DE2309448A1

DE2309448A1 - Praeparat bzw. traeger

Info

Publication number: DE2309448A1
Application number: DE19732309448
Authority: DE
Inventors: Kuang Y Chang; John K Haleblian
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1972-03-03
Filing date: 1973-02-26
Publication date: 1973-09-27
Also published as: GB1356908A; NL7303007A; BE796194A; AU5274473A; JPS49132223A; IL41582A0; ZA731160B; FR2181781A1

Description

PATENTANWÄLTE O 3 Π Q L L Q

P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK . G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURTAM MAIN

287014 GR. ESCHENHEIMER 8TRAS8E 3«

SK/Hk PA 545

Syntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama, Panama

Präparat bzw. Träger

Die Erfindung bezieht sich auf die örtliche Anwendung von Medikamenten und auf Mischungen von Träger und Medikamenten. Sie bezieht sich insbesondere auf neue, verbesserte Medikamententräger mit Vorteilen gegenüber bisher bekannten Trägern.

Eine der ältesten Arten von Medikamententrägern ist die Salbe, ein die aktiven Medikamente enthaltendes Präparat, das leicht aufgetragen und in die Haut eingerieben werden kann. Es dient als Mittel zur einheitlichen Verteilung des Medikaments über die Hautoberfläche und hält letzteres dort, bis die heilende Wirkung eintritt. Die frühesten Präparate basierten auf Fetten, Wachsen, Schmieren und Petrolatum. Diese sind von Natur fettig, nicht mit Wasser abwaschbar und können das Medikament nur begrenzt in die Haut freisetzen. Eine nicht-wässrige Salbe neueren Ursprungs ist eine Mischung aus Polyäthylenglykolen mit Molekulargewichten von 1 000 bis 20 000. Obgleich dieser Träger mit Wasser abwaschbar ist, hat er eine fettartige Textur und ergibt keinen luftdichten überzug auf der behandelten Oberfläche .

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Zur Verminderung der Fettigkeit wurden emulgierte Cremes, wie Tagescremes, entwickelt, wobei Jedoch die Salbfähigkeit und Auftragbarkeit der älteren fettartigen Salben aufrechterhalten blieb. Die emulgierten Cremes haben Jedoch eine wässrige Grundlage und sind für viele Drogen als Träger ungeeignet, da ihr Vassergehalt das Medikament zerstört. Das Medikament kann seinerseits die Emulsionen brechen und eine Abtrennung der Trägerkomponenten verursachen. Weiterhin ist die Anwesenheit von Wasser in einem medizinischen Präparat oft nicht wünschenswert, da es eine ungünstige Wirkung auf den zu behandelnden Zustand haben kann.

Ein System, das die oben.aufgeführten Nachteile nicht aufweist, ist der Träger aus nicht-wässrigen Fettalkohol/Glykol, der in der US-Patentschrift 3 592 930 offenbart ist. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine verbesserte nicht-wässrige Creme, die ein lösungsmittelsystem aus Butandiol und einem Glykolkolösungsmittel enthält.

In den US-Patentschriften 3 342 676 und 3 482 018 ist die Verwendung von Butandiolen als Lösungsmittel für Steroide in Lösungen und Lotionen bereits beschrieben. Diese Systeme sind Jedoch frei fließende Flüssigkeiten und weisen die Vorteile der erfindungsgemäßen stabilen Cremes nicht auf.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer praktisch wasserfreien, mit Wasser abwaschbaren Grundlage, die wirksamer ist als übliche wasserfreie Salbengrundlagen vom fettartigen Typ, da sie die Wirksamkeit des in Anwesenheit von Wasser sich abbauenden Medikaments bewahren kann; die einen abschließenden Film für eine längere und bessere therapeutische Wirksamkeit schafft; die das Medikament schneller und wirksamer freisetzt; die gelöste therapeutische Mittel in bestimmter Verdünnung mit der Haut in Berührung bringt; die sich gleichmäßig verteilt und auch auf feuchter Haut gut haftet; die sich mit Wasser leicht von Haut oder Stoffen entfernen läßt; die Media

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schafft, die Absonderungen von Wunden leicht absorbieren; die als ausgezeichnetes Verteilungsmittel für viele verschriebene Bestandteile dient, die üblicherweise vor der Einverleibung in Salbengrundlagen eine getrennte Behandlung erfordern; die eine Grundlage für medizinische Präparate liefert, die kein Wasser enthalten sollen; und die, da sie nicht hydrolysiert, sich nicht zersetzt, nicht ranzig wird,¹, die. Schimmelbildung nicht" unterstützt bzw. den Zusatz von Konservierungsmitteln"nicht notwendig macht.

Viele Medikamente, die sich nur schlecht in üblichen Trägern lösen lassen, insbesondere Corticosteroide, sind in Butandiolen viel leichter löslich. Durch Mischen von Butandiolen mit ande-

LösUchkeit bieten. ren Glykolkolösungsmitteln, die eine geringere/ kann die Sättigungskonzentration bestimmter Medikamente so variiert werden, daß man für eine Reihe von Medikamentkonzentrationen fast vollständige Sättigung erzielen kann. Weiterhin ist die Einfrier-Auftau-Stabilität von Fettalkohol-Butandiol-Glykolkolcsungsmittel-Kombinationen überraschend größer als die von Fettalkohol-Propylenglykol-Trägern.

Das erfindungsgemäße Präparat ist ein praktisch wasserfreier Träger enthaltend

(a) 10 bis 45 Gew.-56 eines gesättigten Fettalkohols mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen;

(b) 1 bis 60 Gew.-^ Butandiol

(c) 10 bis 85 Gew.-# eines Glykolkolösungsmittels;

(d) 0 bis 15 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels; und

(e) 0 bis 15 Gew.-# eines verträglichen Weichmachers.

Diese Grundlage ist ein verbesserter Träger für therapeutische Mittel zur äußeren Anwendung und ist besonders für topische Steroide mit entzündungshemmender Wirksamkeit geeignet.

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Die Konzentrationen sind in Gewichtsprozent angegeben, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt. Die chemischen Verbindungen, aus denen die verschiedenen Bestandteile des erfindungsgemäßen Präparate bestehen, sind auf die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Verbindungen in den angegebenen Konzentrationen beschränkt.

Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten etwa 10 bis 45, vorzugsweise 15 bis 30 i> Fettalkohol. Der Fettalkohol kann ,jeder Fettalkohol mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen oder Mischungen Ton derartigen Alkoholen sein; vorzugsweise wird ein gesättigter einwertiger primärer Alkohol verwendet.. Geeignete Fettalkohole sind z.B. Cetylalkohol, Stearylalkphol, Behenylalkohol usw.

praktisch
Der Fettalkohol sollte/frei von ungesättigten Alkoholen oder Fettalkoholen mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen sein; die hier gebrauchte Bezeichnung "praktisch frei von" bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Präparate weniger als irritierende oder anderweitig medizinisch unerwünschte Mengen der angegebenen Substanzen enthalten. Da die handelsüblichen Fettalkohole mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen Verunreinigungen einschließlich von Fettalkoholen mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen enthalten, ist es nicht möglich, eine Mischung zu erhalten,die Überhaupt keine Fettalkohle mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen enthält. Man sollte jedoch die Rohmaterialien sorgfältig wählen, um den Prozentsatz an irritierenden Alkoholen unter 1O£ der Gesamtkonzentration der Fettalkohole zu halten.

Das erfindungsgemäße Präparat enthält weiterhin 1 bis 60, vorzugsweise 10 bis 30£ Butandiol. Das Butandiol kann eines oder mehrere irgendeines Butandlols sein, z.B. 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol oder 2,3-Butandiol. Vorzugsweise wird 1,3-Butandiol verwendet.

Außerdem enthält das erfindungsgemäße Präparat 25 bis 85» vor-

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zugweise 30 bis 80# Glykolkolösungsmittel.Geeignete Glykolkolösungsmittel sind z.B. 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, PoIyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 100 bis 800, Dipropylenglykol usw. oder deren Mischungen. Das Glykollösungsmittel wird zusammen mit dem Butandiol verwendet, um die gewünschte Menge an Medikament löslich zu machen und die Konsistenz des Trägers auf einem Optimum zu halten.

Das erfindungsgemäße Präparat kann auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Das oberflächenaktive Mittel verbessert die Konsistenz des Trägers. Erfindungsgemäße Präparate, die ein oberflächenaktives Mittel enthalten, sind von einer dickeren Konsistenz und leichter zu verstreichen. Die in Frage kommende Konzentration variiert Je nach dem oberflächenaktiven Mittel und den anderen Bestandteilen des Präparats, üblicherweise werden so geringe Mengen wie 0,1$ oder noch weniger verwendet. Manchmal jedoch ist es wünschenswert, Konzentrationen von 10# bder noch mehr zu wählen. Gewöhnlich sind 2 bis 5# geeignet. Das oberflächenaktive Mittel wirkt als Kupplungsmittel, das verschiedene Phasen aneinanderbindet und nicht-mischbare Bestandteile in Dispersion hält. Geeignete oberflächenaktive Mittel umfassen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische, nicht-ionische, anionische und kationische oberflächenaktive Mittel. Geeignete nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sind

ester
z.B. Glyzerinfettsäure/, wie Glyzerinmonostearat, Glykolfettsäureester, wie Propylenglykolmonostearat, Fettsäureester von mehrwertigen Alkoholen, wie Sorbitanmonostearat, Polyäthylenfettsäureester, wie Polyäthylenglykol-(400)-monooleat, Polyqxyäthylenfettsäureester, wie Polyoxyäthylen(40)stearat, Polyoxyäthylenfettsäurealkoholäther, wie Polyoxyäthylen(20)stearylather. Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, wie Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, Fettsäureäthanolamide und deren Derivate, wie das Diäthanolamid der Stearinsäure usw. Geeignete anionische oberflächenaktive Mittel sind z.B. Seifen, einschließlich Alkaliseifen, wie die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze von all- ■ phatisehen Carbonsäuren, meist . üblichen Fettsäuren, wie Natriun-

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stearat. Geeignet sind weiterhin organische Aminseifen, wie^

° meist

z.B. organische Aminsalze yon aliphatischen Carbonsäuren,/üblichen Fettsäuren, wie Triethanolaminetearat. Eine andere Klasse geeigneter Seifen ist die der metallischen Seifen, Salze von mehrwertigen Metallen und aliphatischen Carbonsäuren, meist üblichen Fettsäuren, wie.Aluminiumstearat. Weitere geeignete anionische oberflächenaktive Mittel sind z.B. sulfatisierte Fettalkohole, wie Natriumlaurylsulfat, sulfatisierte öle, wie der Schwefelsäureester der Ricinolsäurec(Dinatriumsalz),und sulfonierte Verbindungen, wie Alkylsulfonate, einschließlich Natriumcetansulfonat, Amidsulfonate, wie Natrium-N-methyl-N-oleyltaurat, sulfonierte Ester zweibasischer Säuren, wie Natriumoctylsulfosuccinat, Alkylarylsulfonate, wie Natriumdodecylbenzolsulfonat, Alkylnaphthalinsulfonate, wie Natriumisopropylnaphthalinsulfonat, Petroleumsulfonate, wie Arylnaphthene. mit Alkylsubstituenten. Geeignete kationische oberflächenaktive Mittel sind z.B. Aminsalze, wie Octadecylammoniumchlorid, quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Benzalkoniumchlorid. Weitere Beispiele für diese und andere geeignete oberflächenaktive Mittel können "Pharmaceutical Emulsions and Emulsifying Agents" v. lawrence M.Spatton, 2.Ausgabe, The Chemist and Druggist London? "Emulsions, Theory and Practice" v. Paul Becher, Reinhold Publishing Corp., New York; und "Detergents and Emulsifiers, 1969 Annual" ν. John M.McCutcheon, Morristown, N.J. entnommen werden, auf deren Inhalt hiermit hingewiesen wird.

Pas erfindungsgemäße Präparat kann weiterhin O bis 15, vorzugsweise 0,1 bis 5# eines verträglichen Weichmachers enthalten. Geeignete verträgliche Weichmacher sind z.B. Carbonsäurevinylpolymerisate (Carbopols), Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 800 bis 20 000; natürliche Gums, wie Akaziengummi, Guargummi, . Indischer Tragant, Tragant uswj Seegrasprodukte, wie Agar, Karrageen und Alginate; Cellulosederivate, e.B.Celluloseäther, wie Methylcellulose, Äthylcellulose, Natriumcarboaqnaethylcellulose usw. Stärke, Stärkederivate und Dextrine; Pektin und Pektate; Saponine; und wasserlösliche oder in Wasser

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dispergierbare Viny!polymerisate, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Vinylpyrrolidon/VinyiaJLkohol-Mischpolymerisate usw. Der Weichmacher hält die Mischung bei Zimmertemperatur homogen, d.h. bei Temperaturen bei denen der Fettalkohol fest ist. Diese Komponente verbessert auch die Plastizität und die Einheitlichkeit der Heilmittelmischungen mit dem Träger und verleiht dem Träger eine gewisse Glätte und ein angenhmes Gefühl; deshalb ist ein Weichmacher enthaltender Träger aus kosmetischer Sicht besser. Im allgemeinen variiert die Konzentration an Weichmacher, die nötig ist, um die gewünschte Konsistenz, den gewünschten Grad an Glätte und Geschmeidigkeit zu erhalten mit dem gewählten Fettalkohol und dem Kolösungsmittel und dem Verhältnis dieser beiden Komponenten im Träger. Vorzugsweise sollte die Weichmacherkonzentration so gewählt werden, daß der Träger eine Einfrier-Auftau-Stabilität besitzt, d.h. daß er sich nach mehreren Verfestigungszyklen (durch Kühlen) und VerflUssigungszyklen (durch Erwärmen) nicht abtrennt. Die hierin verwendete Bezeichnung "verträglich" steht für eine Komponente die keine Trennung der anderen Komponenten (Verlust der Homogenität) bei Temperaturen bis 45°C verursacht.

Die erfindungsgemäßen Medikamenten Träger können noch weitere nicht entscheidende Bestandteile besitzen. Der Träger kann bis zu 15 Gew.-# üblicher pharmazeutischer Adjuvanzien enthalten. Diese* Adjuvanzien oder Zusatzmittel werden für eine Verbesserung der Konsistenz, Weichheit, Homogenität, Streichbarkeit, Textur und des Aussehens des Trägers oder des aufgetragenen Films oder der Stabilität des Medikaments verwendet. Sie können dem aufgetragenen Film verschiedene Grade an Gleichmäßigkeit, Elastizität, Adhäsion, Luftdichtheit, wasserabweisende!Eigenschaften, Abwaschbarkeit usw. verleihen. Geeignete Hilfsadjuvanzien sind z.B. Kohlenwasserstoffe und reichen von flüssigem Petroleum zu festen Paraffinen und Wachsen; Bienenwachs, gesättigte Fettsäuren mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure, PaI-mitinsäure, Behensäure; Fettsäureamide, wie Oleoamid, Palmitinsäureamid, Stearinsäureamid, Behensäureamid; und Fettsäureester ₍ mit H bis 24- Kohlenstoffatomen* wie Isopropylmyristatsorbitan-

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monostearat, Polyäthylenglykolmonostearat, Propylenglykolmonostearat und die entsprechenden Mono-und Diester anderer Fettsäuren, wie Oleinsäure und Palmitinsäure. Vorzugsweise werden gesättigte Fettsäuren verwendet und die Fettsäuren und Amide sollten praktisch frei sein von irritierenden Mengen an Säuren oder Amiden mit weniger als H Kohlenstoffatomen. Andere mögliche Adjuvanzien sind z.B. Wollfett, Wollalkohol, Cholesterin "**'" und dessen Derivate, Lezithin und Proteine, wie Gelatin, Kasein, Sojabohnenprotein, Albumin. Fein verteilte.minerale Feststoffe sind geeignet als Eindickungsmittel, wie z.B. kolloidale Tone, wie Bentonit, und mehrwertige Metallhydroxide, wie Magnesiumhydroxid. Geeignete chemische Stabilisierungsmittel sind z.B. Zitronensäure und andere Mittel um den pH-Y/ert zu regeln, Äthylendiamintetraessigsäure und deren Salze und andere Chelatierungs- oder Trennmittel, Propylgallat, butyliertes Hydroxyanisol oder Toluol, Derivate von Vitamin E und andere Antioxydationsmittel.

Der erfindungsgemäße Medikamententräger ist eine praktisch wasserfreie Grundlage, d.h. er ist keine wässrige Emulsion und daher keine Creme im üblichen Sinn. Vorzugsweise ist der Träger absolut wasserfrei, aber er kann auch geringe Mengen an Wasser z.B. bis yfr - enthalten. Die Wasserkonzentration sollte nicht so hoch sein, daß eine Trennung der einzelnen Komponenten erfolgt, oder daß im Träger gelöste Medikamente ausfallen.

Der erfindungsgemäße Träger kann hergestellt werden indem man ■· die einzelnen Komponenten bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen mischt. Vorzugsweise werden die Komponenten Jeweils in flüssigem Zustand vermischt und die Mischung wird unter gründlichem Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt. Vorzugsweise wird ein zusätzliches mechanisches Rühren und/oder Schockkühlen als Zwischen- oder Schlußstufe des Herstellungsverfahrens angewendet, um damit dem Präparat mehr Homogenität und eine bessere TexturZverleihen. Geeignete Vorrichtungen sind Wärmeaustauscher, Propellermischer, Kolloidmühlen, Homogenisiervorrichtungen und Walzenmühlen usw.

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Die erfindungsgemäße Grundlage kann als Träger für alle Medikamententypen oder therapeutische Mittel für örtliche Anwundung verwendet werden, einschließlich Antibiotika wie z.B. Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Streptomycin, Bacitracin, Chloramphenicol, Tyrothrycin, usw.; Steroide mit entzündungshemmender oder anderer positiver Wirksamkeit; Antihistamine, wie z.B. Prophenpyridaminmaleat und Diphenhydraminhydrochlorid; Anästhetika, wie z.B. Benzocain und Lidocain; antibakterielle Mittel, wie z.B. Jod, Jodchlorhydroxyquin, Nitrofur'azon, Sulfanilamid und dessen Derivate und Benzalkoniumchlorid; Fungizide, wie z.B. Uhdecylensäure,Vitamine,wie z.B. die Derivate von Vitamin A; und andere therapeutische Mittel einschließlich Steinkohlenteer, Perubalsam, Quecksilberammonchlorid, Anthralin, Chrysarobin, Ichthammol, Schwefel usw.

Die Medikamente können nach üblichen Verfahren in die Grundlage einverleibt werden. Ein voluminöses, unlösliches Pulver sollte zuerst mit einer kleinen Menge der Grundlagenmischung vermischt werden, nämlich 1,3-Butandiol oder Propylenglykol, und dann mit dem Rest der Grundlage. Das Präparat wird üblicherweise verbessert, wenn man es durch eine Salben- oder Walzenmühle führt. Steinkohlenteer, Ichthammol, Perubalsam und andere Produkte, die in fettigen Grundlagen eine besondere Behandlung benötigen, können in die erfindungsgemäße Grundlage einfach einverleibt werden. Die Medikamente können entweder in die fertige Grundlage oder mit einer Komponente der Grundlagenmischung einverleibt werden. Wärmeempfindliche Medikamente, insbesondere einige Antibiotika, können in geringen Mengen von Butandiol, Glykolkolösungsmittel oder einer anderen Flüssigkeit gelöst oder suspendiert und dann mit dem Träger nach dessen Herstellung oder während derselben vermischt werden.

Die Menge an in die Grundlage einzuverleibendem Medikant hängt natürlich vom Typ des Medikaments und der vorgesehenen Verwendung ab; die Bestimmung einer geeigneten Medikamentkonzentration ist für den Fachmann nur eine Routinearbeit. Üblicherweise

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werden therapeutisch wirksame Mengen des Medikaments in den Träger einverleibt.

Der erfindungsgemäße Träger ist besonders geeignet für entzündungshemmende topische Steroide der folgenden Formel I, II und III geeignet:

C=O

(D

• · £\r

f^H2^R8 C=O

(II)

(III)

worin R₁ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Methylgruppe steht und Zp eine einfache Bindung bedeutet, R* ist entweder - oder ß-orientiertj

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bedeutet Wasserstoff, Chlor oder Fluor;

R, steht für die Ketogruppe oder die Gruppe RA , worin Ri

J I J ti J

Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor ist; '* *

R. bedeutet Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder ein üblicher hydrolysierbarer Ester derselben;

Rc steht für Wasserstoff, Hydroxy oder einen üblichen hydrolysierbaren Ester dieser Gruppe oder zusammen mit R. für die Gruppe

...e ₇

worin Rg Wasserstoff oder Alkyl bis mit 8 Kohlenstoffatomen und R« Wasserstoff oder eine Aryl- oder Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten;

Ro steht für Hydroxy und dessen übliche; hydrolysierbare:. Ester, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofurnyloxy, 4'-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy, niedrig Alkoxy, niedrig Cycloalkoxy, niedrig Cycloalkenyloxy, Chlor oder Fluor; Rq und R₁₀ bedeuten Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Methylphenyl oder Methoxyphenyl, wobei die substituierten PhenyIe vorzugsweise in p-Stellung substituiert sind; R₁₁ und R₁P sind Jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor; Z₁ und Zp sind jeweils eine Einfachbindung oder Doppelbindung oder die Gruppe

Die Bezeichnung "niedrig Alkyl" und deren Derivate,wie sie in den obigen Definitionen oder anderen Teilen der vorliegenden Anmeldungsunterlagen vorkommt, steht für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen incl., wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Amyl, Hexyl usw.

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Die Bezeichnung "üblicher hydrolysierbarer Ester" wie sie hier-• in verwendet wird, steht für solche hydrolysierbaren Estergruppen, wie sie üblicherweise in der Steroidchemie verwendet werden, vorzugsweise Estergruppen, die sich von Carbonsäuren oder Phosphorsäuren und deren Salzen ableiten. Die Bezeichnung "Carbonsäure" steht für substituierte oder iinsubstituierte Carbonsäuren. Diese Säuren können gesättigt sein oder verschiedene Grade an Uhgesättigheiten (auch aromatische) aufweisen, sie können gerad- oder verzweigtkettig sein oder eine cyclische Struktur haben* vorzugsweise haben sie 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Zusätzlich können sie mit funktioneilen Gruppen substituiert sein, wie z.B. Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Halogen usw., die an die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische übliche hydrolysierbare Ester, wie sie von der anmeldungsgeinässen Bezeichnung umfaßt werden,sind Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, LJnciecenoat, Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat,' Diäthylacetat, Trimethylacetat, t-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Methylneopentylacetat, Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adamantoat, Glykolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Hemi-ß,ß-dimethylglutarat, Acetoxyacetat, 2-Chlor-4-nitrobenzoat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Piperidinacetat, ß-Chlorpropionat, Trichloracetat, ß-Chlorobutyrat, Nicotinat, Isonicotinat, Benzofuran-2-carboxylat, 1-Methoxyacetat, Dihydrogenphosphat, Dibenzylphosphat, Benzylhydrogenphosphat, Natriumbenzylphosphat, Cyclohexylammoniumbenzylphosphat, Natriumphenylphosphat, Natriumäthylphosphat, Di-p-nitrobenzylphosphat, Natriumo-methoxyphenylphosphat, Cyclohexylammonium-p-cyanobenzylphosphat, Natriumphenacylphosphat, Benzyl-o-carbomethoxyphenylphosphat usw.

Die Bezeichnung "Aryl" steht für Aryl-, Aralkyl·-und Alkarylgruppen, wie z.B. Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenäthyl, Tolyl, Äthylphenyl usw. Die Wellenlinie (J) steht für* die Ot- wie auch ß-Konfiguration.

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Die obigen entzündungshemmenden Steroide wurden z.B. in den US-Patentschriften 3 365 446, 3 067 194, 3 364 203, 3 053 838 und 3 513 162 offenbart.

Die obigen entzündungshemmenden topischen Medikamente werden in therapeutisch wirksamen Mengen mit der Grundlage gründlich vermischt. Die jeweilige Konzentration des Medikaments in der Grundlage hängt von der speziellen Wirksamkeit des verwendeten Steroids ab im Zusammenhang mit dem Zustand und dem Patienten. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamei Mengen dieser Verbindungen nur etwa 0,00001 Gew.-ji oder noch weniger. Für einige Verwendungszwecke können jedoch Konzentrationen von 5 Gew.-i» und mehr erwünscht sein.

Die erfindungsgemäße Medikamentgrundlage ist besonders geeignet für die Verwendung von topischen Corticoiden, wie z.B. 6<*,-Fluor-11ß-hydroxy-16OC,17OC-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-i,4-dien-3,20-dion, Fluocinolonacetonid (6oC ,9°C -Difluor-11ß,21-dihydroxy-160Cr, 1 "JcL -isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion), Fluocinolid (21-Acetoxy-6 A,9 Ol-difluor-11ß-hydroxy-16 °C,17* -isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion), 9^,11ß-Dichlor-6d-fluor-21-hydroxy-16o£ ,17ot-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion, 9OC,11ß-Dichlor-6 o(,21-difluor-1SoC,17<-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion und 9 oC,11ß,21-Trichlor-6OC-fluor-160<, 17pC-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Anmeldung erläutern, jedoch nicht beschränken.

Beispiel 1

Die folgenden Komponenten wurden bei 80⁰C vermischt und unter gründlichem Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt.

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Komponente Konzentration in Gew.-56

AB C D E

1,3-Butandiol 16,0 24,0 15,0 40,0 20,0

Polyoxyäthylen(20)sorbitanmono-

stearat (Tween 60; 1,8 1,8

Sorbitanmonostearat 2,2 2,2 0,5 2,2

Stearylalkohol 16.,O 20,0 25,0 30,0 30,0

Carboxyl vinylpolymeri sat - - 0,3 0,5 0,5

(Carbopol 940; . >

Pojyäthylenglykol (Mol.-Gew.6000) - - - - 5,0

Propylenglykol 64,0 52,0 59,2 27,3 44,5

Beispiel 2

Ein Träger enthaltend das Präparat "C" gemäß Beispiel 1 und enthaltend O,O25g 9e6,11ß,21-Trichlor-6<X-fluor-16<t, 17«t-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion wurde wie folgt hergestellt .1,3-Butandiol und Propylenglykol wurden zusammen auf 85⁰C erhitzt und das Steroid wurdeunter Rühren in der Mischung gelöst. Das Carboxyvinylpolymerisat wurde mit dem Stearylalkohol vermischt und die erhaltene Mischung wurde mit der das Steroid enthaltenden Lösung vermischt. Das Sorbitanmonostearat wurde der Mischung zugefügt und die Mischung wurcfe gerührt bis sie homogen war; dann wurde sie unter gründlichem Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Beispiel 3

Jeweils 0,25, 0,5 und 1,0 g der folgenden entzündungshemmenden Steroide, einverleibt in 1000 g der Mischungen gemäß Beispiel 1, sind für die örtl. - Anwendung bei Entzündungen geeignet:

, 11ß-Dichlor-6 ot-f luor-21-hydroxy-16 οι , 11ch -ispropylidendloxypregna-1,4-dien-3,20-dion,
90t-Fluor-11ß, 17oC,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,2O-

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23Q9AA8

9Ä-Fluor-1 iß^i-dihydroxy-ieß-methyl-IToC-valeroxypregna-i,4-dien-3,20-dion,

17oi»21-Dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion, 21-Acetoxy-17oC-hydroxypregn-4-en-3,11,20-trion, 21-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion, 21-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion, 21-Piraloxypregn-4-en-3,20-dlon,

9cC-Fluor-1 Iß, 17«·, 21-trihydroxy-16«3C-methylpregna-1,4-dien-3, 20-dion,

9oC-Fluor-11ß,170C _f21-trihydroxy-16eO-methylpregna-1,4-dien-3, 20-dion-21-natriumpho sphat,

6 Ot,9 dU-Difluor-Hß,21-dihydroxy-16& ,17<*-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

6öL ,9Ot ,Difluor-Hß-hydroxy-1600 ,17cC-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

9ot--Fluor-11ß, 1 loC-dihydroxy-eot-methylpregna-i, 4-dien-3,20-dion, 6 Oi/ -Fluoiv 11 ß, 11Φ, 21 -trihydroxypregna-1,4-dien- 3,20-dion, 6 OC-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16Ot,17oU-isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion,

60(j-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16öo , 1700-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

21-Acetoxy-11ß,17ot-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 11ß,17o£ ,21-Trihydroxy-6Qt-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 6fit-Methyl-11ß,17o(/-dihydroxy-21-acetoxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

6 Ot-Fluor-11ß,17o6,21-trihydroxy-16 öU-methylpregna-1,4-dien-3, 20-dion,

21-Acetoxy-6o^-fluor-11ß,1706-dihydroxy-16oC-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,

6oO-Fluor-11ß,17oO-dihydΓoxy-16t«6-methyl-21-valeroxypΓegna-1,4-dien-3,20-dion,

6 öl -Fluor-11 ß-hydroxy-16 Ct/, 17 ot-isopropylidendi-oxy^i-acetoxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

11ß,17ö6 ,21-Trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-Acetoxy-11ß-,17ö^-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion, 17oO,21-Dihydroxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion,

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21-Acetoxy-17<*'-hydroxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion, 906-FIuOr-HBiIOcCf 17o0,21-tetrahydroxypregna-1,4~dien-3,20-dion, 21-Acetoxy-9^-fluor-11ß, 16<*, 17^-trihydroxypregna-1,4-dien-3, 20-dion,

9fit -Fluor-11 ß, 21-dihydroxy-16 &, 17 «"C-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

6οί -Fluor-9 Ct, 1 iß-dichlor-21-hydroxy-16Oi , 17oC -isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

6 oL , 9Φ -Difluor-11 ß, 21 -dihydroxy-16 oi,-methyl-17oC-valeroxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

6 d , 9c^-Dif luor-11 ß, 17 OL, 21 -trihydroxy-16 O^-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,

606 ^oC-Difluormethylen-Hß, 17 ^,21--trihydroxypregn-4-en-3,2O-

6flC-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16 ot-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-Chlor-606 ^^-difluor-Hß-hydroxy-ioö^, 17°C-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion,

9 06,11ß-Dichlor-6 oC,21-difluor-16 C^, 17oC-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion und

9Ot , 11B,21-TrIChIOr-OoCz-^UOr-IoOt, ^öC-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion.

Beispiel 4

Es wurde das Verfahren nach Beispiel 1 mit den folgenden Komponenten durchgeführt:

(a) 10 bis 45# eines Fettalkohols mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol, Behenylalkohol usw;

(b) 1 bis 60ji eines oder mehrerer Butandiole;

(c) 10 bis 85# Glykolkolösungsmittel, wie z.B. 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, Polyäthylenglykol (Mol.-Gew. 100 bis 800), Dipropylenglykol;

(d) 0 bis 15# eines oberflächenaktiven Mittels, wie z.B. Sorbitanmonooleat; und

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"¹⁷V : 2309A48

(e) O bis 15$ eines verträglichen Weichmachers, z.B. Carboxyviny!polymerisat (Carbopol);

man erhielt so erfindungsgemäß eine verbesserte Medikamentengrundlage .

Beispiel 5

Die Komponenten gemäß Beispiel 3 verarbeitet nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 ergaben verbesserte Präparate zur örtlichen Anwendung bei Entzündungen.

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Claims

Patentansprüche

1) -Praktisch wasserfreies Präparat, insbesondere Träger, im wesentlichen bestehend aus

(a) 10 bis 45 Gew.-^ eines gesättigten Fettalkohols mit 16 i>is 24 Kohlenstoffatomen;

(b) 1 bis 60 Gew.-% Butandiol;

(c) 10 bis 85 Gew.-$ eines Glykolkolösungsmittels;

(d) 0 bis 15 Gew.-^ eines oberflächenaktiven Mittels; und

(e) 0 bis 15 Gew.-^ eines verträglichen Weichmachers.

2) Präparat gemäß Anspruch 1, bestehend aus

(a) 15 bis 30 Gew.-$ eines gesättigten Fettalkohols mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen;

(b) 10 bis 30 Gew.-$> Butandiol;

(c) 30 bis 80 Gew.-$> eines Glykolkolösungsmittels;

(d) 0,1 bis 10 Gew.-56 eines oberflächenaktiven Mittels; und

(e) 0 bis 15 Gew.-^ eines verträglichen Weichmachers.

3) Präparat gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Butandiol 1,3-Butandiol ist.

4) Präparat gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gew.-56 anwesend ist.

5) Mischung nach Anspruch 1 bis 4, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines topisch aktiven Medikaments, vorzugsweise eines entzündungshemmenden Steroids.

6) Mischung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid ein

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(a) Pregn-4-en-3,20-dion ist, das jeweils in C-1,2- und C-6,7-Stellung eine Einzel- oder Doppelbindung oder eine Gruppe der folgenden Formel aufweist

R₁₂

worin R₁₁ und R₁₂ jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht; in der C-6-Stellung Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor stehen; in der C-9-Stellung Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen; in der C-11-Stellung eine Ketogruppe oder die Gruppe Ri steht', worin Ri

IH

Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder''* Fluor bedeutet; in der C-16-Stellung Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder deren übliche hydrolysierbare Ester stehen; in der C-17«/-Stellung Wasserstoff, Hydroxy, deren übliche hydrolisierbare Ester stehen oder zusammen mit der C-' Stellung eine Gruppe der Formel

...0 R₇

stent» , worin Rg Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R« für Wasserstoff oder Alkyl oder Aryl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht; und in C-21-Stellung eine Hydroxygruppe, deren übliche hydrolysierbare Ester, eine Tetrahydropyranyloxy-, Tetrahydrofuranyloxy-,/(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy-, niedrig Alkoxy-, niedrig Cycloalkoxy- oder niedrig Cycloalkenyloxygruppe, Chlor oder Fluor steht;

(b) 2'-substituiertes Pregn-4-en-20-on-/5,2-c7-pyrazol oder ein 1'-substituiertes Pregn-4-en-20-on-/3_t2-c7-pyrazol ist, das an den entsprechenden N-2'- oder N-1'-Stellungen mit Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Chlorphenyl, Fluor-

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phenyl, Methylphenyl oder Methoxyphenyl substituiert ist und in der C-6,7-Stellung für eine Einfach- oder Doppelbin dung oder eine Gruppe der folgenden Formel steht

R₁₂

worin R-- und R^ jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen; in der C-6-Stellung Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht; in der C-9-Stellung Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen; ,in der C-11-Stellung eine Ketogruppe oder die Gruppe Ri steht, worin Ri Wasserstoff, Hydroxy, Chlor

IH

oder Fluor '···" bedeutet; in der C-16-Stellung Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder deren übliche hydrolysierbare Ester stehen; in der C-1TcC -Stellung Wasserstoff, Hydroxy, deren übliche hydrolysierbare Ester stehen oder zusammen mit der C-16Ct-Stellung eine Gruppe der Formel

/^R6
C

...O ^R7

steht ., worin Rg Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₇ für Wasserstoff oder Alkyl oder Aryl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht; und in C-21-Stellung eine Hydroxygruppe, deren übliche hydrolysierbare Ester, eine Tetrahydropyranyloxy-, Tetrahydrofuranyloxy-, 4'-(niedrig )-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy-, niedrig Alkoxy-, niedrig Cycloalkoxy- oder niedrig Cycloalkenyloxygruppe, Chlor oder Fluor stehen.

7) Mischung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid 9θΟ,11ß,21-Trichlor-6o6-fluor-160k,I70C -isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion oder 21-Acetoxy-6oV-fluor-1IB-hydroxy-1 6Λ ,I70C-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion ^ißt· 309839/1180

Der Patentanwalt