DE2146077A1

DE2146077A1 - Medikamententrager

Info

Publication number: DE2146077A1
Application number: DE19712146077
Authority: DE
Inventors: Martin Dr Los Altos Hills Calif Katz (V St A)
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1970-10-02
Filing date: 1971-09-15
Publication date: 1972-04-06
Also published as: CH575760A5; FR2110184A1; CA989305A; GB1338923A; AU3322771A; BE773125A; NL7113529A; FR2110184B1; IL37600A0; ZA715659B; ES395615A1

Description

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PATE NTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-inc. G. dannenberg D R. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WE I N HOLD · DR. D. G U DE L

6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STBASSE 39 BK/SjK

PA-465

Syntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / Panama

Medikamententräger

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Träger zur örtlichen Aufbringung von Medikamenten und auf Mischungen aus dem Träger und ti/iedikameanten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf neue verbesserte Medikamententräger mit wesentlichen Vorteilen gegenüber bekannten Trägern.

Eine der ältesten Arten von Medikainententräger ist die öalbe ("ointment"}, ein aktive Medikamente enthaltendes Präparat, das leicht aufgebracht und in die Haut eingerieben v/erden kann. Sie dient als Mittel zur einheitlichen Medikatnentverteilung übor die Hautoberfläche und hält das Medikament an Ort und Stelle?, bis seine Wirkung eintreten kann. Die frühesten Salbenpräparate basierten auf Fetten und Petrolatuin. Diese sind von Natur aus fettig oder durch Wasser nicht abwaschbar und haben eine begrenzte Fähigkeit, das Heilmittel an die Haut freizusetzen. Eine nicht-wässrige Salbe neueren Ursprungs ist eine Mischung aur. Polyäfchylenglykolen mit einem Molekulargewicht von W0Q-2Ü üüü. Däuser Träger ist zwar mit Wasser abwaschbar, hat jedoch eine ' ittartigF; Textur unci orgibt auf eier behandelten Oberfläche keinen luftdicht uLK-chiießpriclen Verband, Vor der vorliegenden Erfindung warsn diese

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wasserfreien Salbengrundlagen die einzigen verfügbaren Träger für Heilmittel, die sich in Anwesenheit von Feuchtigkeit zersetzen.

Emulgierte Cremes, wie Mattcremes, wurden zur Verminderung der Fettigkeit entwickelt, wobei die Salbenartigkeit und Verteilbarkeit der älteren, fettartigen Salben beibehalten wurde. Die emulgierten Cremes haben jedoch eine wässrige Grundlage und sind für viele Heilmittel ungeeignet, da ihr pH-Wert oder Wassergehalt das Heilmittel zerstört. Das Heilmittel kann seinerseits auch die Emulsionen zerstören, d.h. die Emulsionen trennen und eine Abtrennung der Trägerkomponenten ergeben. Diese Emulsionen müssen noch oberflächenaktive Mittel als Emulgatoren und Netzmittel enthalten, die zur Behandlung bestimmter Hauterkrankungen nicht wünschenswert sind. Weiterhin ist Wasser häufig in einer Medikamentenformulierung unerwünscht, da es nachteilige Wirkungen auf die zu behandelnden Krankheit haben kann.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer praktisch wasserfreien, mit Wasser abwaschbaren Grundlage, die wirksamer ist als die üblichen wasserfreien Salbengrundlagsn vom Fett—typ, da sie die Wirksamkeit von Heilmitteln, die in Anwesenheit von Feuchtigkeit sich zersetzen, bewahrt;

("occlusive film")
einen luftdichten Film/zwecks längerer und besserer therapeutischer Wirksamkeit ergibt; die Heilmittel schneller und wirksamer freisetzt} gelöste therapeutische Mittel in bekannter Verdünnung mit der Haut in Berührung bringt} sich gleichmäßig verteilen läßt und gut haftet, selbst wenn die Haut feucht ist; von der Haut und von Stoffen mit Wasser leicht entfernbar ist; in Wasseiylüslich ist und so die Einverleibung wässriger Bestandteile zuläßt; ein Medium zur bereitwilligen Absorption von Absonderungen aus Wunden liefert; als ausgezeichnetes Homogenisierungsmittel für viele vorgeschriebene Bestandteile dient, die gewöhnlich vor Einverleibung in eine der Grundlagen eine getrennte Behandlung

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erfordern; eine Grundlage für Medikamentenformulierungen ergibt, in welchen kein Wasser erwünscht ist; und weiterhin hydrolysiert die erfindungsgemäße Salbengrundlage nicht, sie zersetzt sich nicht, wird nicht ranzig, unterstützt keireSchimmelbildung und erfordert keine Konservierungsmittel.

Der erfindungsgemäße Heiltnittelträger oder die -grundlage umfaßt einen Fettalkohol, ein Glykollösungsmittel, ein verträglichen Kolösungsmittel und gegebenenfalls verträgliche Plastifizierungsmittel, verträgliche Kupplungsmittel, Mittel zum besseren Eindringen und andere pharmazeutische Hilfsmittel,

Alle Konzentrationen in der vorliegenden Anmeldung sind, falls nicht anders erwähnt, Gew.-p/o. Weiterhin sollen die chemischen Verbindungen in jeder der im folgenden diskutierten Klasse von Bestandteilen auf die pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen in den angegebenen Konzentrationen beschränkt sein.

Das erfindungsgemäße Präparat enthält 15-45, vorzugsweise 20-30 °4, eines Fettalkohols. Dazu ist jeder Fettalkohol mit 16-24 Kohlenstoffatomen oder eine Mischung derselben, vorzugsweise ein gesättigter einwertiger primärer Alkohol, geeignet. Geeignete Fettalkohole umfassen Cetylalkohol, Stearylalkohol, Behenylalkohol usw.

Die Fettalkoholkomponente sollte praktisch frei von wesentlichen Mengen ungesättigten Alkoholen oder Fettalkoholen mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen sein. Die hier verwendete Bezeichnung "praktisch frei von" bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Präparate weniger als irritierende oder anderweitig medizinisch unerwünschte Mengen der angegebenen Substanzen enthalten. Da die im Handel verfügbaren Fettalkohole mit 16-24 Kohlenstoffatomen Verunreinigungen einschließlich eines gewissen Anteil von Fettalkoholen mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen enthalten, ist die vollständige Vermeidung von Alkoholen mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen in der Mischung nicht durchführbar. Es

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ist jedoch eine sorgfältige Wahl der Rohmateriiien zweckmäßig um den Prozentsatz der irritierenden Alkohole unter 10 % der gesamten Fettalkoholkonzentration zu halten.

Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten weiterhin noch mindestens 40, und vorzugsweise 40-60 % eines Propylenglykols, wir* 1,2-Propylendiol, 1,3-Pro~ pylendiol oder Mischungen derselben.

Weiterhin enthält das erfindungsgemäße Präparat auch 10-25, vorzugsweise 10-20 ^v/o eines verträglichen Kolösungsmittels. Geeignete verträgliche Kolösungsmittel umfassen poiyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 100-800, Glycerin, Diäthylenglykolmonoäthyläther, PropylDnglykolmonomethyläther, Dipropylenglykolmonomethyläther, 2,2—Dimethyl—1,3-dioxolan-4~methanol, 1,2,6-Hexantriol, Sorbit usw. Das Kolösungsmittel dient als Hilfslösungamittel für die anderen Komponenten des Trägers und für das Heilmittel. Die gemeinsame Konzentration aus Propylenglykol und verträglichem Kolösungsmittel sollte unter BO, und vorzugsweise unter 70 °/i der gesamten Mischung liegen.

Weiterhin kann ' das erfindungsgemäße Präparat 0-15, vorzugsweise 5-15 ^lp

enthalten

eines verträglichen Plastifizierungsmittels (·'plasticizer")/. Geeignete verträgliche Plastifizierungsmittel umfassen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von mehr als 600 bis 20 000 usw. üss Plastifizierungsmittel hält die Homogenität in der Mischung bsi Zimmertemperatur, d.h. Temperaturen, bei welchen der Fettalkohol ein Feststoff ist, aufrecht. Uiese Komponente verbessert auch die Plastizität und Einheitlichkeit der Heilr.iittelmischungen mit dem Träger und verleiht dem Träger Glätte und einen angenehmeren 'Griff"; daher ist der das Plastifizierungsmittel enthaltende Träger kosmetisch angenehmer. Gewöhnlich hängt die zur Erzielung der gewünschten Konsistenz, Glatte und Plastizität notwendige, besondere PlastifizieruncjErnittelkonzuntnj-

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tion ab von tier Fettalkohalkomponente und dem Koläsungsmittel sowie dem Verhältnis diesem Komponenten im Träger. Die Konzentration des Plastifizierunu&mittels sollte zweckmäßig so angepaßt sein, daß der Träger eine GeTrier-Auf tau-Stabilität hat, d.h. daß er sich nach wiederholten Zyklen der Verfestigung (durch Kühlen) und Verflüssigung (durch Erhitzen) nicht trennt.

Die gemainsame Konzentration aus verträglichem Kolösungsmittol und vertraglichem Plastifizierungsmittel sollte größer als 20 % des Trägerpräparates sein.

Die hier verwendete Bezeichnung "verträglich" bezieht sich auf eine Komponente, die keine Trennung (Verlust der Homogenität) der anderen Komponenten, d.h. von Fettalkohol und Propylenglykol,bei Temperaturen bis zu 45 C₁ bewirkt.

Der erfindungsgemäße Träger kann auch noch 0-15 ^c/a eines verträglichen, pharmazeutisch annehmbaren Kupplungsmittelsenthalten. Geeignete Kupplungsmittel umfassen gesättigte Fettsäuren mit 16—24 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure, Palmitinsäuren, Behensäure; Fettsäureamide, wie Ülamid, Palmitamid, Stearamid, Behenamid; und Ester von Fettsäuren mit 16—24 Kohlenstoffatomen, wie Sorbitan— monostearat, Polyathylenglykolmonostearat, Propylenglykolmonostearat und die entsprechenden Mono— und Diester anderer Fettsäuren, wie Ölsäure und Palmi— tinsäure. Die beste Kupplung erzielt man, insbesondere mit Estern, wenn die Fettgruppe des Kupplungsmittels und Fettalkohols dieselbe ist oder etwa dieselbe Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweist. Es wird bevorzugt, daß die Fettsäuren gesättigt sind und die Fettsäuren und -amide praktisch frei von irritierenden Mengen an Säuren oder Amiden mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen sind.

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Gewöhnlich hält das Kupplungsmittel die Homogenität des Trägers aufrecht und verhindert ein "Ausschwitzen" oder "Ausbluten" der stärker flüssigen Trägerkomponenten nach längerer Lagerung bei erhöhten Temperaturen. Der Heilmittelträger enthält vorzugsweise eine ausreichende Menge an Kupplungsmittel, um ein sichtbares Ausschwitzen des Glykollösunrjsrnittels vom Träger nach einer 48-stündigen Lagerung bei 45 C. zu verhindern. Es ist nicht mehr Kupplungsmittel notwendig, als zur Verhütung eines Ausschwitzens benötigt wird. Überschüssige Mengen sind unerwünscht, da die anderen Bestandteile und ihre Funktionen unnötig verdünnt werden. Wird die Konzentration des Kupplungsmittels k nicht sorgfältig den anderen Komponenten angeglichen, dann wird die Stabilität des Heilmittelträgers nach einem oder mehreren wiederholten Zyklen der Verfestigung durch Kühlen und Verflüssigung durch Erhitzen, d.h. die Einf rier-Auf tau-Stab'ilität, beeinträchtigt.

Weiterhin kann das 'erfindungsgemäße Präparat nach 0-20 °/o eines Mittels zum be£ seran Eindringen enthalten. Dieses erhöht das Eindringen und die therapeutische Wirksamkeit der Heilmittel und ist gewöhnlich ein Lösungs- oder Kolösungsmittel für die Heilmittel. Mittel zum besseren Eindringen umfassen Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofururylakohd., Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetra- % hydrofuran, Salicylsäure, Harnstoff usw.

Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Heilmitteltrager auch andere, nicht-wesentliche Bestandteile enthalten. Der Träger kann bis zu 10 Gew.s/o der üblichen pharmazeutischen Hilfsmittel enthalten. Diese Hilfsmittel oder Zusätze werden verwendet, um Kosistenz, Homogenität, Auftragbarkeit, Textur und Aussehen des Trägers oder seines verbleibenden Filmes oder die Stabilität des Heilmittels zu verbessern. Sie können verwendet werden, um einen zurückbleibenden Film, unterschiedliche Maße an Kontinuität, Flexibilität, Haftung,

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Luftalxlichtung, WasserabstoHung, Abwaschbarknit usw. zu ergeben. Typische Hilfsmittel sind z.fj. (kationische, ionische oder nicht-ionische) oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Mischpolymerisate; Gums, wie natürliclie Gummis einschließlich Agar, Akaziengummi, Guargummi, Tragacanth usw.; Cellulosederivate einsdließlich Celluloseether, wie Methylcellulose, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose usw.; Stärke und Stärkederivate; und ^wasserlösliche oder in Wasser dispergierbare Vinylpolymerisate, wie Polyvinylpyrrolidon! Polyvinylalkohol, Vinylpyrrolidon—Vinylalkohol-Mischpolymerisatc, Carbopole (carboxylische Vinylpolymerisate} usw. Geeignete Stabilisatoren umfassen Zitronensäure_f Äthylendjamintetraessigsäure und Ätherchelatierungs- oder -abtrennmittel, Propylgallat, butyliertes Hydroxyanisol oder -toluol und andere Antioxydationsmittel.

Der erfindungsgemäße Heilmittelträger enthält keinerlei meiKLiche Menge an Petrolatum oder Mineralöl. Er ist daher keine klassische "Salbe" und ist nicht «asser—unlöslich.

Der erfindungsgemäße Heilmittelträger ist im wesentlichen eine nicht-wässrige Grundlage, d.h. er ist keine Emulsion und daher auch keine "Creme" im technischen Sinn. Er ist vorzugsweise wasserfrei, kann jedoch geringe Wasser— mengen, z.B. bis zu 3 $ Wasser, enthalten. Die Wasserkonzentration sollte nicht ausreichen, um eine Trennung der anderen Trägerkomponenten oder eine Ausfällung der im Träger gelüsten Heilmittel zu verursachen.

Der erfindungsgemäBe Träger kann hergestellt werden durch gründliches Mischen der Komponenten bei Zimmer— oder erhöhter Temperatur. Die Komponenten worden zwecknriBig gründlich gemischt, wenn jedfrr sich in flüssigem Zustand befindet, dann *ird die Mischung unter gutem Rührun auf Zimmertemperatur abgekühlt.

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Als Zwischen- oder Endstufen im Herstellungsverfahren werden zweckmäßig weitere Stufen mit zusätzlichem mechanischem Rühren und/oder Schockabkühlen angewendet, um größere Homogenität oder verbesserte Textur zu ergeben. Die Verfahrensvorrichtungen für diese Stufen umfassen Wärmeaustauscher, Propellermischer, Kolloidmühien, Hornogenisierungsvorrichtungen, Walzenstühle usw.

Die erfindungsgemäße Grundlage kann als Träger für alle Arten von Heilmitteln oder therapeutischen Mitteln zur örtlichen Anwendung einschließlich Antibiotika, , wie Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Streptomycin, Bacitracin, Chloramphenicol, TyrDthricin usw.; Steroide mit entzündungshemmender ander ander-" weitig heilender Wirkung; Antihistamine, wie Prophenpyridaminmaleat und Diphenyhydraminhydrochlorid; Anaesthetika, wie Benzocain und Lidocain; antibakterielle Mittel einschließlich Jod, Jodchlorohydroxyquin, Nitrofurazon, Sulfanilamid und -derivate, und Benzalkoniumchlorid; Fungizide, wie Undecylerisäure; Vitamine, wie Vitamin A Derivate; und andere therapeutische Mittel einschließlich Kohleteer, Balsam Peru, ammoniatiertes Quecksilber, Chrysarobin, Ichthammol, Schwefel usw.

Die Heilmittel können nach üblichen Verfahren in diese Grundlage einverleibt . werden. Ein massiges, unlösliches Pulver sollte vorher mit einem kleinen Anteil der Trägermischung oder Propylenglykol gemischt und dann mit dem Rest der Grundlage gemischt werden. Diese Produkte werden gewöhnlich verbessert, indem man sie durch eine Salben- oder Walzenmühle leitet. Viele, in den üblichen fettigen Grundlagen unlösliche Substanzen lösen sich in der Propylenglykolsalben— gruridlage und ergeben vollständig homogene Salben. Manchmal ist es zweckmäßig, das Heilmittel als alkoholische oder wässrige Lösung zuzugeben, die mit den wasserlöslichen Grundlagen leicht mischbar sind. Kohleteer, Ichthammol, Balsam Peru und andere Materialien, die eine besondere Behandlung' in fettigen Grund-

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lagen erfordern, können in die erfindungsgemäße Grundlage leicht einverleibt

einverleibt werden. Das Heilmittel kann in die endgültige Grundlage/oder mit einer ihrer

Komponenten in die Grundlagenmischung eingeführt werden.

Heilmittel, die im Propylenglykol unlöslich sind, können im geschmolzenen Fettalkohol—präparat gelöst oder suspendiert worden. Wärmeempfindliche Heilmittel (insbesondereeinige Antibiotika) können in einer geringen Menge des Glykollösungsmittels oder einer anderen Flüssigkeit gelöst oder suspendiert und dann mit dem Träger während oder nach seiner Herstellung gemischt werden.

Die in den Träger einzuverleibende Heilmittelmenge hängt selbstverständlich von der Art des Heilmittels und seiner beabsichtigten Verwendung ab, wobei die Bestimmung einer geeigneten Heilmittelkonzentration für den Fachmann Routine ist. Im allgemeinen werden therapeutisch wirksame Heilmittelmengen in den Träger einverleibt.

Der erfindungsgemäße Träger ist besonders geeignet zur Verwendung mit entzündungshemmenden Steroiden zur örtlichen Verwendung der folgenden Formeln I, II und III.

CH₂R₈ C=O

(D

CH,

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₂ C=O

R₁₀-M

(in)

steht R,] für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, und, wenn Zp eine Einfachbindung ist, kann R. ot - oder ß-orientiert sein; Rp bedeutet Wasserstoff, Chlor oder Fluor; R- ist Keto oder R'^ , wobei R'„ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor

I . .H
bedeutet;

R/, steht für Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, oder übliche hydrolysierbare Ester desselben;
R₅ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, übliche hydrolysierbare Ester desselben oder, zusammen mit R*

•••°s_n/^Rö

Lj

...0 R₇

wobei R_fi für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu B Kohlenstoffatomen steht und R₇ Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R_R ist Hydroxy, übliche hydrolysierbare Ester desselben, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, 4^!-(niedrig)-AlkoxytBtrahydrapyran-4'-yloxy,

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AA

niedrig Alkoxy, niedrig Cycloalkoxy, niedrige Cycloalkenyloxy, Chlor oder Fluor;

R„ und H_1n bedeuten Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Chlorophenyl, Fluorphenyl, Methylphenyl oder Methoxyphenyl (wobei die substituierten Phenyle vor ugsweise in p-Stellung substituiert sind);

Z. und Zp stehen jeweils für eine Einfachbindung, eine Doppelbindung oder

<" "«12
wobei R-. und R₁₂ jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.

Die hier verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" und entsprechende Ableitungen beziehen sich auf Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Amyl, Hexyl usw.

Die hier verwendete Bezeichnung "üblicher hyrirolysierbarer Ester" bezieht sich auf die in der Steroidtechnik üblicherweise verwendeten, hydrolysierbaren Estergruppen, insbesondere solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren oder Phosphorsäuren und deren Salzen hergeleitet werden. Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoffcarbonsäure" umfaßt substituierte und unsubstituierte Kohlenwasserstoff carbonsäuren. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Maß an ungesättigten Bindungen (einschließlich aromatischer Bindungen) enthalten; sie können gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome, Weiterhin können sie durch funktioneile Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 1'2 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Halogengruppen usw., substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische, übliche hydrolysierbare Ester umfassen gemäß obiger Definition somit das Acetat, PrDpionat, Butyrat, Valerat, Caproat,

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— ^{Λ Λ} _

I I

Onanthat, Caprylat, PGlargonat, Acrylat, Undecenoat, PhGnoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Diäthylacetat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Methylneopentylacetat, Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adamantoat, Glykolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Hemi-ßjß-dimethylglutarat, Acetoxyacetat, 2-Chlor-4-nitrobenzoat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Piperidinoacetat, ß-Chlorpropionat, Trichloracetat, ß-Chlorbutyrat, Uihydrogenphosphat, Dibenzylphosphat, Benzylhydrogenphosphat, Natriumbenzylphosphat, Cyclohexylaiiimoniumbenzylphosphat, Natriumphenylphosphat, Natriumäthylphosphat, Di-p-nitrobenzylphosphat, Natrium-o-methoxyphenylphosphat, Cyclohexylammonium-p-cyanbenzylphasphat, Natriumphenacylphosphat, Benzyl-o-carbomethaxyphenylphosphat usw.

Die hier verwendete Bezeichnung "Aryl" umfaßt Aryl-, Aralkyl- und Alkarylgruppen, wie Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenäthyl, Tolyl, Äthylphenyl usw. Die Wellenlinie ( \ ) umfaßt und bedeutet sowohl die o( -als auch die ß-Konfiguration.

Die obigen entzündungshemmenden Steroide sind'bereits in den US-Patentschriften 3 365 446, 3 067 194, 3 364 203, 3 053 838 und 3 513 162 beschrieben.

Die oben genannten entzündungshemmenden örtlichen Heilmittel werden in therapeutisch wirksamen Msngen gründlich mit dem Träger gemischt. Die besondere Heilmittelkonzentration im Träger variiert in Abhängigkeit von der besonderen Wirksamkeit des verwendeten Steroids unter Berücksichtigung des zu behandelnden Krankheitsbildes. Gewöhnlich können therapeutisch wirksame Menge dieser Verbindungen nur 0,00001 Gew.-^/o oder weniger betragen. Für manche Zwecke können bis zu 5 Gew.-^o oder mehr an Steroid zweckmäßig sein.

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Der erfindungsgemäße Heilmittelträger hat sich gegenüber bf3kannten Trägern zur Verwendung mit bekannten örtlichen Gortikoiden, wie Fluocinalonacetonid (Gc*»9o(JDifluor~11ß,21-dihydroxy-16e/, ITsi-isopropylidendioxypregna-i ,4-dien-3,20-dion), dem entsprechenden 21-^cetat (21-Acetoxy-6<ri,9ij(~difluor-11ßhydroxy-1öo(, 17^-isopropylidendioxypregna~1 ^-dien-S^O-dion), 9^,11ß-Dichlor-6d\-fluor-21-hydroxy-16iK, ^ji-isopropylidendioxypregna-i,4-dien-3,20-dion und 9/,11ß-üichlor-S^,21-difluor-16K, 17^-isopropylidendioxypregna-1 ,4-dien-3,20-dion,als unerwartet überlegen erwisen.

Die .folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1__

Die folgenden Bestandteile wurden bei 90 C. gemischt und unter gutem Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt:

Ge vv. -p/o

Stearylalkohol 25,00

1,2-Propylendiol 49,9B

Glycerin 15,00

Polyäthylenglykol (Mol.-gew. 4000) 10,00

Zitronensäure 0,02

Beispiel 2

Als Heilmittel wurden Q, 25 g 9o(, 11ß-Dichlor-6s(-fluor~21-hydroxy-16^, isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion verwendet. Das Steroid wurde in 600 g Propylenglykol bei 90-95 C. gelöst und dann mit einer Mischung der anderen Bestandteile in den in Beispiel 1 beschriebenen Anteilen bei B0-85^QC, gemischt. Die Mischung wurde unter gutem Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit dem restlichen Propylenglykol (auf 45°C. erhitzt) gemischt, sich absetzen gelassen, über Nacht entlüftet, milde gemischt und dann in Behälter abgefüllt.

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Beispiel 3

Jeweils 0,25, 0,5 und 1,0 g Mengen der folgenden entzündungshemmenden Steroide waren nach Einverleibung in 1000 g der in Beispiel 1 beschriebenen Mischung zur örtlichen Behandlung von Entzündungen wirksam:

I₁17^,21~trihydroxy~16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, l,21-dihydroxy-16ß—methyl-17„v"valeroxypregna—1,4—dien-3,20—dion,

17ot,21-Dihydroxypregn--4-en-3,11,20-trion,

17:/rHydroxy-21-acetoxypregn~4-Bn-3_l 11,20-trion, 21-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion,
21-Acetoxypregn-4-en-3j20-dion,

21-Pivaloxypregn-4-Bn-3,20-dion,

9tf-Fluor-1 Iß, 17^, 21-trihydroxy-1'6/-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 9£-Fluar-11ß, 17o(, 21-trihydroxy~16£methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-

natriumphosphat,

6.j(_f 9^—Dif luor— 11 ß, 21— dihydroxy-1&C, 17-/|—isoprDpylid.endioxypregna-1,4—dien-

3,20-dion,

e^jS^-Difluor-Hß-hydroxy-i&X, 17'^-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-1,4-

dien-3,20-dion,

6:^-Methyl-9(yc-i^?l^UD^-'l 1ß 117j(—dihydroxypregna—1,4-dien-3,20-dion, 6y_v-Fluor-11ß,17.3(,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

Bi-dihydrPxy-ie/,,, 17^-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion, 11 ß,21-dihydroxy— 1Go(, ^X-isopropylidendioxypregna—1,4-dien—3,20-dion, 11ß,17^-Dihydroxy-21-acetoxypregπ-4-eπ-3,20-dion, 6^-Methyl-11ß, 17^,21-trihydroxypregr.a-1,4-dien-3,20-dion, 6{(-Methyl-11B, 17^-dihydroxy-21-acetoxypregna-1 ,t

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£y(-Fluor~1 Iß, 17^,2 i-trihydroxy-ißci-methylpregna-i ^- 6(-Fluor-11ß, ^.^-dihydroxy-IGii-mBthyl-ZI-acetoxypregna-i ,4-dien-3,20-ciiDn_} &4,-Fluor~11ß, 17;v-dihydraxy-16X-niethyl-2i-valeroxypregna-1 ,4-dien~3,20-dion, 11ß, 17,?', 21-Trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion, 1113,17.;-Dihydroxy-21-acEtoxypregna-1 ^-dien-S^Q-dion, 17.^,21-Dihydroxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion, 17{-Hydroxy-21-acetoxypregna~1_l4-dien-3_> 11,20-trion, 9(-4⁷IuDr^-HB₁1ß,<., I^^i-getrahydropregna-i ^-dien 9i,-Fluor-11ß, 1ß\, 17X-trihydroxy-21-acetoxypregna-1 9\-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16X, 17^-isopropylidendioxypregna-i,4-dien-3,20-dion, 6<-Fluor-9j(, 11ß-dichlor-16,i(, 177r-isopropylidendioxy-21-hydroxypregna-1,4-

dien —3,20-dion,

6ci.,9^-Difluor-11ß, 21-dihydroxy-1öX-methyl-17;<-valeroxypregna-1,4-dien-

3,20-dion,

6v<,9c<-Difluor-11ß, 17i.\,21-trihydroxy-16^-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, Goij^-Difluormethylen-Hß, 17^, 21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 6o(-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16Ä-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 6Ä«9j(-Dif luor-1 iß-hydroxy-16^, ^.^'-isopropylidendioxy^i-chlorpregna-i ,4-dien-

3,20-dion und

9d, 1 iß-Dichlor-ßX, 21-UIfIuOr-I^, 17^-isopropylidEndioxypregna-i ,4-dien-

3,20-dion.

Beispiel 4

Durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1 mit

a) 15-45 °/ό eines Fettalkohols mit 16-24 Kohlenstoffatomen, z.B. Cetylalkohol, S'tearylalkohol, Behenylalkohol usw.;

b) mindestens 40 °/₀ Propylenglykol;

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c) 10-25 ^c/o eines verträglichen Kolösungsmittels, wie z.B. Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 100-800), Glycerin, 1,2,6-Hexantriol, Sorbit, Diäthylenglykolmonoäthylather, PropylenglykolmonorTiethyläther, Dipropylenglykolmonomethyläther, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol usw.;

d) 0-15 °/o eines verträglichen Plastifizierungsmittel, wie Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 800-20 000);

e) 0-15 °/o eines Kupplungsmittels, wie z.B. gesättigte Fettsäuren mit 16-24 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Behensäure; Fettsäure amide, wie Ölamid, Palmitamid, Stearamid, Behenamid; und Ester von Fettsäuren mit 16-24 Kohlenstoffatomen, wie Sorbitanmonostearat, Polyäthylen— glykolmonostearat, Propylenglykolmonostearat und die entsprechenden Mono- und Diesters anderer Fettsäuren, wie Ölsäure und Palmitinsäure; und

f) 0-20 ⁰Jo eines Mittels zum besseren Eindringen, wie Dimethylsulfoxyd, Dirne— thylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofurfurylalkohol, Tetrahydrofuran, Salicylsäure, Harnstoff usw.

erhielt man den erfindungsgemäßen verbesserten Heilmittelträger. Beispiel 5

Durch WiEderhcflung von Beispiel 3 mit den Bestandteilen von Beispiel 4* er-

erfindungsgemäße
hielt man/verbesserte Präparate zur örtlichen Behandlung von Entzündungen.

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Claims

2U6077 Patentansprüche

1.— Praktisch wasserfreies Trägerprüparat, im wesentlichen bestehend aus:

a) 15-45 Gew.-f/o eines gesättigten .Fettalkohols mit 16-24 Kohlenstoffatomen,

b) mindestens 4D Gew.-P/O Propylenglykol,

c) 1Ü-25 Gew.-f/i eines verträglichen Kolösungsmittels, wobei die Gesamtkonzentration aus Propylenglykol und Kolösungsmittel unter BO Gew.-P/i liegt,

d) 0-15 Gew.-f/o eines verträglichen Plastifizierungsmittels, wobei die vereinigte Konzentration aus Kolösungsmittel und Plastifizierungsmittel mehr als 20 Gew.-^4 beträgt,

e) 0-15 Gew.-p/a eines verträglichen Kupplungsmittels; und

f) 0-20 Gew.-p/k eines Mittels zum besseren Eindringen,

das praktisch frei von Petrolatum, Mineralöl, einwertigen Fettalkoholen und Fettsäuren ist, die ungesättigte, einwertige Alkohole, Fettsäuren und Fettamide mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen sind.

2,- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus

a) 20-30 Gew.-p/i eines gesättigten Fettalkohols mit 16-24 Kohlenstoffatomen,

b) 40-60 Gew.-P/o Propylenglykol,

c) 10-20 Gew.-^ eines verträglichen Kolösungsmittels, wobei die kombinierte Konzentratfan aus Propylenglykol und Kolösungsmittel unter 70 Gew.-P/o liegt,

d) 5-15 Gew.-% eines verträglichen Plastifizierungsmittels
besteht.

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3.- Mischung aus dem Trägerpräparat nach Anspruch 1 und 2 mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines· örtlich aktiven Medikamentes, t

4,- Mischung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament ein entzündungshemmendes Steroid ist.

5,- Mischung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid (a) ein Pregn-4-en-3,20~dion mit einer Einfachbindung, Doppelbindung oder der Gruppe der Formel

R₁₂

in jeder der C-I,2 und C-6,7 Stellungen, wobei R.. und R.p jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen; mit Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor in der C-6 Stellung; mit Wasserstoff, Chlor oder Fluor in der C-9 Stellung; mit Keto oder R¹- in der C-11 Stellung, wobei R' Wasser-

I 3

stoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor bedeutet; mit Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder einem üblichen hydrolysierbaren Ester desselben in der C-16 Stellung; mit Wasserstoff, Hydroxy, einem üblichen hydrolysierbaren Ester— desselben in der C—17<^ Stellung oder, zusammen mit C-16$(, einer Gruppe der Formel

...0 R„

...0 ^V R₇

in welcher R_ß für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist und R₇ Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Hydroxy, einem üblichen hydrolysi?;rbarsn Ester desselben, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, 4^l-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^'-yloxy, niedrig Alkoxy, niedrig

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_ 2U6Ü77

Cycloalkoxy, niedrig Cycloalkenyloxy, Chlor oder Fluor in der C-21 Stellung

(b) ein 2'-substituiertes Pregn-4~en-20-on/3,2-c7-pyra2:al oder ein 1'-substituiertes Pregn-4-en-20-on£3,2-c7-pyrazal mit Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Methylphenyl oder Methoxyphenyl an den entsprechenden N-2¹ oder N-V Stellungen; einer Einfachbindung, Doppelbindung oder der Gruppe der Formel:

in der C-6,7 Stellung, in welcher R . und R,₂ jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen; Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor in der C-6 Stellung; Wasserstoff, Chlor oder Fluor in der C-9 Stellung} Keto oder R3 in der C-11 Stellung, wobei R' für Wasserstoff, Hydroxy, Chlor 1 · · >K

oder Fluor steht; Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder einem üblichen hydrolysierbaren Ester desselben in der C-16 Stellung; Wasserstoff, Hydroxy, einem üblichen hydrolysierbaren Ester desselben in der C-ITiI - Stellung oder, oder C-1?o( " bedeutet zusammen mit C-16<x eine Gruppe der Formel:

...0. R

c' ⁶

in welcher R_ß für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und R^ Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Hydroxy, einen üblichen hydrolysierbaren Ester desselben, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, ^-(niedrigJ-Alkoxytetrahydropyran-^-yloxy, niedrig Alkoxy, niedrig Cycloalkoxy, niedrig Cycloalkenyloxy, Chlor oder Fluor in der C-21 Stellung
ist.

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2U6077

— It? _ .

6.- Mischung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid SqE,9^-Dif luar-11ß-hydraxy-16^(, i^-isoprapylidendioxy-EI-acetoxypregna— 1 ,A-dien-a^O-dion, 6c/,9^-Difluor-11ß, 21-dihydroxy-iq/, i^-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion, 9U,1iß-Dichlor-^/-fluor-21-hydroxy-16o(, 17j(-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion oder Ebf, 11ß-Dichlor-6^,21-difluor-16of, TM-isopropylidendioxypregna-i ,4-dien-3,20-dion ist.

Der Patentanwalt:

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