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Verfahren zur Herstellung von Vitamin-Präparaten Es ist bekannt, dass
man das Futter von Geflügel und anderen Nutztieren mit Vitaminen anreichern muss.
In den letzten Jahren wurde die Anreicherung solchen Futters hauptsächlich dadurch
bewirkt, dass man diesem stabile, trockene Vitaminpräparate freifliessender Beschaffenheit
zusetzte. Es wurde jedoch seit langem festgestellt, dass Rinder und auch Schafe,
Pferde usw. Vitaminmengen benötigen, die über die üblicherweise in den täglichen
Futtermengen vorhandene Menge hinausgehen. Es ist deshalb ein Bedürfnis für stabile
und ausserdem biologisch vollständig verwertbare Vitaminpräparate vorhandene die
injiziert werden können, um den zusätzlichen Vitaminbedarf der Tiere zu decken Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Vitaminpräparate,
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1) bis zu 70 Gew.% Vitamin A- Alkohol,
Vitamin D, Vitamin E oder ein Mischung daon mind. etwa 0,5 Gew.% eines PolyEthylanglycolesters
von Bett säuren mit 16-18 Kohlenstoffatomen oder eines Polyoxyäthylensorbitanesters
von Fettsäuren mit 16 18 Kohlenstoffatomen als Emulgiermittel,
3)
etwa 1,0 bis 10,0 Gew.% Benzylalkohol und als Rest des Präparates 4) einen Glyceryltriester
einer gesättigten Fettsäure mit einer Kohlenstoffkettenlänge von 6-12 Kohlenstoffatomen,
einen gemischten Glyceryltriester von gesättigten Fettsäuren mit Kohlen stoffkettenlängen
von 6-12 Kohlenstoffatomen oder Mischung sol cher Glyceryltriester innig miteinahder
vermischt, Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Vitaminpräparate sind klare,
emulgierbare Lösungen welche sich besonders für Injektionszwecke eignen. Flüssige
Glyceriden d.h. Glyceryltriester niedermolekularer Fettsäuren sind als Lösungsmittelphase
dieser Lösungen vorhanden.
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Ausserdem enthalten die Präparate Benzylalkohol, sowie als Emulgiermittel
Polyoxyäthylensorbitanester und Polyäthylenglycolester von Fett säuren mit 16-18
Kohlenstoffatomen0 In gewissen Fällen können die Präparate ausserdem geeignete essbare
Antioxydantien enthalten, Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens
wird Vitamin A-Alkohol als Vitamin-A-Komponente verwendet Als Vitamin-D-Komponente
setzt man vorzugsweise Vitamin D2 (Calciferol) und Vitamin D3 (7-Dehydro-cholesteròl)
ein, Als Vitamin-E-Komponente verwendet; man vorzugsweise α-Tocopherol.
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Das Charakteristische der erfindungsgemäss erhältlichen Präparate
besteht darin, dass ein fettlösliches Vitamin oder eine'Mischung fettlöslicher Vitamine
in einem flüssigen Glyceryltriester einer niedermolekularen Fettsäure gelöst ist.
Der flüssige Glyceryltriester ist entweder ein solcher einer gesättigten Fettsäure
oder einer Mischung gesättigter Fettsäuren mit einer Kohlenstoffkettenlänge von
6-12 Eohlenstoffatomen. Als Lösungsmittel für die Vitaminkomponente kann man z03.
einen Glyceryltriester der Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure oder Laurinsäure
verwenden. Ausserdem kann ein Glycerylester verwendet, der aus einer Mischung solcher
Säuren hergestellt ist. Ueberdies kann eine Kombination derartiger Glyceryltriester
als Lösungsmittel für die Vitaminkomponente Verwendung finden. Für die Herstellung
eines bevorzugten Vitaminpräparates werden jedoch Glyceryltriester von Mischungen
von C6-bis C12-Fettsäuren verwendet. Im Nachfolgenden werden zur Verein fachung
diese Glyceride als "flüssige Triglyceride"bezeichnetO Im Zusammenhang mit diesen
flüssigen Triglyceriden wird darauf hingewissen, dass sie, obwohl sie Reste von
C14 und höheren Fettsäuren enthaltene können, im allgemeinen nicht mehr als etwa
40 Gew.% derartigerhöherer Fettsäuren enthalten. Unter üblichen Bedingungen bewirkt
die Anwesenheit von bis zu etwa 40 Gew.% von 014 und höheren Fettsäuren in den Estern
keinen nachteiligen Einfluss auf die Endprodukte oder die Eigenschaften derselben.
Es ist Jedoch vorteilhaft, dass man flüssige Triglycerid mit keinem höheren Gehalt
an C14 oder höheren Fettsäuren als 10% verwendet.
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Im erfindungsgemässen Verfahren wird Benzylalkohol und ein Emulgiermittel
verwendet. Ausserdem können essbare Antioxydantien, Die butyliertes Hydroxyanisol,
butyliertes Hydroxytoluol oder Mischunge@ davon eingesetzt werden. Bin essbares
Antioxydane soll Verwendung finden, falls man Vitamin A oder eine Mischung von Vitamin
A und Vitamin D verarbeitet. Ein Antioxydans ist jedoch unnötig9 falls man Vitamin
als einzige Vitaminkomponente verarbeitet. Erwünschtenfalls kann jedoch ein Antioxydans
auch bel Verarbeitung von Vitamin E eingesetzt werden0 For die Herstellung von Produkten,
die entweder Vitamin A oder eine Mischung von Vitamin A und Vitamin D entweder allein
oder in Mischung mit Vitamin E enthalten, verwendet man mit Vorzug eine Mischung
von butyliertem Hydroxyanisol und butyliertem Hydroxytoluol als Antioxydans.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man einen
Polyoxyäthylensorbitanester einer Fettsäure mit 16-18 Kohlenstoffatomen als Emulgiermittel
verwenden. Alternativ dazu kann man einen Polyäthylenglycolester einer Fettsäure
mit 16-18 Kohlenstoffatomen verwenden. Beispiele sind Polyoxyäthylensorbitanester
der Palmitinsäure, Stearinsäure, Oelsäure oder Rizinolsäure und Polyäthylenglycol-400-rizinoleat,
Polyäthylenglycol-600-monooleat usw, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat ist das bevorzugte
Emulgiermittel.
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Die Mengen der Bestandteile der erfindungsgemäss herstellbaren Vitaminpräparate
können in sehr weiten Grenzen schwanken, Die Vitaminkomponente kann bis zu etwa
70 Gew.% des nichtwässerigen Endproduktes betragen Der Gehalt kann jedoch auch nur
etwa 4,0 Gew.% betragen
Flüssige Triglyceride werden im allgemeinen
zwischen etwa 20 und 90 Gew.% des Endproduktes ausmachen.
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Variationen in der Menge des Emulgiermittels sind auch möglich Polyoxyäthylensorbitan-Fettsäureester
und Polyäthylenglycol-Fettsureester betragen mind. etwa 0,5 Gew.% des Endproduktes.
Man kann jedoch davon bis zu etwa 20,0 Gew.% einsetzen. Grössere Mengen an Emulgiermittel
können erwünschtenfalls verwendet werden, jedoch ist das Vorhandensein von mehr
als etwa 20,0 Gew.% Emulgiermittel im Endprodukt in allgemeinen unnötig und nicht
zweckmässig. Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von etwa 1,0 - 10,0 Gew.%
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat besonders zweckmässig ist.
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Man kann verschiedene Mengen an Benzylalkohol innerhalb der Grenzenvon
etwa 1,0 - 10,0 Gew.% einsetzen. Es ist Jedoch im allgemeinen zweckmässig, Benzylalkohol
in einer Menge von etwa 2,0 Gew.% zu verwenden.
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Auch bei den Antioxydentien sind gewisse Variationen in den Konzentrationen
möglich. Falls man ein Produkt herstellt, das Vitamin E als die einzige Vitaminkomponente
eiithält, ist der Zusatz eines Antioxydans fakultativ. Falls man jedoch Vitamln.
A oder Vitamin D verarbeitet, soll ein Antioxydans vorhanden sein. Im allgemeinen
wird man das Antioxydans in einer Menge von otwa 0,1 bis 2,0 Gew.% des Endproduktes
verwenden. Man kann auch grössere Menge an Antioxydans verwenden, jedoch sind üblicherweise
grössere Mengen unnötig und auch unzweckmässig Der bevorzugte Bereich liegt zwischen
0,15 und 1,5 Gew.%. Man kann entweder butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes
Hydroxytoluol verwenden;
die Verwendung einer Mischung dieser beiden
Komponenten ist jedoch von Vorteil.
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Bs ist wesentlich, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Vitaminpräparate
eine relativ hohe Vitaminaktivität aufweisen können0 Vas erfindungsgemässe Verfahren
ist jedoch nicht auf die Herstellung derartiger hochaktiver Präparate beschränkt
Man kann z.B. Vitaminpräparate mit etwa 100'000 bis 2B000'000 IoSo Vitamin A pro
ml herstellen. Ein bevorzugtes Produkt enthält etwa 500'000 I.E. Vitamin A pro ml.
hehnliche Schwankungen in der Vitaminaktivität sind im Falle der Verarbeitung von
Vitamin A, Vitamin D oder Mischungen derselben mit Vitamin-A-Alkohol möglich Im
allgemeinen jedoch, falls Vitamin D oder Vitamin E oder eine Mischung derselben
in Verbindung mit Vitamin A-Alkohol zum Einsatz gelangt, wird die Vitamin D-und/oder
die Vitamin E-Aktivität des Produktes durch die VitaminA-Aktivität bestimmt. Unter
normalen Umständen wird das Endprodukt eine Einheit Vitamin D auf 10 Einheiten Vitamin
A enthalten, Z.B. wird bei einem Gehalt eines Produktes von 200 I.E. Vitamin A pro
ml dieses zweckmässigerweise auch etwa 20'000 I.E. Vitamin D pro ml enthalten, Aehnliches
gilt für ein Produkt, welches 1'000'000 I.E. Vitamin A pro ml enthält, welches vorzugsweise
etwa 100'000 I.E. Vitamin D pro ml enthalten wird, Ein bevorzugtes Produkt enthält
z03 500'000 I.E. Vitamin A pro ml und.
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50'000 I.E. Vitamin D pro ml.
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Wenn Vitamin E entweder zusammen mit Vitamin A allein oder mit Vitamin
A und Vitamin D verarbeitet wird, wird die Vitamin E-Aktivität des erhaltenen Produktes
vorzugsweise in den Grenzen von etwa 25 IoE.
und 600 IoEo pro ml
schwanken, Wenn jedoch Vitamin E als einzige Vitaminkomponente Verwendung findet
wird man eine genügende Menge Vitamin E einsetzen, um ein Produkt zu gewinnen9 dessen
Aktivität bis zu etwa 600 I.E. pro ml beträgt, Eine bevorzugte Ausfillirungsform
des erfindungsgemssen Verfahrens besteht darin, dass man vorerst das essbare Antioxydans
oder die Antioxydantienmischung mit Benzylalkohol bis zur vollständigen Lösung des
Antioxydans im Alkohol vermischt, Diesen Vorgang kann man erwünschtenfalls bei Raumtemperatur
vornehmen, es wurde jedoch gefunden9 dass die Bildung der gewWnschten Lösung beschleunigt
werden kann, wenn man den Benzylalkohol vor dem Zusatz des Antioxydans oder antioxydantiengemische@
auf etwa 500C erhitzte Die erhaltene Lösung zusammen mit dem Emulgiermittel, z.B.
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, wird sodann zur Vitamin komponente zugesetzt und
verrührt0 Anschliessend setzt man das flüssige Triglycerid zu und miseht,bis eine
klare Lösung erhalten wird0 Die vorstehend beschriebene Ausführungsform ist besonders
zur Herstellung von Vitamin A-haltigen Präparaten geeignet. Falls man ein Produkt
herstellen will, das sowohl Vitamin A als auch Vitamin D enthält, ist es vortelhaft,
das Vitamin D zusammen mit dem essbaren Antioxydans zum Benzylalkohol zuzufügen.
Wenn man Vitamin E in Mischung mit Vitamin A verarbeitet, erhält man das beste Ergebnis9
wenn man das Anti oxydans, das Emulgiermittel und Vitamin E in Benzylalkohol löst
und diese Lösung zum Vitamin A-Alkohol zusetzt. Wenn jedoch Vitamin E als einzige
Vitaminkomponente Verwendung findet, ist es zweckmässig. das
Vitamin
E und das Emulgiermittel miteinander zu vermischen, bis ein klares Produkt erhalten
wird0 Sodann setzt man das flüssige Triglyceri@ und Benzylalkohol zu und mischt
bis zur klaren Lösung, Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte sind klare Lösungen
von leichter bis mittlerer Viskosität. Sie sind sowohl hitze- als auch kältebeständig.
Die gewonnenen Präparate können erwünschtenfalls mit eine vegetabilen Oel in jedem
Mengenverhältnis verdünnt werden Ausserdem können die Präparate zu Wasser zugesetzt
und damit vermischt werden wobei man eine milchige Emulsion erhält0 Die erfindungsgemäss
erhältlichen Präparate sind äusserst nützlich zur Verhütung oder Milderung von Vitamin-Mangelzuständen
bei Rindern und anderen Haustieren. Infolge ihrer einzigartigen Eigenschaft sind
sie besonders für Injektionszwecke geeignet. Es ist jedoch auch mögliche diese Präparate
entweder dem Futtermittel oder dem Trinkwasser der Tiere zuzusetzen@ Besonders im
Falle von intramuskulE, rer Injektion zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Präparate
eine sehr gute biologische Verwertbarkeit0 Die biologische Reaktion auf diese Präparate
bei parenteraler Verabreichung setzt rasch ein und ist dauerhaft.
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Ausserdem wurde keine signifikante Gewebeschädigung beobachtet, wenn
man das erfindungsgemäss erhältliche Präparat in geeigneter Dosierung auf dem Injektionswege
an Ziegen, Kälbern Truthähne, Rinder etc, verabreicht.
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Die folgenden Beispiele verananhaulichen das erfindungsgemässe @rfahren.
Falls nicht anders angegeben9 sind alle in den Beispielen @fgeführten Teile auf
Gewicht bezogene Beispiel I 5,0 g butyliertes Hydroxytoluol und 5,0 g butyliertes
Hydroxyisol werden zu 2090 g Benzylalkohol zugesetzt und damit vermischt. e Mischung
wird auf etwa 500C erhitzt, bis die Antioxydantienmischung Alkohol gelöst ist0 Sodann
wird die erhaltene Lösung zusammen mit ,0 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat zu 400,0
g Vitamin A-Alkohcl zu setzt. Der verwendete Vitamin A-Alkohol enthält 3'100'000
IoSo Vitamin pro Gramm. Die Mischung wird gut gerührt und mit 53090 g Glyceryliester
der Capronsäure vermischt0 Man erhält eine klarer bernsteinrbene Lösung mit einem
Gehalt von 1'000'000 IoSo Vitamin A pro ml Beispiel 2 Man arbeitet entsprechend
den Angaben in Beispiel 1 mit der snahme, dass man an Stelle von 530,0 g Glyceryltriester
der Capronure dieselbe Menge eines Glyceryltriesters einer Mischung von Capronurs,
Caprylsäure und Caprinsäure verwendet. Die Säuremischung enthält wa 70% Caprylsäure,
etwa 25% Caprinsäure und etwa. 5% Capronsäure.
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In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wird eine klare9 bernsteinfärbte
Lösung mit einem Gehalt von 1'000'000 I.E. Vitamin h pro ml halten.
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Beispiel 3 3,8 g butyliertes Hydroxytoluol und 3g8 g butyliertes
Hydroxyanisol werden zu 090 g Benzylalkohol zugesetzt und damit verrührt.
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Man erhitzt die Mischung auf etwa 500C b4s die Antioxydantienmischung
im Alkohol gelöst ist Sodann wird die erhaltene Lösung zusammen mit 40,0 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
zu 205,0 g Vitamin A-Alkohol (3'100'000 I.E. Vitamin A pro Gramm) zugesetzt Diese
Mischung wird gründlich gerührt, worauf man sie zu 727,4 g Glyceryltriester der
Caprylsäure zusetzt.
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Man erhält eine klare bernsteinfarbene und leicht viskose Lö-Lösung,
die etwa 500'000 I.E. Vitamin A pro ml enthält, Beispiel 4 Man arbeitet entsprechend
den Angaben in Beispiel 3, mit der Ausnahme, dass an Stelle von 727,4 g Glyceryltriester
der Caprylsäure dieselbe Menge Glyceryltriester einer Mischung von Capronsäure,
Caprylsäure, Caprinsäure und Laurinsäure Verwendung findet. Die Säuremischung enthält
etwa 65% Caprylsäure, etwa 25% Caprinsäure9 etwa 9% laurinsäure und etwa 1,0% Capronsäure0
erhält eine klare bernsteinfarbene Lösung, die 500'000 I.E.
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Vitamin A pro ml enthält0 Beispiel 5 1,25 g butyliertes Hydroxytoluol
und 1925 g butyliertes Hydroxyanisol werden zu 80 g Vitamin A-Alkohol zugesetzt.
Die gebildete Mischung
wird auf etwa 600C erhitzt. Sodann setzt
man 10,0 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat zu und mischt gründlich durch, Anschliessend
versetzt man mit 20,0 g Benzylalkohol und rührt die Lösung. Die erhaltene Lösung
wird anschliessend zu 887,5 g Glyceryltriester der Caprinsäure zugesetzt und gut
damit verrührt0 Man erhält eine klare, leicht viskose, bernsteinfarbene Lösung,
die 200'000 I.E. Vitamin A pro ml enthält0 Beispiel 6 Man arbeitet entsprechend
den Angaben in Beispiel 5, mit der Ausnahme, dass an Stelle von 887,5 g Glyceryltriester
der Caprinsäure dieselbe Menge eines Glyceryltriesters einer Mischung von Capronsäure,
Caprylsäure, Caprinsäure und Laurinsäure Verwendung findet. Die Säuremischung setzt
sich aus etwa 65% Caprylsäure, 25% Caprinsäure, 9% Laurinsäure und etwa 1,0% Capronsäure
zusammen. e Das erhaltene Produkt ist eine klare, bernsteinfarbene, 2eicht viskose
Lösung, die 200'000 10E. Vitamin A pro ml enthält, Beispiel 7 1,45 g Vitamin D2
(Calciferol) (40'000'000 I.E./g), 3,80 g butyliertes Hydroxytoluol und 3,80 g butyliertes
Hydroxyanisol werden in 20,0 g Benzylalkohol bei etwa 500C gelöst Die erhaltene
Lösung, zusammen mit 40,0 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, wird zu 205 g
Vitamin
A-Alkohol (3'100'000 I.E./g) zugesetzt0 Die erhaltene Mischung setzt man zu 725,95
g Glyceryltriester der Caprylsäure zu. Man mischt, bis man ein klares Produkt erhalten
hat, Man erhält eine klare, leicht viskose, bernsteinfarbene Lösung9 die 500'000
IeBo Vitamin A pro ml und 50'000 I.E. Vitamin D2 pro ml enthält.
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Beispiel 8 Man arbeitet entsprechend den Angaben in Beispiel 7, mit
der Ausnahme, dass man an Stelle von 725,95 g Glyceryltriester der Capryl. säure
die gleiche Menge glyceryltriester einer Mischung von Capronsäure, Caprylsäure,
Caprinsäure und Laurinsäure und statt 40,0 g Polyoxyäthylen sorbitanmonooleat dieselbe
Menge Polyäthylen-600-monooleat verwendete Der Säuretell des Glyceryltriesters setzt
sich aus etwa 65% Caprylsäure, etwa 25% Caprinsäure9 etwa 9,0% Laurinsäure und etwa
1,0% Capronsäure zusaninien0 Man erhält eine klare ; leicht viskose, bernsteinfarbene
Lösung9 die 500'000 I.E. Vitamin A pro ml und etwa 50'000 l¢Eo Vitamin D2 pro ml
enthält0 Beispiel 9 3,8 g butyliertes Hydroxytoluol und 3,8 g butyliertes Rydroxy
anisol werden zu 20,0 g Benzylalkohol bei etwa 500C zugesetzt und darin gelöst.
Die erhaltene Lösung, zusammen mit 40,0 g Polyoxyäthylensorb
monocleat
und 105,0 g Vitamin E (α-Tocopherol) (1'100 I.E./g) wird zu 205,0 g Vitamin
A-Alkohol (3'100'000 I.E./g) zugesetzt und gründlich damit vermischt. Sodann setzt
man 622,4 g eines Glyceryltriesters einer Mischung von Caprinsäure, Caprylsäure
und Capronsäure zu und mischt damit bis ein klares Produkt erhalten ist Der Säureteil
des Esters besteht aus etwa 70% Caprylsäure9 etwa 25% Caprinsäure und etwa 5% Capronsäure.
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Das erhaltene Produkt ist eine bernsteinfarbene, leicht viskose Lösung,
die 500'000 I.E. Vitamin A pro ml und 100 IoEo Vitamin E pro ml enthält.
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Beispiel 10 1,45 g Vitamin D2 (Calciferol) (40'000'000 I.E./g), 3,80
g butyliertes Hydroxytoluol und 3 80 g butyliertes Hydroxyanisol werden zu 20.0
g Benzylalkohol zugesetzt und darin bei etwa 50°C gelöst. Die erhaltene Lösung,
zusammen mit 52,5C g Vitamin E (α-Tocopherol) (1'100 IoEo/g) und 40,0 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
wird zu 20590 g Vitamin A Alkohol (3'100'000 I.E./g) zugesetzt. Die erhaltene Mischung
wird gründlich gerührt und anschliessend mit 673,45 g eines Glyceryltriesters einer
Mischung von caprinsäure, Caprylsäure, Capronsäure und Laurlnsäure versetzt und
damit vermischt Der verwendete Glyceryltriester war derselbe wie in Beispiel 8.
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Man erhält eine klare, leicht viskose, bernsteinfarbene Lösung, mit
einem Gehalt 500'000 I.E. Vitamin A pro ml9 50'000 I.E. Vitamin D. pro ml und 50
I.E. Vitamin E pro ml.
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Beispiel 11 500,0 g Vitamin E (a-Tocopherol) (1'100 IeEo/g) werden
zu 40,0 Polgoxyathyl.ens orbitanmono ol eat zugesetzt und gründlich gemischte bis
das Produkt klar ist0 Sodann versetzt man mit 440,0 g Glyceryltriester einer Mischung
von Oaprinsäure, Caprylsäure, Capronsäure und Laurinsäure und 20,0 g Benzylalkohol.
Man mischt gründlich durch und erhält eine klare, leicht viskoses bernsteinfarbene
Lösung mit einem Gehalt von 500 I.E. Vitamin E pro ml Der verwendete Glyceryltriester
ist derselbe, wie der in Beispiel 8 verwendete0 Beisniel 12 Man arbeitet entsprechend
den Angaben in Beispiel 11, mit der Ausnahme, dass an Stelle von 440,0 g eines Glyceryltriesters
einer Mischung von Caprinsäure, Caprylsäure, Capronsäure und Laurinsäure, dieselbe
Menge eines Glyceryltriesters einer Mischung von Caprinsäure, Caprylsäure und Capronsäure
und an Stelle von 40,0 g Polycryäthylen sorbitaninonooleat dieselbe Menge Polyäthylenglycol-400-rizinoleat
Verwendung findet Der Glyceryltriester ist derselbe wie derjenige, welcher gemäss
Beispiel 2 Verwendung findet, Man erhält eine klare, bernsteinfarbene Lösung, die
500 IoEo Vitamin 3 pro ml enthält.
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Die gemäss den vorstehenden Beispielen erhaltenen Lösungen sind leicht
in Wasser emulgierbar0 Sie eignen sich besonders zur Verwendung als injizierbare
VitaminpräparateO