CH643738A5 - Highly concentrated pharmaceutical steroid products - Google Patents

Highly concentrated pharmaceutical steroid products Download PDF

Info

Publication number
CH643738A5
CH643738A5 CH401479A CH401479A CH643738A5 CH 643738 A5 CH643738 A5 CH 643738A5 CH 401479 A CH401479 A CH 401479A CH 401479 A CH401479 A CH 401479A CH 643738 A5 CH643738 A5 CH 643738A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
tocol
steroid
preparation
preparations
nandrolone
Prior art date
Application number
CH401479A
Other languages
English (en)
Inventor
Lammert Cornelius
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of CH643738A5 publication Critical patent/CH643738A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf hochkonzentrierte pharmazeutische Steroidpräparate der Oestran-, Androstan«, Pregnan- und 19-Norpregnanreihe, welche Präparate bei üblichen Temperaturen flüssig sind.
Injektionspräparate von Steroiden sind bekannt. Derartige Präparate bestehen üblicherweise aus Lösungen der Steroide in öligen Trägern, wie Arachidöl, Sesamöl, Olivenöl u.dgl., zu welchen weitere Excipientien, falls erwünscht, zugesetzt werden können, wie z. B. Benzylalkohol und Benzylbenzoat. Derartige flüssige Präparate können praktisch ohne Schädigung der Gewebe injiziert werden, und die Absorption der aktiven Substanz durch den Organismus erfolgt vom derart erhaltenen subcutanen oder intramuskulären Depot aus. Das Ausmass und die Dauer der Absorption hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschliesslich der Dosierung und Konzentration des Steroides und den physikalischen Eigenschaften des Steroides, wie dessen Lipophili-tät. Die obere Grenze der Konzentration ist natürlich durch die Löslichkeit des Steroides im Träger gegeben. Wenn diese Löslichkeit nicht sehr gross ist, erfordert die Erzielung der gewünschten Wirkung eine Wiederholung der Injektionen in kürzeren Abständen oder das Injizieren von grösseren Volumen, und es bestehen selbstverständlich Widerstände gegen diese beiden Verfahren.
Es ist bekannt, dass die Löslichkeit der Steroide in pflanzlichen und tierischen Ölen erhöht werden kann durch den Zusatz von Excipientien, wie Benzylalkohol und Benzylbenzoat. Gegen die Verwendung derartiger Excipientien, und insbesondere Benzylalkohol in etwas höherer Konzen-
40 tration spricht, dass diese Mittel eine Reizwirkung auf die Gewebe ausüben können.
Andere Verabreichungswege, um höhere Konzentrationen in das subcutane oder intramuskuläre Depot einzuführen, sind die Injektion von Kristallsuspensionen oder 45 die Inplantation von festen Präparaten. Die Herstellung stabiler Kristallsuspensionen kann problematisch sein, während der chirurgische Eingriff, obwohl er klein ist, einen Nachteil für die Inplantation darstellt.
Wenn die Herstellung und Verwendung eines hochkon-50 zentrierten langwirkenden Injektionspräparates von Steroiden daher erwünscht ist, z.B. ein Injektionspräparat für die Ovulationshemmung bei Tieren und Menschen, werden ein oder mehrere der oben genannten Nachteile einen mehr oder weniger starken Einfluss ausüben. 55 Die Verabreichung von Steroiden in Lösung, z. B. eine Lösung in Öl, auf oralem Wege ist ebenfalls bekannt; siehe z. B. die niederländische Patentanmeldung No. 7 402 689 (= GB-PS 1 500 374).
Die Verabreichung von flüssigen pharmazeutischen Prä-60 paraten auf oralem Wege kann auf verschiedene Weise erfolgen. Die vorgeschriebene Menge, z.B. eine Anzahl Tropfen oder Milliliter, kann mit einem Löffel, auf einem Stück Zuk-ker oder zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Lösung kann auch «versiegelt» in einer weichen 65 Gelatinekapsel oder in Microkapseln eingenommen werden.
Bei der oralen Verabreichtung gewisser Steroide in Lösung, z.B. Testosteron und dessen Ester, kann ebenfalls die Schwierigkeit auftreten, dass die Löslichkeit (und daher die
3
643 738
Menge an aktivem Mittel pro Dosierungseinheit) in den bekannten Lösungsmitteln verhältnismässig niedrig ist, so dass entweder mehr oder grössere Dosierungseinheiten bei jeder Verabreichung eingenommen werden müssen oder die Verabreichung der Präparate in kürzeren Zeitabständen wiederholt werden muss. Gegen beide Vorgehen werden Einwände erhoben. In diesen Fällen besteht eine offensichtliche Notwendigkeit für Lösungen mit grösseren Konzentrationen.
Es gelang nun überraschenderweise, hochkonzentrierte Steroidpräparate herzustellen, welche bei üblichen Temperaturen flüssig sind, wobei diese Steroide aus der Oestran-, An-
in welcher
R, = H, CH3 oder C2H5
R2 = H, CH3 oder C2H5
R3 = H, CH3 oder C2H5
R4 = H, OH, O-Acyl mit 1 oder 2 C-Atomen oder O-Al-kyl mit 1 oder 2 C-Atomen, und die gestrichelten Linien eine gegebenenfalls vorhandene C-C-Doppelbindung darstellen.
Die Verbindungen, in welchen die Seitenkette in der obi-
C I
gen Formel ein oder zwei Isoprenreste (-C-C-C=C-) weniger als angegeben enthalten, gehören ebenfalls zu den oben angeführten Tocolverbindungen.
Für Tocol selbst ist Rj = R2 = R3 = H, R4=OH und die Seitenkette ist gesättigt. Beispiele von Tocolverbindugnen sind:
5-Methyltocol, 7-Methyltocol, 8-Methyltocol, 5,7-Di-methyltocol, 5,8-Dimethyltocol, 7,8-Dimethyltocol, 5,7,8-Trimethyltocol, 8-Methyltocotrienol, 7,8-Dimethyltocotri-enol, 5,8-Dimethyltocotrienol, 5,7,8-Trimethyltocotrienol, 5,7-Diäthyltocol, 5,7-Dimethyl-8-äthyltocol, 5,7-Diäthyl-8-methyltocol, Formiate und Acetate, sowie die Methyl- und Äthyläther dieser Verbindungen und 6-Desoxytocol. Vorzugsweise werden Tocol, 5,7,8-Trimethyltocol-(a-Toco-pherol) oder 8-Methyltocol-(5-Tocopherol) verwendet. In der Praxis werden im allgemeinen die Racemate dl-Tocol, dl-a-Tocopherol und dl-§-Tocopherol eingesetzt.
Während der Herstellung eines erfindungsgemässen Präparates können auch Excipientien, wie Benzylalkohol oder Benzylbenzoat zusätzlich verwendet werden, oder eine gewisse Menge eines öligen Trägers, wie Arachidöl oder Sesamöl kann zugesetzt werden. Ein solcher Zusatz kann wünschenswert sein bei der Herstellung von Injektionspräparaten, um die Viskosität herabzusetzen und das Präparat auf diese Weise leichter injizierbar zu gestalten; mit anderen Worten, um zu ermöglichen, das Präparat durch eine Nadel von erwünschter Dicke zu injizieren.
Die Menge an Tocol oder dessen Derivat im Präparat beträgt vorzugsweise mindestens 25 Gewichtsprozent, das bedeutet, dass mindestens 100 mg und vorzugsweise 250 mg Tocol oder dessen Derivat in einem Milliliter (etwa 1000 mg) Lösung zugegen sind. Die obere Grenze der Menge an Tocol oder dessen Derivat ist natürlich bedingt durch die Menge drostan-, Pregnan- und 19-Norpregnanreihe sind, indem die Steroide in einem Tocol, welches bei einer Temperatur von 15 bis 30 C flüssig ist, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren dieser Verbindungen auflöst, wobei die Menge an 5 Tocolverbindungen im Präparat mindestens 10 Gewichtsprozent beträgt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf derartige konzentrierte Steroidpräparate.
Tocol selbst und die bei 15 bis 30 "C flüssigen Tocol-10 Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
|H3
^CHj
25 an Steroid, welche im Träger gelöst werden kann, und hängt bis zu einem gewissen Grad sowohl vom Steroid wie vom Träger ab; sie liegt zwischen 50 und 90 Gewichtsprozent und üblicherweise zwischen 60 und 80 Gewichtsprozent. Dies bedeutet, dass die maximale Menge an Steroid pro Milliliter 30 Lösung (etwa 1000 mg), wiederum abhängig vom Steroid und vom Träger, zwischen 100 und 500 mg liegen wird und im allgemeinen 200 bis 400 mg beträgt.
Die Erfindung bietet besondere Vorteile für Steroide der Oestran-, Androstan-, Pregnan- und 19-Norpregnanreihe, 35 welche mindestens eine 3-Oxo-A4-gruppe und eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe in Stellung 17 und/oder 21 (falls vorhanden) enthalten, da mit diesen Steroiden wesentlich höhere Konzentrationen erzielt werden können, als dies mit den bekannten Lösungsmitteln möglich ist, und 40 Konzentrationen von 100 bis 400 mg im absoluten Sinn ferner möglich sind; für gewisse Steroide mit den angeführten Kennzeichen sind sogar Konzentrationen bis zu 500 mg per Milliliter Tocol oder dessen Derivat möglich.
Beispiele von Oestran-, Androstan-, Pregnan- und 19-45 Norpregnanverbindungen mit mindestens einer 3-Oxo-A4-gruppe und einer gegebenenfalls veresterten Hydroxygruppe in Stellung 17 und/oder 21 (falls vorhanden) sind: Testosteron, 19-Nor-testosteron (Nandrolon), Progesteron, 19-Nor-pregesteron, 17a-Hydroxyprogesteron, 17a-Hydroxy-50 19-nor-pregesteron, 21-Hydroxyprogesteron, 21-Hydroxy-19-nor-pregesteron, 16a-Äthyl-21-hydroxyprogesteron, 16a-Äthyl-21 -hydroxy-19-nor-progesteron, 16-Methylen-17a-hy-droxy-progesteron, Corticosteron, Desoxycorticosteron, Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Aldosteron und die 55 17- und/oder 21-Ester dieser Steroide, abgeleitet von organischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bzw. 2 bis 18 Kohlenstoffatomen.
Beispiele solcher organischer Mono- und Dicarbonsäuren sind aliphatische Carbonsäuren, wie Propionsäure, 60 Buttersäure, Isocapronsäure, Caprinsäure, a-Methylcaprin-säure, Laurinsäure, Myristinsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Trimethylessigsäure, Undecensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure und Weinsäure, cyclo-aliphatische Carbonsäuren, wie Cyclohexancarbonsäure, 65 Cyclopentylpropionsäure und Cyclohexylbuttersäure, aliphatische Carbonsäuren wie Phenylessigsäure und Phenyl-propionsäure, sowie aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure.
CHß CHg
643 738
4
Die genannten Steroide können ferner in 6-, 7- und/oder 11-Stellung substituiert sein, z. B. mit einer Methyl-, Äthyloder Methylengruppe, und/oder sie können ferner eine weitere Doppelbindung enthalten, z. B. eine A6-Doppelbindung.
Die erfindungsgemässen Präparate können je nach dem darin enthaltenen Steroid für verschiedene Indikationen verwendet werden. Präparate auf der Basis von Testosteron und dessen Ester können als Androgen aktive Präparate in der Substitutionstherapie verwendet werden. Präparate auf der Basis von Oestrogenen können in Fällen von Oestrogen-De-fizienz angewandt werden. Präparate, welche Nandrolon oder dessen Ester enthalten, können als anabolische Präparate oder als ovulationshemmende Präparate verwendet werden. Präparate auf der Basis von Progesteron oder Progesteronderivaten können als progestagene Mittel Verwendung finden und zwar nicht nur für die Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft, sondern auch für die Verhinderung der Schwangerschaft (ovulationshemmende Wirkung), und sie können ferner verwendet werden für die Behandlung von endometrialen Carcinomen. Zur Verwendung als Ovulationshemmer werden langwirkende Ester von 17a-Hydroxy-progesteron, wie z.B. 17a-Hydroxy-progesteroncaproat und Medroxyprogesteronacetat eingesetzt. Präparate, welche Corticosteroide enthalten, können in solchen Fällen verwendet werden, in welchen eine mineralcorticoide, glucocorticoi-de, entzündungshemmende, antiallergische, Antischock oder analgetische Wirkung erwünscht ist.
Eine interessante Anwendung solcher Präparate, welche auf Nandrolonestern basieren, insbesondere auf Nandrolon-estern, welche von organischen Carbonsäuren mit mehr als 7 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, z. B. Nandrolonphenyl-propionat, ist die Verwendung als Injektionspräparat für die Regulierung ders Oestrus bei Teiren. Ein solches Injektionspräparat bietet besondere Vorteile für die Unterdrückung von Oestrus bei Hautieren, wie Hunden. Da es möglich ist, Injektionspräparate herzustellen, welche wesentlich mehr als 300 mg Nandrolonester, z. B. Nandrolonpalmitat, pro Milliliter enthalten, ist es möglich, den Oestrus bei Hunden während mehr als 3 Monaten mit einer einzigen Injektion von 1 ml zu unterdrücken. Mit den bekannten Lösungsmitteln, wie z. B. Arachidöl, sind nur Konzentrationen von 50 bis 100 mg pro Milliliter erhältlich, während der Zusatz von Benzylbenzoat und/der Benzylalkohol Konzentrationen von 100 bis 200 mg pro Milliliter ermöglicht mit gewissen Nandrolonestern, z. B. Nandrolonpalmitat. Für die Unterdrückung des Oestrus müsste daher entweder ein grösseres Volumen (2 bis 5 ml) injiziert werden oder die Injektion müsste in kürzerem Abstand wiederholt werden, und gegen diese beiden Lösungen bestehen Bedenken.
Bei Verwendung von erfindungsgemässen Injektionspräparaten auf der Basis von Nandrolonestern für die Unterdrückung des Oestrus bei Tieren wurde ferner nachgewiesen, dass, insbesondere mit den Präparaten auf der Basis von Nandrolonestern, welche von aliphatischen Carbonsäuren mit 9 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, eine zusätzliche Depotwirkung auftritt (verlängerte Wirksamkeit oder verstärkte Abgabewirkung),' so dass die sehr hohe Konzentration im Depot, insbesondere während der Anfangsphase, nicht zu einem unerwünscht hohen Blutspiegel führt; unerwünschte Nebenwirkungen als Resultat von ausserge-wöhnlich hohen Blutspiegeln treten daher nicht auf.
Eine weitere interessante Verwendung der erfindungsgemässen Präparate ist die orale Verabreichung in Form von weichen Gelatinekapseln, welche eine hochkonzentrierte Lösung der Steroide in Tocol oder einem Derivat davon enthalten.
Diese Verwendung ist insbesondere wichtig für die orale Verabreichung von Testosteron und Nandrolon, insbesondere der Ester dieser Steroide mit organischen Carbonsäuren.
Die Aktivität von sowohl Testosteron wie Nandrolon ist wesentlich niedriger bei oraler Verabreichung als bei parenteraler Verabreichung. Es ist zutreffend, dass dieser Unterschied sich als kleiner erweist für die Ester dieser Verbindungen, doch kann er immer noch einen guten Grund darstellen, um die parenterale Verabreichungsform gegenüber der oralen Form zu bevorzugen, insbesondere in jenen Fällen, in welchen die zu verabreichenden Dosen verhältnismässig hoch sind, wie z. B. in der androgenen Substitutionstherapie, und eine grosse Anzahl von Dosierungseinheiten oder eine verhältnismässig grosse Dosierungseinheit (Schluckschwierigkeiten!) bei jeder Gelegenheit gegeben werden müssen, oder aber die Dosierung in kürzeren Abständen wiederholt werden muss. In solchen Fällen kann die Verwendung der erfindungsgemässen hochkonzentrierten Lösungen die Wahl zugunsten der medizinisch und technisch einfacheren oralen Dosierungsform, z. B. der Weichgelatinekapsel, welche die konzentrierte Lösung von z.B. einem Testosteron-oder Nandrolonester enthält, beeinflussen. Eine solche orale Verabreichungsform bietet ausserdem den Vorteil, dass der aktive Bestandteil für den Organismus in einer lipoiden Lösung zugänglich gemacht wird, was eine günstige Wirkung auf die Aktivität des Präparates ausübt. In diesem Zusammenhang wird auf die BE-PS 845 613 und BE-PS 826 086 verwiesen.
Es ist bekannt, dass gewisse Tocolverbindungen Vit-amin-E-Aktivität besitzen. Für viele Anwendungen, wie z. B. die Unterdrückung des Oestrus bei Tieren, ist dies nicht nachteilig, aber für Anwendungen beim Menschen ist die Vitamin-E-Aktivität eines erfindungsgemässen Präparates eventuell ein Nachteil. Es ist jedoch bekannt, dass die verschiedenen Tocole unterschiedliche Vitamin-E-Wirksam-keiten besitzen, und dass Tocol selbst und gewisse Verbindungen, z. B. 5,7-Diäthyltocol und 6-Desoxytocol, wenig oder gar keine Vitamin-E-Wirksamkeit aufweisen, so dass ein Präparat mit der gewünschten niederen Vitamin-E-Aktivität oder ein Präparat ohne Vitamin-E-Aktivität durch entsprechende Wahl der Tocol Verbindung hergestellt werden kann.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1
Gesättigte Lösungen einer Anzahl von Steroiden in 5,7,8-Trimethyltocol (a-Tocopherol) wurden bei 21 °C zubereitet. Die Konzentration des Steroides in Milligramm pro Milliliter Lösung ist in der Kolonne a der Tabelle A angeführt. Die Kolonne b zeigt die Konzentrationen des Steroides in Milligramm pro Milliliter in einer gesättigten Lösung in einem Lösungsmittel, welches gleiche Volumteile a-Tocopherol und Arachidöl enthält, während als Vergleich die Kolonne c die Konzentration des Steroides in Milligramm pro Milliliter in einer Standard-Lösung in Arachidöl zeigt.
Tabelle A
Steroid a
b c
Testosteron
100
40
5
Corticosteron
40
2
1
16a-Aethyl-21 -hydroxy-pro-
gesteron-21 -decanoat
500
200
50
16a-Aethyl-21 -hydroxy-pro-
gesteron-21 -heptanoat
>225
>225
140
Dinandrolon-oxydiacetat
120
20
10
Dinandrolon-adipat
180
85
2
Testosteron-undecanoat
>225
>225
85
Nandrolon-palmitat
400
200
75
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
643 738
Beispiel 2
300 g Nandrolon-Palmitat und 250 g a-Tocopherol wurden zu einem Gemisch von 100 g Benzylalkohol und 250 g Benzylbenzoat, welches auf70 C erwärmt worden war, zugesetzt. Nach dem Rühren während einer Weile wurde eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf das Volumen durch Zusatz von Arachidöl (etwa 100 g) unter Rühren auf 1000 ml eingestellt wurde. Die derart erhaltene Lösung wurde in 1000 Fläsch-chen in einer Menge von je 1 ml Lösung abgefüllt, worauf die Fläschchen mit ölfesten Gummistopfen und sogenannten offenen «Ciliatto»-KapseIn geschlossen wurden. Die Fläschchen wurden schliesslich während 30 Minuten in einem Autoklav auf 121 °C erhitzt.
Auf ähnliche Weise, jedoch unter Verwendung von Tocol anstelle von a-Tocopherol, und in einem anderen Ansatz von S-Tocopherol anstelle von a-Tocopherol, wurden Lösungen hergestellt und Fläschchen mit 1 ml Lösung, enthaltend 300 mg Nandrolon-palmitat gefüllt.
Die derart erhaltenen Injektionspräparate erwiesen sich als ausserordentlich geeignet zur Verwendung bei der Unterdrückung des Oestrus von Hunden, indem eine einzige Injektion von 1 ml, ausgeführt unter Verwendung einer Injektionsspritze mit einer Nadel 19G die Unterdrückung des Oestrus während 3 Monaten ergab.
Eine Anzahl anderer Steroide wurden in Tocol gelöst und auf ähnliche Weise in weiche Gelatinekapseln eingekapselt. Einzelheiten sind aus der Tabelle B ersichtlich.
Tabelle B
Steroid
Kapselinhalt (ml)
mg Steroid por Kapsel
Testosteron-a-methyldecanoat
0,12
25
Nandrolon-decanoat
0,18
50
Nandrolon-a-methyl-ß-cyclo-
hexylpropionat
0,08
20
Dinandrolon-oxydiacetat
0,24
25
15
Beispiel 4
Injektionspräparate von einer Anzahl von Steroiden in einer Lösung auf der Basis von Tocol, Benzylalkohol, Ben-20 zylbenzoat und Arachidöl (50: 5 : 20: 25) wurden auf übliche Weise zubereitet (siehe Beispiel 2), und in I-ml-Kapseln eingefüllt. Die Steroide sind in der Tabelle C zusammengestellt, zusammen mit ihrer Konzentration in Milligramm pro Milliliter Lösung.
25
Beispiel 3
Eine sterile Lösung von Testosteron-undecanoat in Tocol, welche 208,35 g pro Liter enthielt, wurde zubereitet.
Diese Lösung wurde auf eine in der pharmazeutischen Tech- 30 Steroid nik übliche Weise unter aseptischen Bedingungen in weiche Gelatinekapseln mit einem Gehalt von 0,24 ml eingekapselt,
so dass der Testosteron-undecanoat-Gehalt 50 mg pro Kapsel betrug. Die Kapselwand (113 mg) bestand aus Gelatine (77 mg), Glycerin (17,5 mg), Sorbit (15,5 mg), Parabenen (0,5 mg), TiOz (0,6 mg) und «Cochineal Red A» (1,9 mg;
Farbstoff).
Tabelle C
mg/ml.
Nandrolon-phenylpropionat 200
16a-Aethyl-21 -hydroxyprogesteron-21 -decanoat 350
Dinandrolon-oxydiacetat 75
35 Oestradiol-phenylpropionat 50
17a-Hydroxyprogesteron-caproat 150
Nandrolon-palmitat/laurat (2:1) 300

Claims (5)

  1. 643738
    PATENTANSPRÜCHE 1. Hochkonzentriertes flüssiges pharmazeutisches Ste-roidpräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Steroid aufweist, in welcher
    R, = H, CH3 oder C2H5 R2 = H, CH3 oder C2H5 R3 = H,CH3 oder C2H5
    R4 = H, OH, O-Acyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, OCH3 oder OC2H5, die punktierten Linien gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen anzeigen und die Seitenkette gegebenenfalls ein oder zwei Isopreneinheiten weniger als angegeben enthalten kann, oder ein Gemisch von zwei oder mehreren dieser Verbindungen enthält, wobei die Tocol-verbindungen mindestens 10 Gewichtsprozent des Präparates darstellen.
  2. 2. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tocol oder dessen Derivat aus der Gruppe bestehend aus Tocol, a-Tocopherol und S-Tocopherol ausgewählt ist.
    der Oestran-, Androstan-, Pregnan- oder 19-Norpregnan-reihe und ein bei einer Temperatur von 15 bis 30 °C flüssiges Tocol der Formel
    ^^CH3
  3. 3. Präparat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid der Oestran-, Androstan-,
    20 Pregnan- oder 19-Norpregnanreihe mindestens eine 3-Oxo-A4-gruppe und eine Hydroxygruppe in 17-Stellung und/oder 21-Stellung, falls vorhanden, enthält, wobei die Hydroxygruppe verestert sein kann.
  4. 4. Präparat nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, da-
    25 durch gekennzeichnet, dass das Tocol oder dessen Derivat mindestens 25 Gewichtsprozent des Präparates ausmacht.
  5. 5. Präparat nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat ausserdem ein oder mehrere flüssige Träger, ausgewählt aus der Gruppe be-
    30 stehend aus pflanzlichen Ölen, Benzylbenzoat und Benzyl-alkohol, enthält.
CH401479A 1977-10-29 1979-04-27 Highly concentrated pharmaceutical steroid products CH643738A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7711916A NL7711916A (nl) 1977-10-29 1977-10-29 Werkwijze ter bereiding van sterk geconcen- treerde farmaceutische preparaten van steroiden.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH643738A5 true CH643738A5 (en) 1984-06-29

Family

ID=19829436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH401479A CH643738A5 (en) 1977-10-29 1979-04-27 Highly concentrated pharmaceutical steroid products

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4212863A (de)
EP (1) EP0001851B1 (de)
JP (1) JPS5480404A (de)
AU (1) AU523752B2 (de)
CH (1) CH643738A5 (de)
DE (1) DE2861320D1 (de)
DK (1) DK152721C (de)
FI (1) FI67298C (de)
NL (1) NL7711916A (de)
NZ (1) NZ188755A (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2164286T3 (es) * 1993-04-20 2002-02-16 Hexal Ag Emplasto con sustancias activas.
CN1102095A (zh) * 1993-10-30 1995-05-03 浙江医科大学 长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
US5980945A (en) * 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB0000313D0 (en) * 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
US6703398B2 (en) * 2001-11-26 2004-03-09 Oliver Yoa-Pu Hu Orally administered analgesic compositions containing nalbuphine
JP4502641B2 (ja) * 2002-01-24 2010-07-14 ティルタン ファーマ リミテッド 抗癌組み合わせおよびその使用方法
JO2505B1 (en) * 2003-03-14 2009-10-05 باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels
GB0807605D0 (en) 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025311A (en) * 1955-07-01 1962-03-13 Upjohn Co Hydrocortisone 21-beta beta-dimethyl glutarate and derivatives thereof
US2791609A (en) * 1956-09-27 1957-05-07 Murray A Kaplan Tetracycline metallo-phosphate complexes and method preparation
US3085939A (en) * 1959-05-11 1963-04-16 Upjohn Co Oil-in-water emulsion for oral administration, and process for preparation
US3149037A (en) * 1962-09-07 1964-09-15 Hoffmann La Roche Vitamin compositions
DE1492034A1 (de) 1965-05-18 1969-02-20 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichen,in Wasser schwer loeslichen Wirkstoffen,vorzugsweise Arzneimitteln
JPS4916422B1 (de) * 1966-05-09 1974-04-22
US3636195A (en) * 1968-09-10 1972-01-18 Borden Inc Growth stimulating animal feeds
DE2240187A1 (de) * 1972-08-16 1974-02-21 Jereb Franz Dr Albin Salbe
GB1453239A (en) * 1974-04-30 1976-10-20 Ahrens G W Vitamin e active product and a method of preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
DK152721B (da) 1988-05-02
JPS5480404A (en) 1979-06-27
DK480178A (da) 1979-04-30
DK152721C (da) 1988-09-26
AU4115878A (en) 1980-05-08
US4212863A (en) 1980-07-15
FI67298C (fi) 1985-03-11
AU523752B2 (en) 1982-08-12
FI783249A (fi) 1979-04-30
FI67298B (fi) 1984-11-30
EP0001851B1 (de) 1981-11-11
JPS6341887B2 (de) 1988-08-19
DE2861320D1 (en) 1982-01-14
EP0001851A1 (de) 1979-05-16
NZ188755A (en) 1981-02-11
NL7711916A (nl) 1979-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3164520A (en) Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
DE602004001893T2 (de) Verfahren und Zusammensetzungen zum zuverlässigen Erreichen eines günstigen Serumtestosteronspiegels
DE2508615C2 (de)
CH696260A5 (de) Fulvestrant Formulierung.
CH643738A5 (en) Highly concentrated pharmaceutical steroid products
DE2458890B2 (de) Verfahren zur Herstellung arzneilicher, wäßriger Lösungen von Steringlykosiden und ihrer Esterderivate
DE3836862A1 (de) Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen
US4181721A (en) Depot preparations in an oily, unsaturated solution for intramuscular injection
DE1643033B2 (de) 9 alpha, 11 beta-dichlor-16 alpha- methyl-1,4-pregnadien-17 alpha, 21-diol- 3,20-dion-17-ester verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende therapeutische zubereitungen
DE2548413A1 (de) Depotpraeparate in oeliger ungesaettigter loesung zur intramuskulaeren injektion
DE2522187C2 (de) Verwendung von Cystein oder dessen Säureadditionssalz und Natriumdisulfit zur Stabilisierung von injizierbaren, einen pH-Wert zwischen 7 und 9 aufweisenden, Vitamin B tief 12 und nichtsteroidal Entzündungshemmer enthaltenden Arzneimitteln
DE2347243A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
DE69922252T2 (de) Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
DE934665C (de) Verfahren zur Herstellung von Loesungen von Steroiden
DE1667958C (de) Beständige ölige Lösungen von therapeutisch wirksamen Steroid-Enol-Äthern
DE2306311A1 (de) Fuer die verwendung als arzneitraeger bestimmte salbe
DE1643046C3 (de) OehydroepiarKSrosteron-3-önanthat, dieses enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu seiner Herstellung
DE686721C (de) Verfahren zur Herstellung von Hormonoelloesungen
DE1768106B1 (de) 17alpha,21-(1'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6alpha,9alpha-difluor-delta?-pregnen- und -delta?-pregnadien-11ss-ol-3,20-dion
DE2146077A1 (de) Medikamententrager
DE1768106C (de) 17 alpha, 21 (1 Methoxy) n butyliden dioxy 6 alpha, 9 alpha difluor Delta hoch 4 pregnen und Delta hoch 1,4 pregnadien 11 beta öl 3,20 dion
DE2128544A1 (de) Arzneimittel in Ölform
CH379489A (de) Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen Salzen der cis- 9-Heptadecen- und der cis- 9-Pentadecensäure
DE1667958B1 (de) Bestaendige oelige Loesungen von therapeutisch wirksamen Steuroid-Enol-AEthern
DE2744826A1 (de) Therapeutische zubereitung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased