CN109481414B - 一种艾地骨化醇软胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种艾地骨化醇软胶囊，属于药物制剂领域。本发明提供了一种艾地骨化醇软胶囊，由囊壳和内容物组成，所述内容物包括艾地骨化醇，溶剂，潜溶剂和稳定剂。本发明对艾地骨化醇软胶囊的配方进行了优化筛选，主要对溶剂、潜溶剂和稳定剂进行了筛选，经过优化实验，所得最优配方为溶剂选自PEG400，潜溶剂由甘油和苯甲醇组成，稳定剂选自叔丁基对苯二酚。经过稳定性试验研究，本发明的艾地骨化醇软胶囊稳定性符合要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种艾地骨化醇软胶囊。
背景技术
艾地骨化醇(eldecalcitol，1)，化学名为(1,2,3,5Z,7E)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,1019-三烯-1,3,25-三醇，是罗氏公司原研的维生素D类药物，2011年首次在日本上市，商品名Edirol，结构式如下。
艾地骨化醇是是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D3衍生物，能更有效增加骨密度，降低骨折风险。根据研究报道，一项由1054例骨质疏松症患者参加的历时3年的Ⅲ期临床数据显示，艾尔骨化醇疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相似，具有较好的应用前景。
中国老龄化现象严重，骨质疏松人群数量巨大，现有骨质疏松症患者约7000万人。据国际骨质疏松症基金会统计，到2020年，仅我国内地就将有2.86亿人患骨密度过低或骨质疏松症，到2050年这一数字将上升到5.33亿人。艾尔骨化醇作为目前最新的治疗骨质疏松药物，市场前景看好。
然而，现有技术中关于艾地骨化醇的制剂研究较少。
CN201710828964公开了一种艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用，所述的艾尔骨化醇晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.2°±0.2°、10.4°±0.2°、15.6°±0.2°、20.9°±0.2°和31.5°±0.2°处有特征峰。其所要解决的技术问题在于寻求一种效果更优的艾尔骨化醇药用晶型，而提供了一种全新的艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用。其提供的晶型具有比晶型I更高的生物利用度，且稳定性好，适于存储，晶型的制备方法操作简单、成本低、后处理简单、目标化合物的物理和化学稳定性能高于现有其他晶型，其加工性能也高于其他晶型。
CN 201810434469公开了维生素D类似物制剂及其制备方法，所述维生素D类似物的组合物采用双螺杆挤出技术进行制备，包含但不限于如下步骤：a)将维生素D类似物溶解或高度分散在溶剂中，制成溶液；b)将其他固体形式的辅料混合均匀成干粉；c)将上述步骤b)所得干粉加入至固体喂料器中，将上述步骤a)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连，同时调节合适的干粉喂料速度、蠕动泵转速、双螺杆的转速及挤出温度，进行双螺杆挤出制粒，获得药物含量均一的湿颗粒；d)将湿颗粒干燥，整粒，得到高度分散的维生素D类似物的组合物。所述维生素D类似物选自维生素D2，维生素D3，骨化二醇，骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇，度骨化醇，马沙骨化醇，帕立骨化醇，氟骨化醇，他卡西醇，卡泊三醇，Pefcalcitol中的一种或几种。进一步优选：骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇中的一种或几种。
发明内容
本发明的目的就是提供一种全新的稳定性强的艾地骨化醇软胶囊。
为解决该技术问题，本申请提供的技术方案是一种艾地骨化醇软胶囊，由囊壳和内容物组成，所述内容物包括艾地骨化醇，溶剂，潜溶剂和稳定剂。
所述潜溶剂选自乙醇，甘油，丙二醇和苯甲醇中的一种或多种，优选的，所述潜溶剂由甘油和苯甲醇组成。
所述稳定剂选自叔丁基对苯二酚，没食子酸丙酯，维生素E和卵磷脂中的一种或多种，优选的，所述稳定剂为叔丁基对苯二酚，以内容物的总量计，所述稳定剂的用量为12-20wt％，优选为wt15％。
所述溶剂选自PEG200，PEG300，PEG400和PEG600中的一种或多种，优选的，所述溶剂选自PEG400，所述PEG400：甘油：苯甲醇的重量份比例为70-90:8-20:2-10，优选为80:15:5。
所述囊壳包括凝胶剂，增塑剂，防腐剂，着色剂和水。
本发明的有益效果：
本发明对艾地骨化醇软胶囊的配方进行了优化筛选，主要对溶剂、潜溶剂和稳定剂进行了筛选，经过优化实验，所得最优配方为溶剂选自PEG400，潜溶剂由甘油和苯甲醇组成，稳定剂选自叔丁基对苯二酚。经过稳定性试验研究，本发明的艾地骨化醇软胶囊稳定性符合要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
试验一艾地骨化醇软胶囊溶剂和潜溶剂的筛选
分别选择PEG200或PEG400作为溶剂，乙醇、丙二醇、甘油和苯甲醇作为潜溶剂，根据表1-表2的配方(1000粒胶囊)制备艾地骨化醇软胶囊。
表1艾地骨化醇软胶囊配方
表2艾地骨化醇软胶囊配方
将表1-表2中的实施例1-20的艾地骨化醇进行加速试验，1个月后用HPLC方法进行检测，结果如表3所示。
表3艾地骨化醇软胶囊加速试验结果
根据以上结果可知，在仅选择一种潜溶剂与溶剂进行组合的情况下，选择甘油或苯甲醇比选择乙醇或丙二醇时艾地骨化醇软胶囊的稳定性要好，在选择两种潜溶剂与溶剂进行组合的情况下，选择甘油和苯甲醇的组合效果最好。对于溶剂而言，选择PEG200和PEG400的效果相当。
试验二艾地骨化醇软胶囊稳定剂的筛选
在试验一的基础上，选择PEG400作为溶剂，甘油和苯甲醇作为潜溶剂，分别选择叔丁基对苯二酚，没食子酸丙酯，维生素E和卵磷脂作为稳定剂，根据表4的配方(1000粒胶囊)制备艾地骨化醇软胶囊。
表4艾地骨化醇软胶囊配方
将表4中的实施例21-30的艾地骨化醇进行加速试验，1个月后用HPLC方法进行检测，结果如表5所示。
表5艾地骨化醇软胶囊加速试验结果
根据以上结果可知，在选择叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、卵磷脂和维生素E作为稳定剂的基础上，艾地骨化醇软胶囊的稳定性得到提高。
试验三艾地骨化醇软胶囊稳定性试验
选择PEG400作为溶剂，甘油和苯甲醇作为潜溶剂，叔丁基对苯二酚作为稳定剂，，根据表6的配方(1000粒胶囊)制备艾地骨化醇软胶囊。
表6艾地骨化醇软胶囊配方
取实施例31的艾地骨化醇软胶囊置于高温(40℃)、光照(4500±500Lx)、低温(-18℃)条件下，分别于第5、10天取样，对稳定性试验各考察指标进行检测，结果见表7。
表7艾地骨化醇软胶囊影响因素试验结果
根据以上结果可知，本发明的艾地骨化醇软胶囊剂影响因素试验结果符合要求。
取实施例31-35的艾地骨化醇软胶囊置于40℃、RH75％条件下，分别于第0、1、2、3月取样，对稳定性试验各项考察指标进行检测。结果见表8。
表8艾地骨化醇软胶囊加速试验结果
根据以上结果可知，本申请的艾地骨化醇软胶囊剂加速试验结果符合要求。
取实施例31-35的艾地骨化醇软胶囊置于室温条件下，分别于第0、3个月取样，对稳定性试验各项考察指标进行检测。结果见表9。
表9艾地骨化醇软胶囊室温长期留样试验结果
根据以上结果可知，本申请的艾地骨化醇软胶囊剂室温长期留样试验结果符合要求。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (9)
1.一种艾地骨化醇软胶囊，由囊壳和内容物组成，其特征在于，所述内容物包括艾地骨化醇，溶剂，潜溶剂和稳定剂，所述潜溶剂由甘油和苯甲醇组成；所述溶剂选自PEG200，PEG300，PEG400和PEG600中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述稳定剂选自叔丁基对苯二酚，没食子酸丙酯，维生素E和卵磷脂中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述溶剂选自PEG400。
4.根据权利要求1-3任一项所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述PEG400：甘油：苯甲醇的重量份比例为70-90:8-20:2-10。
5.根据权利要求4所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述PEG400：甘油：苯甲醇的重量份比例为80:15:5。
6.根据权利要求1-3任一项所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述稳定剂为叔丁基对苯二酚。
7.根据权利要求6所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，以内容物的总量计，所述稳定剂的用量为12-20wt％。
8.根据权利要求6所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，以内容物的总量计，所述稳定剂的用量为15 wt％。
9.根据权利要求1-3、5、7-8任一项所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述囊壳包括凝胶剂，增塑剂，防腐剂，着色剂和水。
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