DE2306311A1

DE2306311A1 - Fuer die verwendung als arzneitraeger bestimmte salbe

Info

Publication number: DE2306311A1
Application number: DE2306311A
Authority: DE
Inventors: Kuang Y Chang; John K Haleblian
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1972-02-11
Filing date: 1973-02-08
Publication date: 1973-08-16
Also published as: AU5188573A; GB1367430A; FR2181722A1; IL41364A0; BE795226A; NL7301898A; ZA73510B; JPS4891219A

Description

Syntex Corporation, Panama (Panama)

Für die Verwendung als Arzneiträger bestimmte Salbe

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Salben für die topische Anwendung von Arzneimitteln und auf Gemische aus diesen Salben und Arzneimitteln. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue, verbesserte Salben, die gegenüber bekannten Salben Vorteile aufweisen.

Eine der ältesten Arten von Arzneiträgern ist die Salbe, ein halbfestes Präparat, das medizinische Wirkstoffe enthält und das leicht auf die Haut gestrichen und in die Haut eingerieben werden kann. Die Salbe dient als Mittel, um den Wirkstoff gleichtnässig über die Haut-

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oberfläche zu verteilen und auf dieser zu halten, bis eine günstige Wirkung eintreten kann. Die bisher bekannten Salbenpräparate basierten in erster Linie auf Fetten, Fettstoffen und Vaseline. Arzneimittel haben im allgemeinen eine sehr geringe Löslichkeit in Vaseline und. werden in der Vaseline als feinzerteilte Partikel verteilt. Die Wirksamkeit der meisten derartigen Präparate war ungenügend, weshalb man versuchte, die Wirksamkeit des Arzneimittels durch Entwicklung von Cremes und Lösungen zu verbessern. Die Cremes und Lösungen waren aber nicht okklusiv und konnten keine Hydratisierung der Hornschicht einleiten; dies ist aber ein bei der Behandlung bestimmter Zustände sehr erwünschter Effekt.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Salbe, die ein verbessertes Lösungsvermögen für Arzneimittel mit geringer Löslichkeit und verbesserte physikalische Eigenschaften hat und eine gleichmässigere Verteilung von Arzneimitteln in dem Arzneiträger, d.h. eine verbesserte Homogenität, erlaubt. Diese Verbesserung wird dadurch erhalten, dass di'e Salbe 2,2-Dimethyll,3-dioxolan-4-methanol. enthält. , .

Die für die Verwendung als Arzneiträger.bestimmte Salbe gemäss der Erfindung kann die in Tabelle A angegebene Zusammensetzung haben. -

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Tabelle A

Bestandteil Konzentration, Gew.-

Brauchbar Bevorzugt

2,2-Dimethyl-l,3-dioxo-

lan-4-methanol 0,1 bis ¹K) 1 bis 15

Salbengrundlage 30 bis 99,5 70 bis 95

Oberflächenaktives Mittel 0 bis 15 1 bis 5

Colösungsmittel 0 bis 20 0 bis 5

Verdickungsmittel 0 bis 20 0 bis 15

Eindringmittel 0 bis 25 0 bis 5

Alle Konzentrationen werden in dieser Beschreibung in Gew.-% angegeben, wenn nichts anderes bemerkt ist. Es versteht sich auch, dass die chemischen Verbindüngen in jeder beschriebenen Klasse von Bestandteilen auf pharmazeutisch unbedenkliche Verbindungen in den angegebenen Konzentrationen beschränkt sind.

Die Salbengrundlagenkomponente der Salbe gemäss der Erfindung kann eine beliebige herkömmliche Salbengrundlage sein, z.B. Vaseline, Polysiloxan, Mineralölgele und dergleichen. Die Vaselinekomponente in der Saloe gemäss der Erfindung kann jedes beliebige Paraffin mit einer Konsistenz im Bereich von Mineralöl bis Paraffinwachse sein. Die bevorzugten Vaselinen sind Paraffine mit der Konsistenz der Vaseline gemäss der* USA-Pharmakopoe (^elbe Vaseline). Die für die

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Verwendung in der Salbe gemäss der Erfindung geeigne_r ten Polysiloxane (die auch als Silikone bezeichnet werden) haben eine Viskosität im Bereich von 0,5 bis 10 cSt.'Die an das PοIysiloxan gebundenen organischen Gruppen sind vorzugsweise niedermolekulare Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis- 8 Kohlenstoffatomen, wie Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl, alkylsubstltuiertes Phenyl und Phenylalkyl, wie Benzyl. Die bevorzugten Kohlenwasserstoffgruppen sind Alkyigruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beim Dimethylsiloxanpqlymer. Die Mineralölgele sind Mineralöle, die mit einem organischen Polymer oder einer ähnlichen, mit dem Mineralöl verträglichen hochmolekularen Verbindung geliert sind. Piastibase (Jelene base) ist eine Kombination von Mineralöl und schweren Kohlenwasserstoffwachsen (z.B. mit einem Molekulargewicht von 1300), die bei ca. 90 ⁰C schmilzt und in einem Temperaturbereich von -15 bis +60 °C eine weiche geleeartige Konsistenz behält. Die Mineralöl-Polyäthylen-Gele enthalten niedermolekulares

Polyäthylen in Mineralölen und haben bei einer Temperatur von 0 bis 6o ⁰C eine geleeartige Konsistenz. Die Salbe gemäss der Erfindung kann auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten.-Dieses sollte in einer Menge verwendet werden, die die Dispergierung der flüssigen Phase erleichtert und die Streich-

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fähigkeit der Salbe bei der Anwendung verbessert. Die spezielle Konzentration hängt von der Wähl des oberflächenaktiven Mittels und der Wahl der anderen Beständteile ab. Im allgemeinen kann die Menge 0,1 % oder weniger betragen. In manchen Fällen können 10 $ oberflächenaktives Mittel oder mehr erwünscht sein. Im allgemeinen sind Mengen von 1 bis 5 % geeignet. Das oberflächenaktive Mittel wirkt als Kupplungsmittel, indem es verschiedene Phasen miteinander verbindet und eine Dispersion von nicht mischbaren Komponenten aufrechterhält. Es muss mit der Salbengrundlage verträglich sein. "Ge~ elgnete oberflächenaktive Mittel sind pharmazeutisch unbedenkliche, nicht-toxische nicht/ionogene oberflächenaktive Mittel. Es wurde gefunden, dass zu den bevorzugten oberflächenaktiven Mitteln Glycerinfettsäureester, wie Glycerinmonostearat, Glycolfettsäureesteri wie Propylenglycolmonostearat, Fettsäureester von mehrwertigen Alkoholen, wie Sorbitanmonostearat, Polyäthylenglycolfettsäureester, wie Polyäthylenglycol-400-monooleat, Polyoxyäthylenfettsäureester, wie Polyoxyäthylen-4ö-stearat, Polyoxyäthylenfettalkoholäther, wie Polyoxyäthylen-20-stearyläther, Polyoxyäthylensprbitanffettsäureester, wie polyoxyäthylensorbitänmonostearati Fettsäureäthanolamide und deren Derivate> wie das Diäthanolamid der Stearinsäure, und dergleichen gehören.

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Ändere Beispiele dieser Und anderer geeigneter oberflachenäktiver Mittel finden sich in ''pharmaceutical Emulsions and Emulsifying Agents" von Lawrence M. Spatton, 2. Auflage, The Chemist and Druggist, Londonj "Emulsions,; Theory and Practice" von Paul Becher, Reirihold Publishing Corporation, New York; und "Detergents and Emulsifiers, I969 Annual" von John M. McCutcheon, Morristown* N*J.

Beispiele geeigneter ColÖsurigsmittel sind einwertige Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen* wie Methanol, Aethanol, Propanol,. Isopropanol, Bütanql und dergleichen, zweiwertige und mehrwertige Alkohole mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Propylenglycol^ Glycerin, Hexantriole, wie 1,2,6-Hexantriol, Sorbit, 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol usw., Niederalkyläther von Glyeolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen* wie der M.onome thy lather oder Monoäthyläther von Aethylen- . oder Diäthylen- oder Propylen- oder Dipropylenglycol, Ucare (Propylenglycol- oder Dipropylenglycol-moriomethy.lather), Carbitole (Diäthylenglycölmonoäthylather), Cellosolve (Aethylenglycolmonomethyläther) usw., PoIyäthylenglycole und POlypropylenglycöle mit Molekulargewichten von 100 bis 20.000, Ester Von äliphätischeii einbasischen und zweibasischen Säuren init 2 bis 22 Kohlenstoffatomen und einwertigen Alkoholen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, 2- und mehrwertigen llkoiiolert

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2 bis 20 Kohlenstoffatomen und Zuckeralkoholen. Bei-, spiele der oben genannten Ester sind Isopropylmyristat, Myristylmyristat, Cetylstearat, Methylstearat, Isopropylsebacat, Methylsebacat, Saccharosomonolaurat, Saccharosomonostearat usw. sowie Propylencarbonat.

Für die Verwendung in der Salbe gemäss der Erfindung geeignete Verdickungsmittel sind kolloidales Aluminiumoxyd, kolloidales Siliciumdioxyd, Alginsäure und deren Derivate, Carbopol (Carboxyvinylpolymer), Cellulosederivate, wie Klucel (Celluloseäther), Methocel (Methylcellulose), Natrosol (Hydroxyäthylcellulose), Natriumcarboxymethylcellulose, Gelatine, Gummis, wie Agar, Tragantgummi, Akaziengummi, Guarharz und dergleichen, ferner Eigelb, Lecithin, Pectin, Thixcin und Harze, wie Aethylenoxydpolymerisate. Andere Verdickungsmittel, die in die Salben gemäss der Erfindung einverleibt werden können, sind Wachse, wie Bienenwachs, Walrat und mikrokristallines Wachs, Fettsäuren, Fettalkohole und Fett.säureamide mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, Mono- und Diester von Glycerin und Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und dergleichen.

In der Salbe gemäss der Erfindung verwendbare Eindringmittel sind u.a. Dialkylsulfoxyde mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, z.B. Dime thy lsulfoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,

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Tetrahydrofuran und Tetrahydrofurfurylalkohol.. Die . Salbe kann auch Eindringhilfsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z.B. Squalen und S'qualan, acetylierte Lanolinfraktionen usw. enthalten.

Die Salbe gemäss der Erfindung kann ferner geeignete Antioxydantien, Konservierungsmittel oder Inhibitoren, wie Vitamin-E-Derivate, Methyl-, Ae.thyl-, Propyl- und Butylester von p-Hydroxybenzoesäure, Propylgällat, Sorbinsäure und deren Natrium- und Kaliumsalze, Propionsäure und deren Calcium- und Natriumsalze, ö-Aeetoxy^j^-dimethyl-m-dioxan, 2-Brom-2-nitropropan-l,3-diol und Salicylanilide, wie Dibromsalicylanilid, Tribromsalicylanilid, Cinaryl 100 und 200 oder Dowicil 100 und 200 [cis-Isomer von 1-(3-Chlorallyl)-3,5,7-triaza-l-azaniadamantanchlorid], Hexachlorophen, Natriumbenzoat, Zitronensäure, Aethylendiamintetraessigsäure und deren Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, phenolische Verbindungen, wie Chlor- und Bromkresol sowie Chlor- und Bromxylenol, quaternäre Ammoniumverbindungen,- wie Benzalkoniumchlorid, aromatische Alkohole, wie Phenyläthylalkohöl, Benzylalkohol usw., Chlorbutanol und Chinolinderivate, wie Jodchlorhydroxychinolin;usw., enthalten.

Die Salbe gemäss der Erfindung kann aus den

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obigen Bestandteilen hergestellt werden, indem man diese bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur gründlich mischt. Vorzugsweise werden die Komponenten gründlich gemischt, während sie alle in flüssigem Zustand vorliegen, worauf das Gemisch unter gutem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Weiteres mechanisches Rühren und/oder Schockabkühlstufen können als Zwischen- oder Endstufen in dem Herstellungsverfahren angewandt werden, um eine grössere Homogenität hervorzurufen oder die Textur zu verbessern. Für diese Stufen geeignete Vorrichtungen sind bekannt; dazu gehören Wärmeaustauscher, Propellermischer, Kolloidmühlen, Homogenisiergeräte, Walzenmühlen, Ultraschallmischer und dergleichen.

Die Salbe gemäss der Erfindung kann erfolgreich als Arzneiträger für alle Arten von therapeutischen Mitteln für die topische Anwendung dienen, einschliesslich Antibiotika, wie Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Streptomycin, Bacitracin, Chloramphenicol, Tyrothricin und dergleichen, Steroide mit entzündungshemmenden oder anderen günstigen Wirkungen, Antihistamine, wie Prophenpyridaminmaleat und Diphenhydraminhydrochlorid, Anästhetika, wie Benzocain und Lidocain, antibakteriell wirkende Mittel, wie Jod, Nitrofurazon, Sulfanylamid und Derivate sowie Benzalkoniumchlorid, Fungizide, wie Undecylensäure, und ältere therapeutische

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Mittel, einschliesslich Kohlenteer, Perubalsam, Quecksilberammonchlorid, Chrysarobinum, Ichthyol,, Schwefel und dergleichen.

Die Salbe gemäss der Erfindung eignet sich besonders für die Verwendung mit Arzneirnittel-n, die in 2j,2-Dimethyl-J.,3-dioxolan-4-methanol und Gemischen aus 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol und Colösungsmitteln löslich sind. .

Die Arzneimittel enthaltende Salbe kann in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann das Arzneimittel in dem 2,2-Dimethyl-l,3-äioxolank-methanol gelöst werden, das dann mit den anderen Komponenten gemischt werden kann. Das Arzneimittel kann aber auch direkt zu der Salbe zugesetzt werden. Die in die Salbe einzuverleibende Menge Arzneimittel hängt natürlich von der Art des Arzneimittels und der beabsichtigten Anwendung ab. Die Bestimmung geeigneter Arzneimittelkonzentrationen ist eine Routineangelegenheit, die- für den. Fachmann leicht ist. Im allgemeinen werden therapeutisch v/irksame Mengen Arzneimittel in die Salbe einverleibt.

Die Salbe gemäss der Erfindung eignet sich besonders für die Verwendung mit entzündungshemmenden topischen Steroiden der Formeln:

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worin R., Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor bedeutet, und, falls Zp eine Einfachbindung darstellt, entweder in der α- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann, Rp Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, R-, doppelt gebundenen Sauerstoff oder

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^N r;
I?..η

bedeutet, wobei R-^' Wasserstoff, Hydroxyl, Chlor oder Fluor ist, FU Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl "oder eine zu einem herkömmlichen hydrolysierbaren Ester veresterte Hydroxylgruppe darstellt, R Wasserstoff, Hydroxyl oder eine zu einem herkömmlichen hydrolysierbaren Ester veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder Rj, und R^ zusammen die Gruppierung:

darstellen, worin Rg Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist und R^ Wasserstoff oder Alkyl oder eine Arylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, Rg Hydroxyl oder eine zu einem herkömmlichen hydrolysierbaren Ester veresterte Hydroxylgruppe, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, 4'-Niederalkoxytetrahydropyran-4'-yloxy, Niederalkoxy, Niedercycloalkoxy, Niedercycloalkenyloxy, Chlor oder Fluor bedeutet, R<-> und Rn₀'Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Methylphenjrl oder Methoxyphenyl bedeuten, wobei die substituierten Phenylreste vorzugsweise in der Parastellung substituiert sind,

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und Z- und Zp, die gleich oder verschieden sein können, Einfachbindungen, Doppelbindungen oder'eine Gruppierung der Formel:

darstellen, wobei R-,. und R₁₂* ^die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.

Die Bezeichnungen "Niederalkyl" und davon abgeleitete Begriffe, die in den obigen Definitionen und an anderer Stelle in der vorliegenden Beschreibung vorkommen, bezeichnen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Amyl, Hexyl und dergleichen.

Der Ausdruck "herkömmlicher hydrolysierbarer Ester", wie er in ,dieser Beschreibung verwendet wird, bezeichnet diejenigen hydroIysierbaren Estergruppen, die auf dem Steroidgebiet gewöhnlich verwendet werden, vorzugsweise von Kohleriwasserstoffcarbonsäuren oder Phosphorsäuren und deren Salzen abgeleitete Ester. Der Begriff "Kohlenwasserstoffcarbonsäure" definiert sowohl substituierte als auch unsubstituierte Kohlen-

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wasserstoffcarbonsäuren. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder verschiedene Grade der UnSättigung (einschliesslich Aromatizität) besitzen, können eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Struktur haben und enthalten vorzugsxfeise 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Ausserdem können sie durch funktioneile Gruppen, beispielsweise Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Halogen und dergleichen, die an die Kohlenwasserstoffgerüstkette gebunden sind, substi- . , tuiert sein. Typische herkömmliche hydrolysierbare Ester, die somit von diesem Begriff umfasst werden und für die vorliegende Erfindung in Betracht kommen, sind Acetate, Propionate, Butyrate, Valerate, Caproate, Oenantate, Caprylate, Pelargonate, Acrylate, Undecenoate, Phenoxyacetate, Benzoate, Phenylacetate, Diphenylacetate, Diäthylacetate, Trimethylacetate, tert.-Butylacetate, Trimethylhexanoate, Methylneopentylacetate, Cyclohexy!acetate, Cyclopentylpropionate, Adamantoate, Glycölate, Methoxyacetafce, Hemisuccinate, Hemiadipate, Hemi-ß,ß-dimethylglutarate, Acetoxyacetate, 2-Chlor-4-nitrobenzoate, Aminpaeetate, Diäthylaminoacetate, Piperidinoacetate, ß-Chlorpropionate, Trichloracetate, ß-Chlorbutyrate, Dihydrogenphosphate, Dibenzylphosphate, Benzylhydrogenphosphate, Natrimnbenzylphosphate,

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Cyclohexylammoniumbenzylphosphate, Natrlumphenylphosphate, Hatriumäthylphosphate, Di-p-nitrobenzylphosphate, Natrium-o-methoxypheny!phosphate, Cyclohexylammonium-pcyanobenzyIphosphate, Natriumphenacylphosphate, Benzylo-earbomethoxyphenylphosphate und dergleichen.

Der Ausdruck "Aryl" umfasst Aryl-, Aralkyl- und Alkarylgruppen, wie Phenyl, p~Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenylethyl, Tolyl, Aethylphenyl und dergleichen. Die gewellte Linie bezeichnet und umfasst sowohl die α- als auch die ^-Konfiguration,

Die obigen entzündungshemmenden Steroide wurden bereits z.B. in den USA-Patentschriften Nr. 3.365.^6* 3.O67.I94, 3.364.203, 3.053-833 und 3.513.162 beschrieben.

Die obigen entzündungshemmenden topischen Arzneimittel werden in therapeutisch wirksamen Mengen gründlich mit der Salbe gemischt. Die spezielle Konzentration des Arzneimittels in der Salbe variiert je nach der speziellen Aktivität des vervzendeten Steroides, die im Zusammenhang mit dem zu behandelnden Zustand und dem zu behandelnden Patienten berücksichtigt wird. Im allgemeinen können therapeutisch wirksame Mengen, dieser Verbindungen z.B. 0,00001 Gew.-$ oder weniger betragen. Für bestimmte Verwendungen können 5 Gew. -fo des Steroides oder mehr erwünscht sein.

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Es wurde gefunden, dass die Salbe gemäss der Erfindung unerwartet viel besser als bisher bekannte Salben für die Verwendung mit bekannten sehr unlöslichen topischen Corticoiden, z.B. 9a,llß,21-Trichlor-6a-fluor~ l6a,lTa-isopropylidendioxypregna-l,4~dien-3,20-dion, ist. Bei Vorversuchen wurde beobachtet, dass dieses Arzneimittel bei der gleichen Konzentration in der Salbe gemäss der Erfindung eine grössere Aktivität hat als in vorbekannten Salben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung .

Beispiel 1

Eine Salbe mit der folgenden.Zusammensetzung wird hergestellt:

Bestandteile Konzentration, Gew.-^

2,2-Dimethyl-l,3-dioxo- 12,5

lan-4-methanol

Bienenwachs ' 10,0

Sorbitanmonooleat ■ - 3,0

Vaseline

Das Bienenwachs, das Sorbitanmonooleat und die Vaseline werden bei 65 ⁰C geschmolzen, worauf das 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol zu dem Gemisch gegeben wird. Darauf wird das Gemisch unter geeignetem

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Mischen auf Raumtemperatur abgekühlt.

Die obige Verfahrensweise wird wiederholt, wobei aber 0,05 g 9a,llß,21-Trichlor-6a-fluor-l6a,17a· isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3i20-dion in dem 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol gelöst wird, ehe dje ses zu dem Gemisch aus Vaseline, Bienenwachs und Sorbitanmonooleat zugegeben wird.

Beispiel 2

Salben mit den folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt:

Bestandteile Konzentration, Gew.-%

ABCDE

2,2-Dimethyl-l,3-dioxo- 15,0 12,5 10,0 10,0 10,0 lan-4-methano1

Bienenwachs 12,0 10,0 5,0 10,0

Sorbitanmonooleat 3*0 .3*0 3*0 3,0

Glycerinmonostearat 4,0

Lanolin 5,0

Propylenglycol . ^— 5,0

Vaseline 70,0 74,5 78,0 85,0 72,0

Die obigen Verfahrensweisen werden wiederholt, aber 0,025 g 9a,lip,21-Trichlor-6a-fluor-l6a,17a-isopropylidendioxy-l,4-dien-3,20-dion wird in dem 2,2-Di-

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methyl-l,3-dioxolän-4-methanol gelöst, ehe dieses zu der Vaseline gegeben wird. . - .

Beispiel 3

Mengen von je 0,01, 0,05, 0,1, 0,5 bzw. 1,Ö g der folgenden entzündungshemmenden Steroide liefern, wenn sie mit je 1000 g der in, den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arzneimittelträger gemischt werden,
Salben, die für die topisehe Behandlung von Entzündungen geeignet sind: '

9a-Fluor-llß, 17a, 21- trihydroxy-l6ß-methylpregaa-l, 4-dien-3,20-dion, ^; '

9a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-l6ß~methyl-17a-valeroxypregna-

17a,21-Dihydroxypregh-²l—en-3,11,20-trion,

17a-Hydroxy~21-acetoxypregn-¹J-en-3,11,20-trion,

21-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion,

21-Acetoxypregn-4-en~'^:5,20-dion,

21-Pivaloxypregn-.4~en-3,20-dion,

9a-Fluor- llß, 17a, 21- trihydr oxy-lfö-rnethylpregna-l, 4-

dien-3,20-dion, -

9Ot-FlUOr-HP, 17a, 21- trihydr oxy- l6a -me thy lpre'gna-1,4-dien-3,20-dion-21-natriumphosphat,

6a, 9a-i)if luor-llß, 21-dihydröxy-l63,, ^a-isopröpyliden

dioxypregna-l,4-dien-3i20-diön, · ^J . : .

309 033/1151 :

6a, 9a-Di fluor-llß-hydroxy-l6oc, 17a-isopropylidendioxy_r 21~acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion, 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

öa-Pluor-llRjlTa^l-trihydroxypregna-l, 4-dien-3,2O-

oa-Fluor-liPißl-dihydroxy-löa,17a-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion,

6a-Pluor-llß,21-dihydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxypregna-1, 4-dien-"5,20-dion,

llB,17α-Dlhydroxy-21-acetoxypregn-4-en-3,20-dion, 6α-Methyl-llp,17α,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-

oa-Methyl-llßj^a-dihydroxy^l-acetoxypregna-l^-dien-3,20-dion,

6a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion,

6a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-l6a-raethyl-21-acetoxypregnal,.4-dien-3,20-dion,

6a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-l6a-methyl-21-valeroxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

lip,17a,21-Trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion, lip, ^a-Dihydroxy^l-aeetoxypregna-l, 4-dien-3,20-dion, 17oc,21-Dihydroxypregna-l_i 4-dien-3,ll,20-trion, 17α-Hydroxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,ll,20-trion,

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,Ιβα, 17«,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien- 3,20-dion,

9a-Fluor-llß, l6a, ^a-trihydroxy^l-acetoxypregna-l, 4-dien-3,20-dion,

9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-l6a,lTa-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
6a-Fluor-9ot 7llß·-dichlor-l6α,17ct-isopropylidendioxy-21-

6a, 9ot-Dif luor-llß, 21-dihydroxy-l6a_rmethyl-17a-valeroxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

6a, 9ot-Dif luor-llfJ, 17a, 21-trihydroxy-l6a-methylpregna-

l,4-dien-3,20-dion, ·

6a,7a-Difluormethylen-llß,17«,21-trihydroxypregn-4-en-3,20<-dion,

6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-l6a-methylpregna-l,4-dien-

3,20-dion, * ■

6a> 9ot-Difluor-llß-hydroxy-l6a, 17a-isopropylidendioxy-21-chlorpregnä-l,4-dien-3,20-dion und 9a, liP-Dichlor-6a,,21-dif Iuor-l6a, rfa-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion.

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Claims

Patentansprüche

1. Salbe, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wesentliche Bestandteile

(a) 0,1 bis 4O Gew.-% 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol,

(b) 30 bis 99,5 Gew.-^ Salbengrundlage

(c) 0 bis 15 Gew.-% eines pharmazeutisch unbedenklichen . ' nicht/ionogenen oberflächenaktiven Mittels,

(d) 0 bis 20 Gew.-% verträgliches Colösungsmittel,

(e) 0 bis 20 Gew.-% Verdickungsmittel und

(f) 0 bis 25 Gew.-% Eindringmittel enthält.

2. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol 1 bis 15 Gew.-% beträgt.

3. Salbe nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 70 bis 95 GeW.-# Vaseline enthält.

4. Salbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

net, dass sie ausserdem eine therapeutisch wirksame Menge eines in 2,2-Dimethyl-l,3-diOxolan-4-methanol löslichen Arzneimittels enthält.

5. Salbe nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich net, dass das Arzneimittel ein topisch wirksames entzündungshemmendes Steroid ist.

6. Salbe nach Anspruch 5, dadurch gekennzeich

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net, dass sie eines der folgenden Steroide enthä-lt?"—-:' (~a) ein Pregn-^-en-^^O-dion, das in jeder der Stellungen 1,2 und 6,7 eine Einfachbindung, eine oder eine Gruppe der Formel: . ·

r ^Kl2

aufweist, worin R,, und .R, „, die gleich oder /v schieden sein können* Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, in der Stellung 6 Wasserstoff,; Methyl, Fluor oder Chlor trägt, in,der Stellung 9 Wasser— ; stoff, Chlor oder Fluor trägt,' in der, Stellung 11 doppelt gebundenen Sauerstoff oder --_-■■ .··;...-;

RA ' - ■'■■'"*·

trägt, wobei R^¹ Wasserstoff_a Hydroxyl, Chlor oder Fluor ist, in der Stellung .16 Wasserstoff,., Methyl, Hydroxyl oder eine zu einem herkömmlichen hydrolysierbaren Ester veresterte. Hydroxylgruppe aufweist, in der Stellung 17a Wasserstoff, Hydroxyl oder eine zu einem herkömmlichen hydrolysierbarerXVilsfeer r,ver-: esterte Hydroxylgruppe trägt od.er in den,,.Stellungen l6a und 17a eine Gruppierung, der" Eormel·:-,-;, _: · ..

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trägt, worin Rg Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu-8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff oder Alkyl oder Aryl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, und in der Stellung 21 Hydroxyl, eine zu einem herkömmlichen hydrolysierbaren Ester veresterte Hydroxylgruppe, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, 4'-Niederalkoxytetrahydropyran-4¹-yloxy, Niederalkoxy, Niedercycloalkoxy, Niedercycloalkenyloxy, Chlor oder Fluor aufweist;

(b) ein in 2'-Stellung substituiertes Pregn-4-en-20-on-[3*2-c]-pyrazol oder ein in 1'-Stellung substituiertes Pregn-4-en-20-on-[3,2-c]-pyrazol, das an dem Stickstoffatom 2' bzw. 1* Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Methylphenyl oder Methoxyphenyl trägt, in der Stellung 6,7 eine Einfachbindung, eine Doppelbindung oder eine Gruppierung der Formel:

aufweist, worin R₁₁ und R₁₂* ^die S^leicn oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, in der Stellung 6 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor trägt, in der Stellung 9 Wasserstoff, Chlor oder Fluor trägt, in der Stel-

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lung 11 doppelt gebundenen Sauerstoff oder

ι It..η

aufweist, worin R * Wasserstoff, Hydroxyl, Chlor oder Fluor bedeutet, in der Stellung 16 Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl oder eine zu einem herkömmlichen hydrolysierbaren Ester veresterte Hydroxylgruppe trägt, in der Stellung 17a Wasserstoff, Hydroxyl oder eine zu einem herkömmlichen hydrolysierbaren Ester veresterte Hydroxylgruppe trägt oder in den Stellungen ΐβα und 17a. eine . Gruppierung der Formel·

^E7

aufweist, worin Rg Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt und R₇. Wasserstoff oder Alkyl oder Aryl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und in der Stellung 21 Hydroxyl, eine zu einem herkömmlichen hydrolysierbaren Ester veresterte Hydroxylgruppe, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, H-¹ -Niederalkoxytetrahydropyran-4'-yloxy, Niederalkoxy, Niedercycloalkoxy, Niedercyeloalkenyloxy, Chlor oder Fluor trägt. . . " "

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7* Salbe nach Anspruch 6, dadurch gökerinzelehnet, dass das Steroid ^,llß^l-Trichlor-öa-fluor-löa, 17aisopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion ist.

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