählen des j5j5-Dinitro-o-toluamids ein nichtbenetzbares Pulver erhält, das mit Wasser keine Suspensionen bildet. Durch Zumischung eines Netzmittels (Natriumlaurylsulfat) erzielt man zwar eine schnelle Benetzung, aber auch ein rasches Absinken des Wirkstoffpulvers. Sowohl durch Harnstoff als auch durch Natriumsalicylat allein werden gewisse loesungsvermlttelnde Effekte bewirkt. Jegloch erhält man erst bei Verwendung eines Gemisches dieser beiden Substanzen eine einwandfreie stabile Loesung des >, 5-Dinitro-o-toluamids.

.. £ i ORIGINAL-

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Beispiel 1

14 g Natriumsalicylat, 2 g Harnstoff, 2 g Natriumlaurylsulfat und 2 g 3j5-Dinitro-o-toluamid werden in einer Strahlmühle feinst vermählen. 200 mg der erhaltenen Mischung geben mit 100 ml Wasser eine klare Loesung, die auch nach längerem Stehen in der Kälte stabil bleibt.

Beispiel 2

14- g Harnstoff, 2 g Natriumsalicylat, 2 g Natriumlaurylsulfat und 2 g 3j5-Dinitro-o-toluamid werden auf einer Strahlmühle feinst vermählen. 220 mg der erhaltenen Mischung loesen sich in 100 ml Wasser schnell und ergeben eine relativ stabile Loesung.

Beispiel ;>

20 mg 3,5-Dinitro-o-toluamid, 20 nig Natriumsalicylat, 60 mg Harnstoff und 20 mg Natriumlaurylsulfat werden auf einer Strahlmühle feinst vermählen. Das erhaltene Gemisch loest sich in 100 ml Wasser schnell und ergibt eine stabile Loesung.

Beispiel h

20 mg jJjS-Dinitro-o-toluamid, 4-0 mg Natriumsalicylat, 60 mg Harnstoff und 10 mg Natriumlaurylsulfat werden auf einer Strahlmühle feinst vermählen. Die erhaltene Mischung ergibt mit 100 ml Wasser eine klare Loesung, die auch nach längerem Stehen in der Kälte stabil bleibt.

Beispiel 5

20 mg ^,iJ-Dinltro-o-toluamid, ^l0 rag Natriumsalicylat, 80 mg Harnstoff und 10 mg Natriumlaurylsulfat werden auf einer

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Strahlmühle feinst vermählen. Die erhaltene Mischung ergibt mit 100 ml Wasser eine stabile klare Loesung.

Beispiel 6

20 mg 3,5-Dinitro-o-toluamid, 20 mg Natriumsalicylat, I²I-O mg Harnstoff und 20 mg Natriumlaurylsulfat werden auf einer Strahlmühle feinst vermählen. Die erhaltene Mischung loest sich in 100 ml Wasser schnell und ergibt eine stabile Loesung . :;■■""".

B e i s ρ i e 1 7

20 mg 3,5-Dinitro-o-toluamid, 50 mg Natriumsalicylat, 150 mg Harnstoff und 2 mg Natriumlaurylsulfat werden in einer Strahlmühle feinst vermählen. Die erhaltene Mischung loest sich in 100 ml Wasser sehr schnell auf und ergibt eine klare Loesung., die auch nach längerem Stehen in der Kälte stabil bleibt.

Beispiels

1 g 3,5-Dinitro-o-toluamid, 0,1 g Natriumlaurylsulfat, 2,23 g Natriumsalicylat und 6,67 g Harnstoff werden in einer Strahlmühle feinst vermählen; 200 mg hiervon loesen sich in 100 ml Wasser sehr schnell auf. Diese Mischung zeigt hinsichtlich der Lagerungseigensehaften sowie der Loesungsgeschwindigkeit und des geringst moeglichen Verbrauchs an Loesungsvermittlern ein besonders günstiges Ergebnis.

BAD ORIGINAL

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Claims (4)

16920AQ Patentansprüche

1.) Wasserloesliche Zubereitungsform des j5, 5-Dinitro-o-toluamids, bestehend aus einem Teil des Wirkstoffs, mindestens einem Teil Natriumsalicylat und mindestens drei Teilen Harnstoff.

2.) Verfahren zur Herstellung einer wasserloeslichen Zubereitungsform des 3,5-Dinitro-o-toluamids, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Teil des Wirkstoffs zusammen mit mindestens 1 Teil Natriumsalicylat und mindestens j5 Teilen Harnstoff fein vermahlt.

J>.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Gemisch noch ein übliches Netzmittel zusetzt.

4.) Verfahren gemäß Ansprüchen 2 und j5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Netzmittel Natriumlaurylsulfat verwendet.

5·) Verwendung eines Gemisches aus mindestens einem Teil Natriumsalicylat und mindestens drei Teilen Harnstoff als Loesungsvermittler für die Herstellung wäßriger

Loesungen von einem Teil 3,5-Dinitro-o-toluamid.

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