DK152721B - Fremgangsmaade til fremstilling af et kraftigt koncentreret, flydende farmaceutisk praeparat af et steroid - Google Patents

Description

Opfindelsen angår en fremgangsmåde t i 1 fremsti 11 i ng af et kraftigt koncentreret, flydende farmaceutisk præparat af et steroid, som angivet i krav 1's indledning.

Injektionspræparater af steroider kendes. Sådanne præparater består sædvanligvis af opløsninger af steroiderne i olieagti-ge bærere, såsom arachisolie, sesamolie og olivenolie, hvortil yderligere hjælpestoffer om ønsket kan være tilsat såsom benzy1 a 1 kohol og benzylbenzoat. Sådanne flydende præparater kan indsprøjtes næsten uden beskadigelse af væv, og absorption af det aktive stof af organismen foregår fra det således opnåede subkutane eller intramusku1 ære depot. Omfanget og varigheden af absorptionen afhænger af forskellige faktorer inklusive dosis og koncentration af steroidet og de fysiske egenskaber af steroidet, såsom 1 ipofi 1 iciteten. Den øvre grænse for koncentrationen afhænger naturligvis af opløseligheden af steroidet i bæreren. Hvis denne opløselighed ikke er særlig stor, vil opnåelse af den ønskede virkning nødvendiggøre gentagne injektioner med kortere mellemrum eller injektioner af større voluminer, og der er naturligvis ulemper ved begge disse metoder.

Det er kendt, at opløseligheden af steroider i vegetabilske eller animalske olier kan forøges ved tilsætningen af hjælpestoffer, såsom benzylalkohol og benzylbenzoat. En indvending mod anvendelsen af sådanne hjælpestoffer og specielt benzylalkohol i en noget højere koncentration er, at disse midler kan virker irriterende på vævene.

Andre måder til administration til opnåelse af højere koncentrationer i det subkutane eller intramuskulære depot er indsprøjtning af krystal suspens i oner eller implantationen af faste præparater. Fremstillingen af stabile krystalsuspensioner kan give problemer, medens det operative indgreb, selv om det ikke er særligt stort, er en ulempe ved implantationen.

Når fremstillingen og anvendelse af kraftigt koncentrerede lang tidsvirkende injektionspræparater af steroider derfor ønskes, f.eks. et injektionspræparat til at hæmme ovulation hos dyr eller mennesker, vil en eller flere af de ovenfor nævnte ulemper foreligge i større eller mindre omfang.

Administrationen af steroider i opløsning, f.eks. en opløsning i olie, ad oral vej kendes også, se f.eks. tysk patentansøgning nr. 7402689 (= britisk patentskrift nr. 1.500.374),

Administrationen af flydende farmaceutiske præparater ad oral vej kan realiseres på forskellige måder. Den foreskrevne mængde, f.eks. et antal dråber eller ml, kan indtages med ske på en sukkerknald eller sammen med maden. Opløsningen kan også indtages "forseglet" i en blød gelatinekapsel eller i mikro-kapsler.

Med den orale administration af visse steroider i opløsning, f.eks. testosteron og estere deraf, kan der også opstå det problem, at opløseligheden (og derfor mængden af aktivt middel pr. dosisenhed) i de kendte opløsningsmidler er relativ ringe, således at der enten skal administreres flere eller større dosisenheder i hvert tilfælde, eller administrationen af præparatet skal gentages med kortere mellemrum. Der er indvendinger mod begge metoder. I sådanne tilfælde er der et indlysende behov for opløsninger med større koncentrationer.

Det har nu overraskende vist sig, at kraftigt koncentrerede præparater af steroider, hvilke præparater er flydende ved normal temperatur, og idet nævnte steroider er af østran-, androstan- og (19-nor-)pregnanrækken, kan fremstilles ved at opløse steroiderne i tocol eller i et derivat deraf, som er flydende ved normal temperatur (15-30°C), eller i en blanding af to eller flere af disse derivater, hvorved mængden af tocol eller derivat deraf i præparatet er mindst 10 vægt%.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Tocol og derivaterne, der er flydende ved normal temperatur, kan illustreres ved hjælp af den almene formel:

hvori Ri = H, CH3 eller C2H5, R2 = H, CH3 eller C2H5, R3 = H, CH3 eller C2H5, R4 = H, OH, O-acyl (1-2 carbonatomer) eller 0-alkyl (1-2 carbonatomer), og den punkterede linie betegner den eventuelle nærværelse af en carbon-carbon dobbeltbinding.

Forbindelserne, hvori sidekæden i den ovenfor nævnte formel indeholder en eller to isoprenrester

færre end angivet, er også medregnet blandt de ovenfor anførte tocolde-ri vater.

I tocol selv er r1 = r2 = r3 - H, R4 = OH og sidekæden mættet. Eksempler på tocolderivater er: 5-methyltocol , 7-methyltocol, 8-methyltocol, 5,7-dimethyltocol, 5,8-dimethy1tocol, 7,8-dimethyltocol, 5,7,8-trimethy1tocol, 8-methyltocotrienol, 7,8-dimethyltocotrienol, 5,8-dime- thyltocotrienol, 5,7,8-trimethyltocotrienol, 5,7-diethy1 toco 1, 5,7-dimethyl-8-ethyltocol, 5,7-diethyl-8-methyltocol, forma terne og acetaterne, såsom methylethy1estrene af disse forbindelser, og 6-desoxytocol . Der anvendes fortrinsvis tocol, 5,7,8-trimethyltocol(α-tocopherol) eller 8-methyltocol(δ-tocopherol). I praksis anvendes almindeligvis racematerne dl-to-col, dl-α-tocopherol og dl-δ-tocopherol .

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der eventuelt anvendes hjælpestoffer valgt blandt benzyl alkohol, benzylbenzoat og vegetabilske olier såsom arachisolie eller sesamol ie. En sådan anvendelse eller tilsætning kan være ønskelig ved fremstillingen af i njekt i onspræparater til sænkning af viskositeten og på denne måde gøre det lettere at indsprøjte præparatet; med andre ord at gøre det muligt at indsprøjte præparatet gennem en nål af den ønskede størrelse.

Mængden af tocol eller derivat deraf i præparatet er fortrinsvis mindst 25% vægt/vægt, hvilket betyder, at der indgår mindst 100 mg og fortrinsvis 250 mg tocol eller derivat deraf i 1 ml (ca. 1000 mg) opløsning. Den øvre grænse af mængden af tocol eller derivat deraf er naturligvis bestemt af mængden af steroid, der kan opløses i bæreren, og afhænger i nogen grad af både steroidet og bæreren. Den ligger mellem 50 og 90% vægt/vægt og er i almindelighed mellem 60 og 80% vægt/vægt. Dette betyder, at den maksimale steroidmængde pr. ml opløsning (ca. 1000 mg), igen afhængig af steroidet og bæreren vil være mellem 100 og 500 mg og sædvanligvis vil være 200-400 mg.

Fremgangsmåden giver fordele i forbindelse med steroider af østran-, androstan- og (19-nor-)pregnanrækken, som indeholder mindst en 3-oxo-A4-gruppe og en eventuelt forestret hydroxy-gruppe i stilling 17 og/eller 21 (hvis den findes), da der med disse steroider kan opnås langt højere koncentrationer, end det er muligt med de kendte opløsningsmidler, og koncentrationer på 100-400 mg i absolut forstand er desuden mulig; for visse steroider med de anførte egenskaber er endog koncentrationer på indtil 500 mg pr. ml tocol eller derivat deraf mulig.

Eksempler på østran-, androstan- og (19-nor-)pregnanforbi ndel -ser med mindst en 3-oxo-å4-gruppe og en eventuelt forestret hydroxygruppe ved stilling 17 og/eller 21 (når den indgår) er: Testosteron, 19-nor-testosteron (nandrolone), progesteron, 19-nor-progesteron, 17a-hydroxyprogesteron, 17a-hydroxy-19-nor-progesteron, 21-hydroxyprogesteron, 21-hydroxo-19-nor-proge-steron, 16a-ethyl-21-hydroxyprogesteron, 16a-ethyl-21-hydroxy-19-nor-progesteron, 16-methylen-17a-hydroxyprogesteron, corti-costeron, desoxycorticosteron, cortison, hydrocorti son, pred-nisolon, aldosteron og 17- og/eller 21-estrene af disse steroider afledt af organiske mono- eller di-carboxyl syrer med henholdsvis 1-18 eller 2-18 carbonatomer.

Eksempler på sådanne organiske mono- og dicarboxy1 syrer er alifatiske carboxylsyrer, såsom propionsyre, butansyre, isoka-pronsyre, dekansyre, α-methy1 dekansyre, laurinsyre, myristin- syre, oliesyre, pa 1miti nsyre, trimethy1eddikesyre, undecen-syre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre og vinsyre, cykloalifa-tiske carboxylsyrer, såsom cyklohexancarboxy1 syre, cyklopen-tylpropionsyre og cyklohexylbutansyre, aralifatiske carboxylsyrer, såsom phenyledd i kesyre og phenylpropionsyre og aromatiske carboxylsyrer, såsom benzoesyre.

De nævnte steroider kan også yderligere være substitueret ved stillingerne 6, 7 og/eller 11, f.eks. med en methyl-, ethyl-eller methy1engruppe og/eller kan indeholde en yderligere dobbeltbinding, f.eks. en A6-binding.

Præparaterne fremstillet ifølge opfindelsen kan, afhængig af det foreliggende steroid, anvendes til forskellige indikationer. Præparater baseret på testosteron og estere deraf kan anvendes som aridrogenisk aktive præparater i substitutionsterapi. Præparater baseret på østrogener kan anvendes til tilfælde med østrogenmangel. Præparater, som indeholder nandrolon eller estere deraf, kan finde anvendelse som anabo'liske præparater eller ovu1 at ionshæmmende præparater. Præparater baseret på progesteron eller progesteronderivater kan anvendes som prostagene præparater, ikke alene til opretholdelse af graviditet, og de kan yderligere anvendes til behandlingen af endo-metrisk carcinom. Præparater, som indeholder corticosteroider, kan anvendes i de tilfælde, hvor der ønskes mi nera 1ocorti co-id-, glucocorticoid-, anti inflammatorisk-, antiallergisk-, antishock- eller analgetisk virkning.

En interessant applikation af disse ifølge opfi ndel sen fremstillede præparater, der er baseret på nandrolonestere, specielt nandrolonestere afledt af organiske carboxyl syrer med over 7 carbonatomer, f.eks. nandrolon phenylpropionat, er anvendelsen som et injektionspræparat til reguleringen af østrus hos dyr. Et sådant injektionspræparat giver særlige fordele ved undertrykkelse af østrus hos husdyr, såsom hunde. Da det er muligt ifølge opfindelsen at fremstille injektionspræparater, som indeholder godt over 300 mg nandrolonester, f.eks. nandro1onpalmi tat, per ml., er det muligt at undertrykke østrus i hunde i mere end 3 måneder med en enkelt injektion på 1 ml. Med de kendte opløsningsmidler, såsom arachisolie, kan der kun opnås koncentrationer på 50-100 mg per ml, medens tilsætningen af benzylbenzoat og/eller benzyl al kohol gør det muligt at opnå koncentrationer på 100-200 mg per ml med visse nan-drolonestere, f.eks. nandrolonpalmitat. Til undertrykkelsen af østrus, plejer man derfor at være nødt til at injicere enten et stort volumen (2-5 ml) eller at gentage injektionen hurtigere, og der er således ulemper ved begge disse metoder.

Ved anvendelse af ifølge opfindelsen fremstillede injektionspræparater baseret på nandrolonestere til undertrykke!se af østrus hos dyr, viste det sig yderligere, at der specielt med præparaterne baseret på nandrolonestere, afledt af alifatiske carboxylsyrer med 9-18 carbonatomer, viser sig yderligere depotvirkning. (forlænget virkning eller vedvarende virkning), således at den meget høje koncentration i depotet specielt i begyndelsesfasen ikke resulterer i et uønsket højt blodniveau; uønskede bivirkninger som et resultat af overdrevent høje blodniveauer optræder derfor ikke.

En anden interessant anvendelse af de omhandlede præparater er den orale administration i form af bløde gelatinekapsler, som indeholder en højkoncentreret opløsning af steroiderne i tocol eller derivat deraf. Denne anvendelse er specielt af betydning ved den orale administration af testosteron og nan-drolon, specielt estrene af disse steroider, afledt af organiske carboxylsyrer.

Aktiviteten af både testosteron og nandrolon er langt lavere ved oral administration end ved parenteral administration. Det er sandt, at denne forskel viser sig at være ringere for estrene af disse forbindelser, men den udgør ikke desto mindre stadig en rimelig grund for at vælge den parenterale administrationsform frem for den orale form, specielt i de tilfælde, hvor doserne, der skal administreres, er forholdsvis store, som f.eks. i androgensubsti tut ionsterapi, og et større antal dosisenheder eller en forholdsvis stor dosisenhed (synkningsproblem ! ) skal gives hver gang eller alternativt dosen skal gentages med korte mellemrum. I sådanne tilfælde kan anvende!- sen af de kraftigt koncentrerede opløsninger fremstillet ifølge opfindelsen falde ud til fordel for den medicinsk og teknisk lettere orale doseringsform, såsom den bløde gelatinekapsel, som indeholder den koncentrerede opløsning af f.eks. en testosteron- ellers nandrolonester. En sådan oral administrationsform giver yderligere den fordel, at det aktive middel gøres tilgængelig for organismen i en 1ipoidopløsning, som har en gunstig virkning på præparatets aktivitet. I denne forbindelse henvises til belgisk patentskrift nr. 826086 og belgisk patentskrift nr. 845613.

Det er kendt, at visse tocoIder i vater besidder vitamin E-akt i -vitet. Til mange anvendelser, såsom undertrykkelse af østrus hos dyr, er dette ikke nogen ulempe, men til anvendelser i den humane sektor, kan vitamin E-virkningen af et præparat fremstillet ifølge opfindelsen være en ulempe. Det er imidlertid kendt, at de forskellige tocoler besidder varierende vitamin E-aktiviteter, og tocol selv og visse derivater, f.eks. 5,7-diethyltocol og 6-desoxytocol, besidder kun ringe eller slet ingen vitamin E-aktivitet, således at et præparat med den ønskede lave vitamin E-aktivitet eller et præparat uden vitamin E-aktivitet kan fremstilles ved at vælge den rette bærer.

Opfindelsen illustreres ved hjælp af følgende eksempler.

Eksempel 1 Mættede opløsninger af en række steroider i 5,7,8--tr imethy 1 -tocol (α-tocolpherol ) blev fremstillet ved 21eC. Steroidkoncentration i mg pr. ml opløsning er angivet i tabel A, spalte a. Spalte b angiver koncentrationen af steroid i mg pr. ml i en mættet opløsning i et opløsningsmiddel, som omfatter lige volumendele α-tocopherol og arachisolie. Til sammenligning viser spalte c koncentrationen af steroid i mg pr. ml i en standardopløsning i arachisolie.

Tabel A.

Eksempel 2 300 g nandrolonpalmitat og 250 g α-tocopherol blev sat til en blanding af 100 g benzylalkohol og 250 g benzy1benzoat, der er blevet opvarmet til 70°C. Efter omrøring i en periode, blev der opnået en klar opløsning. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur, hvorefter voluminet blev indstillet til 1000 ml ved tilsætning under omrøring af arachisolie (ca. 100 g). Den således opnåede opløsning blev fyldt i 1000 prøveglas i et volumen af 1 ml opløsning hver, hvorefter prøveglassene blev lukket med oliebestandige gummipropper og såkaldte åbne "cili-atto"-kapsler. Prøveglassene blev derpå opvarmet ved 121°C i 30 minutter i en autoklav.

På tilsvarende måde, men under anvendelse af tocol i stedet for α-tocopherol, og i en anden charge y-tocopherol i stedet for α-tocophero1, blev der fremstillet opløsninger, og prøveglas blev fyldt med 1 ml opløsning indeholdende 300 mg nan- * drolonpalmi tat.

De således opnåede injekti onspræparater viste sig at være særdeles velegnede til anvendelse ved undertrykkelse af østrus hos hunde, idet en enkelt injektion på 1 ml foretaget under anvendelse af en sprøjte forsynet med en 19 6 nål gav undertrykkelse af østrus, der varede i mindst 3 måneder.

Eksempel 3

En steril opløsning af testosteron undecanoat i tocol indeholdende 208,35 g pr. liter blev fremstillet. I den farmaceutiske teknik sædvanlige måde blev denne opløsning indkapslet under aseptiske betingelser i bløde gelatinekapsler med et volumen (indhold) på 0,24 ml, således at testosteron undecanoat-ind-holdet var 50 mg pr. kapsel. Kapselvæggen (113 mg) bestod af gelatine (77 mg), glyceron (17,5 mg), sorbitol (15,5 mg), parabens (0,5 mg), Ti02 (0,6 mg) og Cochineal Red A (1,9 mg; farvestof).

En række andre steroider blev opløst i tocol og indkapslet i bløde gelatinekapsler på lignende måde. Detaljer er angivet i tabel B.

Tabel B.

Eksempel 4

Injektionspræparater af en række steroider i en opløsning baseret på tocol, benzyl al kohol , benzylbenzoat og arachisolie (50:5:20:25) blev fremstillet på sædvanlig måde (se eksempel 2) og fyldt i 1 ml kapsler. Steroiderne er angivet i tabel C sammen med deres koncentrat i oner i mg pr. ml opløsning.

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et kraftigt koncentreret, flydende farmaceutisk præparat af et steroid, hvilket præparat indeholder tocol, et derivat deraf, som er flydende ved normal temperatur (15-30°C) eller en blanding af to eller flere af disse stoffer, og eventuelt indeholder en eller flere flydende bærere valgt blandt vegetabilske olier, ben-zylbenzoat og benzylalkohol, kendetegnet ved, at et steroid af østran-, androstan- eller (19-nor)-pregnanræk-ken, som indeholder mindst en 3-οχο-Δ4-gruppe og en hydroxy-gruppe i stilling 17 og/eller 21 (hvis den findes), hvor hy-droxygruppen eventuelt er forestret, opløses i nævnte tocol, nævnte derivat eller nævnte blanding, idet nævnte tocol eller derivat har den almene formel:

hvori Ri = H, CH3 eller C2H5, R^ = H, CH3 eller C2H5, R® = H, CH3 eller C2H5, R4 = H, OH, 0-acyl (1-2 carbonatomer), 0CH3 eller 0C2H5, de punkterede linier angiver den eventuelle nær værelse af en carbonatomdobbeltb inding, og sidekæden eventuelt kan indeholde en eller to isoprenenheder færre end angivet, og udgør mindst 10 vægt% af præparatet.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte tocol eller derivat deraf er valgt blandt tocol, ft-tocopherol og δ-tocopherol.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at nævnte tocol eller derivat deraf udgør mindst 25 vægt% af nævnte præparat.