FI67298B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar loesning av steroid - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar loesning av steroid Download PDF

Info

Publication number
FI67298B
FI67298B FI783249A FI783249A FI67298B FI 67298 B FI67298 B FI 67298B FI 783249 A FI783249 A FI 783249A FI 783249 A FI783249 A FI 783249A FI 67298 B FI67298 B FI 67298B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tocol
solution
steroid
derivative
tocopherol
Prior art date
Application number
FI783249A
Other languages
English (en)
Other versions
FI783249A (fi
FI67298C (fi
Inventor
Lammert Cornelius
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI783249A publication Critical patent/FI783249A/fi
Publication of FI67298B publication Critical patent/FI67298B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67298C publication Critical patent/FI67298C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

~ "l Γβ1 „„ KUULUTUSJULKAISU /; n n n o M P’luTLAOGMiiicssmiifT 6/2yö ^ ^ (5ij K*.fc?A 61 K 31/56, 31/355 SUOMI—FINLAND pi) 7832^9 (22) Hifc« i»hy*ht—A—Bknmgdn 25.10.78 <F0 (23) AltopaM—GiMgtMtsdtf 25.10.78 (41) Talkit folklMltsl— Uhrit eManiMg 30.0*1.79
Patentti- ja rekisterihallitut _________. . ., „ ,_
Patent- och registerttyrelSMi ^ AmMuu«k*!od.30.11.8*« (32)(33)(31) »Tr»·**/twrtn.-h»W prtorHet 29.10.77 Hollanti-Hoi land(NL) 7711916 (71) Akzo N.V., IJssellaan, Arnhem, Hoilanti-Hoiland(NL) (72) Lammert Cornelius, Boxmeer, Hoi 1anti-Hoiland(NL) (7*0 Oy Kolster Ab (5*«) Menetelmä terapeuttisesti käytettävän steroidi 1 iuoksen valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt användbar lösning av steroid
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän steroidiliuoksen valmistamiseksi, jolloin liuos sisältää tokolia, tokolin johdannaista, joka normaali lämpötilassa on nestemäinen, tai kahden tai useamman edellä mainitun aineen seosta, ja haluttaessa yhtä tai useampaa nestemäistä kantajaa, jona voivat olla kasvisöljyt, bentsyylibentsoaatti ja bentsyylialkoholi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa steroi-diliuoksia, joiden konsentraatiot ovat suuremmat kuin tunnetuilla menetelmillä valmistettujen vastaavien steroidi liuos ten konsentraatiot .
Steroidien injektiovalmisteet ovat tunnettuja. Nämä valmisteet ovat tavallisesti öljymäisiin kantajiin, kuten maapähkinäöljyyn, seesamiöljyyn, oliiviöljyyn ja näiden kaltaisiin öljyihin, tehtyjä steroidi liuoksia, joihin haluttaessa voidaan lisätä muitakin täyteaineita, kuten bentsyylialkoholia ja bentsyylibentsoaattia. Tällai- 2 67298 siä nestemäisiä valmisteita voidaan injektoida kudoksiin miltei ilman kudosvaurioiden syntymistä, ja aktiivinen aine imeytyy elimistöön ihonalaisesta kudoksesta tai lihaksesta. Imeytymisen määrä ja kesto riippuvat erilaisista tekijöistä, kuten annostuksesta ja steroidin konsentraatiosta, sekä steroidin fysikaalisista ominaisuuksista, kuten lipofiilisyydestä. Konsentraation yläraja määräytyy luonnollisesti kantajassa olevan steroidin liukoisuuden perusteella. Jos liukoisuus ei ole kovin suuri, halutun vaikutuksen aikaansaaminen edellyttää toistuvia injektioita lyhyemmin väliajoin tai suurempia injektiomääriä. Molemmilla näillä menettelytavoilla on omat varjopuolensa.
On tunnettua, että steroidien liukoisuutta kasvis- tai eläin-öljyihin voidaan lisätä lisäämällä täyteaineita, kuten bentsyyli-alkoholia ja bentsyylibentsoaattia. Näiden täyteaineiden käytössä, erityisesti käytettäessä bentsyylialkoholia jonkin verran suurempina konsentraaticina, on varjopuolena se, että nämä aineet voivat ärsyttää kudoksia.
Muita tapoja suurehkojen tehoainekonsentraatioiden saamiseksi ihonalaiseen kudokseen tai lihakseen ovat kidesuspensioiden injektoiminen ja kiinteiden valmisteiden istutus. Säilyvien kide-suspensioiden valmistaminen voi aiheuttaa ongelmia, kirurgisen toimenpiteen, pienenkin, muodostaessa· esteen istutukselle.
Haluttaessa valmistaa ja käyttää erittäin konsentroitua, pitkäaikaisen vaikutuksen omaavaa steroidi-injektiovalmistetta, esimerkiksi eläinten tai ihmisten munasolun irtoamisen ehkäisevää injektiovalmistetta, tulee yleensä yksi tai useammat edellä esitetyistä haitoista enemmän tai vähemmän esille.
Steroidien antaminen liuoksena, esimerkiksi öljyliuoksena, suun kautta on myös tunnettu menetelmä;(esimerkiksi hollantilainen patenttihakemus 7 402 689, joka vastaa englantilaista patenttia 1 500 374).
Nestemäisten farmaseuttisten valmisteiden antaminen suun kautta voidaan toteuttaa eri tavoin. Määrätty määrä, esimerkiksi muutama pisara tai mi lii litra voidaan ottaa lusikalla, sokeripalassa tai yhdessä ravinnon kera. Liuos voidaan ottaa myös pehmeään gelatiinikapseliin tai mikrokapseleihin suljettuna.
Annettaessa suun kautta määrättyjä liuoksena olevia steroideja, esimerkiksi testosteronia ja sen estereitä, voi pulmaksi
II
3 67298 muodostua myös se, että sen liukoisuus (ja siten aktiivisen aineen määrä annosyksikköä kohden) tunnettuihin liuottimiin on suhteellisen pieni, joten valmistetta on annettava joko useampia kertoja tai suurempina annosyksikköinä tai valmisteen antaminen on toistettava lyhemmin aikavälein. Molemmilla menettelytavoilla on omat haittapuolensa. Tällaisissa tapauksissa tarvitaan suuremman konsent-raation omaavia liuoksia.
Viitteessä Chemical Abstracts 82 (1975) 21 826 g esitetään, että sterolien ja triterpeenialkoholien, eli ryhmän sekundaarisia alkoholeja, joissa on 2 7-30 hiiliatomia, kuten kolesterolin, sitos-terolin, stigmasteroIin, ergosterolin, lanosterolin tai agnostero-lin, ja niiden johdannaisten liukoisuutta rasvoihin ja rasvaöljyi-hin voidaan lisätä käyttämällä hyväksi sterolien tai niiden kaltaisten yhdisteiden, kuten D- ja E-vitamiinien, rasvahappoestereiden liuottavaa vaikutusta.
Nyt on yllättäen keksitty, että estraani-, androstaani- ja (19-nor)pregnaani-sarjojen steroideistä, joissa en ainakin yksi 3-okso-A -ryhmä ja hydroksiryhmä 17- ja/tai 21-asemassa (mikäli sellainen on olemassa), hydroksiryhmän ollessa mahdollisesti este-röity, voidaan valmistaa erittäin konsentroituja, normaali lämpötilassa nestemäisiä, steroidiliuoksia.
Liuottamalla steroidit tokoliin, sen johdannaiseen, joka normaalilämpötilassa (15-30°C) on nestemäinen, tai kahden tai useamman edellä mainitun liuottimen seokseen, kun tokolilla tai sen johdannaisilla on kaava: I1 G, CH3 G, 4 67298 kaksoissidos ta, ja sivuketjussa voi mahdollisesti olla yksi tai kaksi isopreeniyksikköä vähemmän kuin on esitetty, niin että liuoksesta ainakin 10 paino-% on tokolia tai sen johdannaisia.
Tokolilla edellä esitetyssä kaavassa R1 = R2 = Rg = H, R4 = OH ja sivuketju on tyydytetty.
Esimerkkejä tokolijohdannaisista ovat: 5-me tyyli toko li , 7-metyy litoko li, 8-metyy li tokoli , 5,7-di-metyy litoko li , 5 ,8-dime tyyli tokoli , 7,8-dimetyy litokoli , 5,7,8-trimetyylitokoli, 8-metyylitokotrienoli, 7,8-dimetyylitokotrienoli, 5,8-dimetyylitokotrienoli, 5,7,8-trimetyylitokotrienoli, 5,7-di-e tyyli tokoli , 5,7-dimetyy li -8 -e tyy litokoli , 5,7-dietyy li -8-metyy litokoli, näiden yhdisteiden formiaatit ja asetaatit, sekä metyyli-ja etyyliesterit, ja 6-desoksitokoli. Ensisijaisesti käytetään tokolia, 5 , 7,8-trimetyylitokolia ( Ci -tokoferolia) tai 8-metyyli-tokolia (<f-tokoferolia) . Käytännössä käytetään pääasiallisesti rasemaatteja dl-tokoli, dl-α-tokoferoli ja dl-S -tokoferoli.
Keksinnön mukaista steroid iliuosta valmistettaessa voidaan mahdollisesti käyttää myös täyteaineita, kuten bentsyylialkoholia tai bentsyylibentsoaattia, tai voidaan lisätä tietty määrä öljy-mäistä kantajaa kuten maapähkinäöljyä tai seesamiöljyä. Täyteaineiden käyttö tai kantajan lisääminen voi olla toivottavaa injektio-liuoksia valmistettaessa, jotta liuoksen viskositeetti saadaan alhaisemmaksi, jolloin injektioliuos on helpompi injektoida; toisin sanoen, injektioliuos voidaan injektoida halutun läpimittaisella neulalla.
On huomattava, että edellä mainitussa Chemical Abs tracts-viitteessä ei esitetä, että E-vitamiini (tokolijohdannainen) sellaisenaan, ilman rasvahappoesterikseen muuttamista, lisäisi sterolien ja triterpeenialkoholien liukoisuutta öljyihin, puhumattakaan että kyseisessä viitteessä ehdotettaisi tai tehtäisi ilmeiseksi, että tokolia tai sen johdannaisia voidaan edullisesti käyttää tiettyjen steroidien liuottimina, mahdollisesti yhdessä muiden liuottimien kanssa, kuten kasvisöljyjen, bentsyylibentsoaatin ja bentsyyli-alkoholin kanssa.
Tokolin tai sen johdannaisen määrä valmisteessa on edullisesti ainakin 25 paino-%, mikä tarkoittaa, että tokolia tai sen johdannaista on ainakin 100 mg, edullisesti 250 mg, mi lii litrassa (noin 1 000 mg) liuosta. Tokolin tai sen johdannaisen määrän ylä-
II
5 67298 rajan määrää tietenkin s teroi dimäärä, joka voi liueta kantajaan, ja se riippuu jossakin määrin sekä steroidista että kantajasta; se on 50-90 paino-%, yleensä 60-80 paino-%. Tämä tarkoittaa, että steroidin maksimimäärä mi lii litrassa liuosta (noin 1 000 mg), on steroidista ja kantajasta riippuen 100-500 mg ja yleensä se voi olla 200-400 mg.
Keksinnön mukainen menetelmä tarjoaa erityisiä etuja estraa-ni-, androstaani- ja (1 9-nor- )pregnaani-sar j o jen steroidien käytölle, joissa steroideissa on ainakin yksi 3-okso-Z^-ryhmä ja mahdollisesti esteröity hydroksiryhmä 17- ja/tai 21-asemassa (mikäli sellainen on olemassa), sillä näitä steroideja käytettäessä voidaan saavuttaa paljon suurempia konsentraatioita kuin on mahdollista saavuttaa tunnettuja liuottimia käyttäen, ja jopa 100-400 mg:n konsentraatiot ovat mahdollisia. Eräiden mainitut ominaisuudet omaavien steroidien osalta ovat mahdollisia konsentraatit, joissa on jopa 500 mg tokolia tai sen johdannaista ml:ssa.
Esimerkkejä estraani-, androstaani- ja (19-nor-)pregnaani-yhdisteistä, joissa on ainakin yksi 3-okso-/Y*-ryhmä ja mahdollisesti esteröity hydroksiryhmä 17- ja/tai 21-asemassa (milloin sellainen on olemassa), ovat: testosteroni, 19-nor-testosteroni (nandroloni ) , progesteroni, 19-nor-nrogesteroni, 1 7 (λ-hydroksi-progesteroni, 1 7 o(-hydroksi-1 9-nor-proges teroni , 21-hydroksi-progesteroni , 2 1-hydroksi-19-nor-proges teroni , 16 CX -etyyli-21-hydroksi-proges teroni , 16«. -etyyli-21-hydroksi-19-norprogesteroni , 16-mety leeni-1 7 Ck -hydroksi-progesteroni , kortikos teroni , des oksi-kortikosteroni, kortisoni, hydrokortisoni, prednisoloni, aldostero-ni ja näiden steroidien 17- ja/tai 21-esterit, jotka ovat 1-18 tai vastaavasti 2-18 hiiliatomia sisältävien orgaanisten mono- tai di-karboksyylihappojen johdannaisia.
Esimerkkejä tällaisista orgaanisista mono- ja di-karboksyyli-hapoista ovat alifaattiset karboksyylihapot, kuten propionihappo, voihappo, isokapronihappo, kapriinihappo, o( -metyylikapriinihappo, lauriinihappo, myristiinihappo, oleiinihappo, palmitiinihappo, trimetyylietikkahappo, undekyleenihappo, malonihappo, meripihka-happo, glutaarihappo ja viinihappo; sykloalifaattiset karboksyyli-hapot, kuten sykloheksaani-karboksyylihappo, syklopentyylipropioni-happo ja sykloheksyylivoihappo; aralifaattiset karboksyylihapot, kuten fenyylietikkahappo ja fenyylipropionihappo, ja aromaattiset karboksyylihapot, kuten bentsoehappo.
6 67298
Mainituissa steroideissa voi lisäksi olla substituentteja 6-, 7- ja/tai 11-asemissa, esimerkiksi metyyli-, etyyli- tai metyleeniryhmä, ja/tai niissä voi olla lisäksi kaksoissidos, esimerkiksi Δ6 -sidos.
Keksinnön mukaisilla steroidivalmisteilla, jotka sisältävät nandroloniestereitä, erityisesti nandroloniestereitä, jotka ovat yli 7-hiiliatomisten orgaanisten karboksyylihappojen johdannaisia, esimerkiksi nandroloni-fenyylipropionaattia on mielenkiintoinen käyttösovellutus, sillä niitä voidaan käyttää eläinten kiiman säätelemiseen. Tällaisella injektiovalmisteilla on erityisiä etuja kotieläinten, kuten koirien kiiman ehkäisemisessä. Koska tämän keksinnön mukaisesti on mahdollista valmistaa injektioliuoksia, jotka sisältävät paljon yli 300 mg nandroloniesteriä, esimerkiksi nandrolonipalmitaattia, 1 mlrssa valmistetta, koirien kiimaa voidaan ehkäistä yli kolmeksi kuukaudeksi yhdellä ainoalla .1 ml :.n ruiskeella. Tunnettuja liuottimia kuten maapähkinäöljyä käytettäessä voidaan päästä ainoastaan konsentraatioihin 50-100 mg/ml, kun taas bentsyylibentsoaatin ja/tai bentsyylialkoholin lisääminen mahdollistaa konsentraatioiden 100-200 mg/ml saavuttamisen tietyillä nandroloniestereillä, esimerkiksi nandrolonipalmitaatilla. Kiiman ehkäisemiseksi on tällöin injektoitava joko suurempia liuos-tilavuuksia (2-5 ml), tai injektio on toistettava aikaisemmin. Kummallakin menettelytavalla on varjopuolensa.
Käytettäessä eläinten kiiman ehkäisemiseen nandroloniestereitä sisältäviä keksinnön mukaisia steroidiliuoksia todettiin lisäksi, että etenkin käytettäessä valmisteita, jotka sisältävät alifaattisten 9-18 hiiliatomisten karboksyylihappojen nandroloni-esteri-johdannaisia, tehoaineen kestovaikutus paranee (pitempi aktiivisuusaika tai jatkuva vapautumisvaikutus) , joten annoksen hyvin suuresta konsentraatiosta, erityisesti alkuvaiheessa, ei aiheudu epämieluisen korkeaa konsentraatiota vereen; epämielyttä-viä sivuvaikutuksia, jotka ovat seurauksena liiallisesta konsentraatiosta veressä, ei sen vuoksi esiinny.
On tunnettua, että eräät tokolijohdannaiset omaavat E-vi-tamiinin kaltaista aktiivisuutta. Monissa sovellutuksissa, kuten ehkäistäessä eläinten kiimaa, tämä ei ole arveluttavaa, mutta ih-
II
7 67298 misiä hoidettaessa keksinnön mukaisen valmisteen E-vitamiinin kaltaisella vaikutuksella voi olla haittansa. On kuitenkin tunnettua, että monilla tokoleilla on erilaisia E-vitamiinin vaikutuksia ja että tokolilla itsellään ja eräillä sen johdannaisilla, esimerkiksi 5,7-dietyylitokolilla ja 6-desoksitokolilla on vain vähän tai ei lainkaan E-vitamiinin kaltaista aktiivisuutta, joten valmistetta, jonka E-vitamiini-aktiivisuus on alhainen tai valmistetta, jolla ei ole E-vitamiini-aktiivisuutta, voidaan valmistaa kantajan valinnan mukaisesti.
Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki I (Vertailuesimerkki) Muutamista steroidesta valmistettiin 21°C:ssa kyllästettyjä 5,7 ,8-trimetyylitokoliliuoksia (o<_ -tokoferoliliuoksia) . Steroidin konsentraatio, mg/ml liuosta on esitetty taulukon A sarakkeessa a. Sarakkeessa b on mainittu steroidin konsentraatio, mg/ml kyllästettyä liuosta, kun liuottimena on käytetty yhtä suuret tila-vuusosatoC-tokoferolia ja maapähkinäöljyä sisältävää liuosta.
Vertailukohtana on sarakkeessa c esitetty steroidin konsentraatio, mg/ml liuosta, joka liuos on maapähkinäöljyyn tehty stan-dardiliuos.
Taulukko A
Steroidi_____ a_b_c testosteroni 100 40 5 kortikosteroni 40 2 1 16oC -etyyli-21-hydroksi-progesteroni- 21-dekanoaatti 500 200 50 16 dl-etyyli-21-hydroksi-progesteroni- 21-heptanoaatti >225 >225 140 dinandroloni-oksidiasetaatti 120 20 10 dinandroloni-adipaatti 180 85 2 testosteroni-undekanoaatti >225 >225 85 nandroloni-palmitaatti 400 200 75 67298
Steroidi abc estradioli <1 O <1 es tradioli-17-fenyylipropionaatti 20 20 15
estroni 4.1 <1 O
kinges toli 70 70 60 bolenoli 70 60 70
Taulukosta A ilmenee, että vertailuyhdisteiden, A-aromaat-tisten steroidien (estradioli, estradioli-17-fenyyliprouionaatti, estroni) ja Δ5 -steroidien (kingestoli, bolenoli), liukoisuudessa - tokoferoliin (a), C<-tokoferolin ja maapähkinäöljyn (1:1)-seokseen (b) ja maapähkinäöljyyn (c) ei ole eroja tai erot ovat hyvin pieniä.
Esimerkki II
300 g nandroloni-palmitaattia ja 250 g e< -tokoferolia lisättiin seokseen, jossa oli 100 g bentsyylialkoholia ja 250 g bent-syylibentsoaattia ja joka oli lämmitetty 70°C:seen. Hetken sekoittamisen jälkeen muodostui kirkas liuos. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen tilavuus säädettiin 1 000 ml:ksi lisäämällä sekoittaen maapähkinäöljyä (noin 100 g). Näin saatu liuos pantiin 1 000 :een ampulliin, joihin kuhunkin tuli liuosta 1 ml, minkä jälkeen ampullit suljettiin öljynkestävillä kumikorkeilla ja niin sanotuilla avoimilla "Ciliatto"-kapseleilla. Lopuksi ampulleja lämmitettiin 121°C:ssa 30 minuuttia autoklaavissa.
Samalla tavalla valmistettiin liuoksia käyttämällä kuitenkin oc-tokoferolin asemesta tokolia, ja toisessa erässä 0‘s -tokoferolin asemesta ^-tokoferolia, ja ampullit täytettiin 1 mlrlla liuosta, joka sisälsi 300 mg nandroloni-palmitaattia.
Näin saadut injektiovalmisteet osoittautuivat erinomaisen sopiviksi käytettäviksi koirien kiiman tukahduttamiseen, yhden ainoan 1 ml:n ruiskeen, käytettäessä ruiskua, johon oli kiinnitetty 19 G-neula, tukahduttaessa kiiman ainakin 3 kuukauden ajaksi.
Esimerkki III
Valmistettiin steriiliä testosteroni-undekanoaatin tokoli-liuosta, jossa sitä oli 208,35 g litrassa. Tavanomaista farmaseuttista tekniikkaa käyttäen tämä liuos suljettiin aseptisissa olosuhteissa pehmeisiin gelati.inikapseleihin, joiden tilavuus (sisältö) oli 0,24 ml, siten, että testosteroni-undekanoaatin määräksi tuli 50 mg kapselia kohden. Kapselin seinämässä (113 mg) oli gela- a 67298 tiinia (77 mg), glyseriiniä (17,5 mg), sorbitolia (15,5 mg), parabeenejä (0,5 mg), TiC^ (0,6 mg) ja Cochineal Red A:ta (1,9 mg; väriainetta).
Muutamia muita steroideja liuotettiin samalla tavalla toko-liin ja suljettiin pehmeisiin gelatiinikapseleihin. Yksityiskohdat on esitetty taulukossa B.
Taulukko B
Kapselin Steroidia mg steroidia
Steroidi sisältö kapselissa ml:ssa liuosta (ml) (mg)
Testosteroni- C^-metyylidekanoaatti 0,12 25 208,33
Nandrolani-dekanoaatti 0,18 50 277,78
Nandroloni d -metyyli- -syklo- heksyylipropionaatti 0,08 20 250,00
Dinandroloni-oksidiasetaatti 0,24 25 104,17
Esimerkki IV
Muutamista steroideista valmistettiin tavalliseen tapaan (katso esimerkkiä II) injektioliuoksina, joissa oli tokolia, bentsyylialkoholia, bentsyylibentsoaattia ja maapähkinäöljyä (50:5:20:25) ja täytettiin 1 ml:n kapseleihin. Steroidit on mainittu konsentraatioineen, mg/ml liuosta, taulukossa C.
Taulukko C
Steroidi mg/ml
Nandroloni-fenyylipropionaatti 200 16 0C-etyyli-21-hydroksiprogesteroni-21-dekanoaatti 350
Dinandroloni-oksidiasetaatti 75
Estradiolo-fenyylipropionaatti 50 17 Ol-hydroksiprogesteroni-kaproaatti 150
Nandroloni-palmitaatti/lauraatti (2:1) 300

Claims (3)

67298 10 Patentt ivaat imuks et
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävän steroidiliuoksen valmistamiseksi, jolloin liuos sisältää tokolia, tokolin johdannaista, joka normaalilämpötilassa on nestemäinen, tai kahden tai useamman edellä mainitun aineen seosta ja mahdollisesti yhtä tai useampaa nestemäistä kantajaa, joka voi olla kasvisöljy, bentsyylibentso-aatti tai bentsyylialkoholi, tunnettu siitä, että estraani-, androstaani- tai (19-nor-)pregnaani-sarjän steroidia, jossa on ainakin yksi 3-okso -Δ -ryhmä ja hydroksiryhmä 17-ja/tai 21-asemas-sa (mikäli sellainen on olemassa), hydroksiryhmän ollessa mahdollisesti esteröity, liuotetaan tokoliin, tokolin johdannaiseen, joka normaalilämpötilassa on nestemäinen, tai kahden tai useamman edellä mainitun liuottimen seokseen, kun tokolilla tai sen johdannaisilla on kaava: i1 CH CH, CH R3 Γ CH0 * 3 R2 3 jossa R^ = H, CHg tai c2^s’ R2 = H, CH3 tai C2H5; R3 = H, CH3 tai C2H5; R^ = H, OH, 0-asyyli (1-2 C-atomia), 0CH3 tai OC2H5; pisteviivat tarkoittavat mahdollisia hiili-hiilikaksoissidoksia, ja sivuketjussa voi mahdollisesti olla yksi tai kaksi isopreeniyk-sikköä vähemmän kuin on esitetty, niin että liuoksesta ainakin 10 paino-% on tokolia tai sen johdannaisia, jolloin saadaan liuos, jonka steroidikonsentraatio on suurempi kuin konsentraatio, joka saadaan ilman tokolin tai sen johdannaisen käyttöä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tokoli tai sen johdannainen on tokoli, oL-tokoferoli tai <i-tokof eroli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuoksesta ainakin 25 paino-% on tokolia tai sen johdannaista. Il
FI783249A 1977-10-29 1978-10-25 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar loesning av steroid FI67298C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7711916 1977-10-29
NL7711916A NL7711916A (nl) 1977-10-29 1977-10-29 Werkwijze ter bereiding van sterk geconcen- treerde farmaceutische preparaten van steroiden.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783249A FI783249A (fi) 1979-04-30
FI67298B true FI67298B (fi) 1984-11-30
FI67298C FI67298C (fi) 1985-03-11

Family

ID=19829436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783249A FI67298C (fi) 1977-10-29 1978-10-25 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar loesning av steroid

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4212863A (fi)
EP (1) EP0001851B1 (fi)
JP (1) JPS5480404A (fi)
AU (1) AU523752B2 (fi)
CH (1) CH643738A5 (fi)
DE (1) DE2861320D1 (fi)
DK (1) DK152721C (fi)
FI (1) FI67298C (fi)
NL (1) NL7711916A (fi)
NZ (1) NZ188755A (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2161004C (en) * 1993-04-20 2004-10-26 Wilfried Fischer Active ingredient patch
CN1102095A (zh) * 1993-10-30 1995-05-03 浙江医科大学 长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
US5980945A (en) * 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB0000313D0 (en) * 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
US6703398B2 (en) * 2001-11-26 2004-03-09 Oliver Yoa-Pu Hu Orally administered analgesic compositions containing nalbuphine
EP1469860A4 (en) * 2002-01-24 2005-09-07 Yissum Res Dev Co ANTICANCER COMBINATION AND USE THEREOF
JO2505B1 (en) * 2003-03-14 2009-10-05 باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels
GB0807605D0 (en) 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025311A (en) * 1955-07-01 1962-03-13 Upjohn Co Hydrocortisone 21-beta beta-dimethyl glutarate and derivatives thereof
US2791609A (en) * 1956-09-27 1957-05-07 Murray A Kaplan Tetracycline metallo-phosphate complexes and method preparation
US3085939A (en) * 1959-05-11 1963-04-16 Upjohn Co Oil-in-water emulsion for oral administration, and process for preparation
US3149037A (en) * 1962-09-07 1964-09-15 Hoffmann La Roche Vitamin compositions
DE1492034A1 (de) 1965-05-18 1969-02-20 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichen,in Wasser schwer loeslichen Wirkstoffen,vorzugsweise Arzneimitteln
JPS4916422B1 (fi) * 1966-05-09 1974-04-22
US3636195A (en) * 1968-09-10 1972-01-18 Borden Inc Growth stimulating animal feeds
DE2240187A1 (de) * 1972-08-16 1974-02-21 Jereb Franz Dr Albin Salbe
GB1453239A (en) * 1974-04-30 1976-10-20 Ahrens G W Vitamin e active product and a method of preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0001851B1 (en) 1981-11-11
FI783249A (fi) 1979-04-30
AU523752B2 (en) 1982-08-12
US4212863A (en) 1980-07-15
AU4115878A (en) 1980-05-08
DE2861320D1 (en) 1982-01-14
EP0001851A1 (en) 1979-05-16
DK480178A (da) 1979-04-30
FI67298C (fi) 1985-03-11
DK152721B (da) 1988-05-02
JPS6341887B2 (fi) 1988-08-19
NL7711916A (nl) 1979-05-02
JPS5480404A (en) 1979-06-27
DK152721C (da) 1988-09-26
CH643738A5 (en) 1984-06-29
NZ188755A (en) 1981-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69333023T2 (de) 3-beta-hydroxylierte natürliche Steroidderivate enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen und ihre Verwendung
EP1295600B1 (de) Arzneimittel auf Basis von Gestagenen zur dermalen Anwendung enthaltend Ascorbinsäure sowie deren Salze
FI67298B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar loesning av steroid
KR100802366B1 (ko) 풀베스트란트 제제
US3164520A (en) Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
DE2508615C2 (fi)
US4177267A (en) Enhancing tissue penetration of physiologically active steroidal agents with DMSC
CN1809339B (zh) 用于出生后荷尔蒙替代品的油乳状液
DE19827732A1 (de) Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
LU83545A1 (de) Verwendung der kombination eines aromatase-hemmers mit einem antiandrogen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie
EP1313511B1 (en) Testosterone ester formulation for human use
DE2638507A1 (de) Arzneimittel mit anabolischer wirksamkeit
DE10159120A1 (de) Steroidhormonhaltige transdermale therapeutische Systeme enthaltend Propylenglycolmonocaprylat
EP0233849B1 (en) Composition of pregnanolole comprising a stable oil-in-water emulsion
AU2001291775A1 (en) Testosterone ester formulation for human use
Van Heuverswyn et al. Mammary Growth in Male Mice Receiving Androgens, Estrogens and Desoxycorticosterone Acetate.
DE3836862A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen
US4230702A (en) Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents
JPS6236004B2 (fi)
KR100343272B1 (ko) 생활성스테로이드를함유한약제학적에멀션
JP4942905B2 (ja) 神経保護活性を有する７−ヒドロキシエピアンドロステロン
US4004005A (en) Steroidal erythropoietic agents and therapeutic compositions and methods
EP0952833A1 (de) Topische penile androgen-applikation zur behandlung der erektilen dysfunktion
US3198704A (en) Ethyl linoleate emulsions for parenteral injection
CN110585124A (zh) 一种含有雌三醇或其衍生物的油性注射剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: AKZO N.V.