DE2522187C2

DE2522187C2 - Verwendung von Cystein oder dessen Säureadditionssalz und Natriumdisulfit zur Stabilisierung von injizierbaren, einen pH-Wert zwischen 7 und 9 aufweisenden, Vitamin B tief 12 und nichtsteroidal Entzündungshemmer enthaltenden Arzneimitteln

Info

Publication number: DE2522187C2
Application number: DE19752522187
Authority: DE
Inventors: Gerald Dipl-Chem Dr Benedikt
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1975-05-17
Filing date: 1975-05-17
Publication date: 1977-10-28
Also published as: ATA595677A; ATA355476A; AT355476B; AT345447B; DE2522187B1

Description

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nicht vorauszusehen, er muß daher als ausgesprochen überraschend bezeichnet werden, da bekannt war, daß Vitamin B₁₂ im sauren bis neutralen Bereich gegenüber

rheumatische Neuntiden. Eine Kombination von Vitamin B₁₂ mit nichtsteroidalen und gegebenenfalls auch steroidaien Entzündungshemmern bot sich daher zur

Erzielung einer optimalen Wirkung bei einer Behänd- 30 Der stabilisierende Effekt der genannten Verbinlung gegen Krankheiten des rheumatischen Formen- düngen bzw. ihrer Kombination war vom Fachmann kreises an. Die Applikation einer entsprechenden
Kombination erfolgte erstmalig in der medizinischen
Universitätsklinik in Tübingen, wobei zur Injektion

eine Mischspritze verwandt wurde, die Phenylbutazon- 35 reduzierenden Substanzen instabil ist. So wird z. B. Natrium, Steroid und Vitamin B₁₂ enthielt. Eine der- Vitamin B₁₂ bei pH 4 durch Cysteinhydrochlorid zerartige Kombination ist seither in Fachkreisen als setzt (R. F. D ο e r g e et al. J. Pharm. Sei. 54 [7] 1038 »Tübinger Bombe« bekannt. Ein Nachteil dieser [1965]).

»Bombe« ist jedoch, daß für die Verabreichung dieser Ebenso wird Vitamin B₁₂ durch schwefelige Säure,

Mischspritze zwei bis drei, die jeweiligen Wirkstoffe 40 Thioglycolsäure, Schwefelwasserstoff, Ascorbinsäure enthaltende Ampullen geöffnet und hintereinander in und Vitamin B₁ abgebaut (F. G s t i r η e r und S. K. die Spritze aufgezogen werden müssen, da die Mi- B a vej a, Pharm. Ztg. 109 1782 [1964]). Die Firmenschung nur kurze Zeit beständig ist. schrift »Vitamine Merck und ihre Verarbeitung«

Die nur kurze Beständigkeit der Mischung über- Darmstadt 1959, S. 86 beschreibt eine Unverträglichrascht nicht, da bekannt ist, daß Vitamin B₁₂ in wäß- 45 keit von Vitamin B₁₂ gegen Reduktion?- und Oxidariger Lösung nur in schwach saurem Bereich stabil tionsmittel in wäßriger Lösung und tfegen alkalisch und mit einer Reihe anderer Arzneistoffe inkompatibel wirkende Substanzen. Es war daher nirht zu erwarten, ist. So schreibt die USP XVIII, S. 154 für Cyano- daß beispielsweise Cysteinhydrochlorid und Natriumcobalairin-Injektionslösungen einen pH-Wert zwischen disulfit in schwach alkalischer wäßriger Lösung einen 4,5 und 5,5 vor. DT-AS1198 485 bzw. DT-AS1249453 50 stabilisierenden Einfluß auf Vitamin B₁₂ haben,
schreiben einen pH-Wert von 2,5 bis 6,5 bzw. 3 bis 6 CysteinsäureadditionssaLze, insbesondere Cystein-

für die Stabilisierung von Vitamin B„-Lösungen, die hydrochlorid, sind in einer Konzentration ab 0,0005%, zusätzlich Vitamin B₁ tnthalten, vor. Es gibt über die Natriumdisulfit ist in einer Konzentration ab 0,001 % pH-Abhängigkeit der Vitamin B₁₂-Stabilität zahlreiche wirksam. Vorzugsweise werden Konzentrationen von Untersuchungen, vgl. z. B.: F. G s t i r η e r, »Grund- 55 0,01 bis 0,05 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,02 stoffe und Verfahren der Arzneimittelbereitung«, 1960, bis 0,04 Gew.-%, Cysteinsäureadditionssalz und von Ferdinand Enke Verlag Stuttgart; F. Gstimer 0,02 bis 0,08 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,04 und S. K. Baveja, »Die Stabilisierung von Cyano- bis 0,06 Gew.-%, Natriumdisulfit angewandt. Ein cobalamin in Injektionslösungen in Kombination mit höherer Stabilisatoranteil ist grundsätzlich möglich, anderen Vitaminen der B-Gruppe«, Pharmaz. Ztg. 109, 60 jedoch meist nicht erforderlich.
1780 und 2029 (1964) und A. T a u b und H. L ί e b e r- Die Wirksamkeit des Stabilisators wird auch nicht

mann, »Stability of Vitamin B₁₁ — Folic Acid durch den Zusatz anderer Wirkstoffe, die mit Vit-Parenteral Solutions«, J. Amer. Pharm. Ass. 42, 183 amin B₁₂ und Entzündungshemmern, deren Lösungen (1953), worin die Problematik dei Vitamin B₁₂-Stabi- einen pH-Wert oberhalb 7 aufweisen, kompatibel sind, listening dargelegt wird. So erklärt es sich auch, daß 65 beeinträchtigt. Erfindungsgemäß sind daher auch es nicht ohne weiteres möglich ist, Vitamin B₁₂ in Arzneimittel vorgesehen, die neben Vitamin B₁₂, dem Gegenwart von nichtsteroidalen EntzUndungshem- inkompatiblen Entzündungshemmer und dem Stabimern, deren wäßrige Lösungen einen pH-Wert von lisator noch weitere Wirkstoffe, wie steroidale Ent-

3 >J 4

zündungshemmer und/oder Lokalanaestheuka usw. ris, Okzipitalneuralgie usw.); Reizzustände bei Arthro-

enthalten. _senj Polyarthrosen, Coxarthrosen, Periarthritis rheu-

Unter Vitamin B₁, werden eine oder mehrere Ver- matica. Fibrositis-Syndrom; schmerzhafte entzündliche

bindungen des B₁₂-Komplexes verstanden, beispiels- Rheumaformen, insbesondere chronische Polyarthritis,

weise seien genannt: Cyanocobalamin, Hydroxocobal- 5 Die folgenden Beispiele dienen zur Verdeutlichung

amin, Aquocobalaminacetat. der Erfindung:

Die mit Vitamin B₁₂ zu kombinierenden nicht- . . .

steriodalen Entzündungshemmer sind dem Fachmann Beispiel I

hinreichend bekannt, beispielsweise seien erwähnt: 1. 2,3-Dimethyl-4-isopropyl-

Salicylamid und seine Derivate; Acetylsalicylsäure und io amino-l-phenyl-3-pyrazolin-

ihre Derivate; Arylalkancarbonsäuren, wie 4-Isobutyl- 5-on 13,450 kg

phenyl-essigsäure oder -phenylpropionsäure; Pyrazo- 2. 4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazo-

londerivate, wie die der Phenazongruppe, unter ande- lidin-3,5-dion 6,300 kg

rem Phenazon, Melaminsulfon; Isopropylaminophen- 3. Prednisolon 0,250 kg

azon der Amidopyringruppe, unter anderem Amido- 15 4. Cinchocainhydrochlorid 0,220 kg

pyrin, Nor-amidopyrin-methansulfonat, Benzpiperylon 5. Aquocobalaminacetat 0,170 kg

und der Phenylbutazongruppe, unter anderem Phenyl- 6. Natriumdisulfit 0,050 kg

butazon, Hydroxyphenylbutazon, Sulfinpyrazor.; He- 7. Cysteinhydrochlorid 0,025 kg

teroarylcarbonsäuren, wie Cinchophen, substituierte 8. Natriumhydroxid 0,793 kg

Pyrazolessigsäuren, unter anderem 1,3,5-Triphenyl- ao 9. 1,2-Propylenglykol 26,000 kg

pyrazol-4-essigsäure; Indomethacin usw. 10. dest. Wasser ad 1001

Auch die gewünschtenfalls zusätzlich einzusetzenden pH = 7,5. steroidalen Entzündungshemmer sind dem Fachmann
geläufig; beispielsweise seien genannt: Hydrocortison,

Prednisolon, Cortison, Prednison und ihre Derivate; 25 401 Wasser (von 10) werden auf 8O⁰C erhitzt und

halogenierte Glucocorticoide, wie Dichlorison, Fludro- mit Stickstoff begast. 4, 6, 7 und 8 werden gelöst,

cortison, 6- oder 9-Fluor-prednisolon, Triamcinolon Danach werden 9, 2 und 1 zugegeben und unter

und seine Derivate, Fluocortolon und Clocortolon gelindem Erwärmen und Stickstoffbegasung gelöst.

und ihre Derivate, Dexamethason und Betamethason Nach vollständiger Lösung werden 3 und 5 zugegeben,

und ihre Derivate usw. 30 es wird bis zur Lösung weitergerührt und mit sauer-

Die weiterhin gegebenenfalls zuzusetzenden Wirk- stofffreiem Wasser auf 1001 aufgefüllt. Diese Lösung

stoffe sind dem Fachmann ebenfalls bekannt, beispiels- wird nach Sterilfiltration in 3 ml-Ampullen abgefüllt,

weise seien genannt: Lokalanaesthetika, wie Prilocain, Die fertigen Ampullen werden 1 Stunde bei 100°C

Polycain, Lidocain, Phenacain, Pramocain, Cincho- sterilisiert.

cain usw., oder Antihämorrhagica, wie Aescin, Aes- 35 Nach 26 Monaten Lagerungszeit konnte bei der culin, Natriumsalz des Rutinschwefelsäureesters, Ben- mikrobiologischen Bestimmung von Vitamin Bj₂ keine zaron, Tribenosid, Troxerutin usw. Wirkstoffabnahme festgestellt werden. Bei der Lage-Die Lösungen werden nach an sich bekannten rung bei 40°C wurden nach 26 Monaten Lagerungs-Methoden hergestellt und weiterverarbeitet. So werden zeit noch 86,5% der eingesetzten Menge Vitamin B₁₂ z. B. zunächst die nichtsteroidalen Entzündungs- 40 gefunden.

hemmer in einer geeigneten Menge Wasser unter Ein entsprechender Ansatz wurde ohne Zusatz von

Zusatz einer Base, z. B. Natriumhydroxid, des Stabili- Natriumdisulfit und Cysteinhydrochlorid hergestellt,

sators und gegebenenfalls eines Lösungsvermittlers Er hatte nach einständiger Sterilisation bei 100° C nur

gelöst und auf den gewünschten pH-Wert eingestellt. noch einen Gehalt von 75,3% des eingesetzten Vit-Anschließend werden Vitamin B₁₂ und gegebenenfalls 45 amin B₁₂. Nach 26 Monaten Lagerungszeit bei Raum-

die weiteren Wirkstoffe zugesetzt, wobei ein Arbeiten temperatur hatten die nicht sterilisierten Ampullen

unter Ausschluß von Sauerstoff förderlich ist. Ab- dieses Ansatzes einen Gehalt von 70 % des eingesetzten

füllen und Sterilisation sind dem Fachmann bekannte Vitamin B₁₁, die sterilisierten Ampullen einen von

Operationen. 52%. Bei der Lagerung bei 40⁰C wurde nach 26 Mo-Die auf Ampullen abgefüllten und sterilisierten 50 naten bei sterilisierten und nicht sterilisierten Ampullen

Lösungen weisen eine hervorragende Stabilität auf, ein Gehalt von unter 30% des eingesetzten Vitamin

die sie den für Mischspritzen des Standes der Technik B₁₂ gefunden,

verwendeten weit überlegen machen. Da für die An- Beispiel 2 wendung jeweils nur eine Ampulle zu öffnen ist,

stellen sie infolge ihrer erhöhten Sicherheit und der 55 1. 2,3-Dimethyl-4-dimethyIamino-

Arbeits- und Zeitersparnis gegenüber bisher bekann- l-phenyl-3-pyrazolii-5-on 13,450 kg

ten Präparaten, bei dehen stets ein Mischen vor 2.4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazo-

Applikation erforderlich war, einen großen Fort- lidin-3,5-dion 12,640 kg

schritt dar. 3. Dexamethason-Na-sulfo-

Die Indikationen, bei denen die Applikation der 60 benzoat 0,200 kg

erfindungsgemäßen Arzneimittel angezeigt sind, sind 4. Lidocainhydrochlorid 0,250 kg

dem Fachmann bekannt, beispielsweise seien erwähnt: 5. Cyanocobalamin O,O85kg

Neuritische und neuralgische Beschwerden; akute 6. Cysteinhydrochlorid 0,025 kg

rheumatische Erkrankungen oder entzündliche Reiz- 7. Natriumdisulfit 0,050 kg

zustände des Bewegungsapparates, vor allem des 65 8. Glycerinformal 36,000 kg

Achsenorgans (Spondylosen, Zervikal-, Thorakal-, 9. Natriumhydroxid 1,600 kg

Lumbal-Syndrome, Ischialgie, Lumbago, Brachialgie, 10. dest. Wasser ad 100 1

Schulter-Arm-Syndrom, Periarthritis humeroscapula- pH = 7,9.

351 Wasser (von 10) werden auf 8O⁰C erhitzt und mit Stickstoff begast. 4, 6, 7 und 9 werden gelöst. Danach werden 8, 1 und 2 zugegeben und unter gelindem Erwärmen und Stickstoffbegasung gelöst. Nach vollständiger Lösung werden 3 und 5 zugegeben, es wird bis zur Lösung weitergerührt und mit sauerstofffreiem Wasser auf 1001 aufgefüllt. Diese Lösung wird nach Sterilfiltration in 3-ml-Ampullen abgefüllt. Die fertigen Ampullen werden 1 Stunde bei 100⁰C sterilisiert.

Beispiel 3

1. 2,3-Dimethyl-4-dimethylaminol-phenyl-3-pyrazolin-5-on 15,000 kg

2. 4-Butyl-I,2-diph.;nyl-pyrazolidin-3,5-dion 14,175 kg

3. Dexamethason 0,133 kg

4. Prednisolon 0,266 kg

5. Lidocainhydrochlorid 1,000 kg _ao

6. Cyanocobalamin 0,085 kg

7. Cysteinhydrochlorid 0,025 kg

8. Natriumdisulfit 0,050 kg

9. Natriumhydroxid 1,784 kg

10.1,2-PropylenglykoI 26,000 kg _a5

11. dest. Wasser ad 1001

pH = 8,2.

4 ⁶

Beispiel 5

1. 4-Butyl-l,2-aipher:ylpyrazolidin-3,5-dion 18,900 kg

2. Cinchocainhydrochlorid 0,200 kg

3. Aquocobalaminacetat 0,034 kg

4. Triamcinolon 0,334 kg

5. Natriumdisulfit 0,050 kg

6. Cysteinhydrochlorid 0,025 kg

7. Natriumhydroxid 2,300 kg

8. Glycerinformal 40,000 kg

9. dest. Wasser ad 1001

pH = 8,9.

401 Wasser (von 11) werden auf 80⁰C erhitzt und mit Stickstoff begast. 5, 7, 8 und 9 werben gelöst. Danach werden 10, 1 und 2 zugegeben und unter gelindem Erwärmen und Stickstoffbegasung gelöst. Nach vollständiger Lösung werden 3, 4 und 6 zugegeben, es wird bis zur Lösung weitergerührt und mit sauerstofffreiem Wasser auf 1001 aufgefüllt. Die Lösung wird nach Sterilfiltration in 3-ml-Ampullen abgefüllt. Die fertigen Ampullen werden 1 Stunde bei 100⁰C sterilisiert.

Beispiel 4

1. 4-Butyl-l,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion 15,750 kg

2. Salicylamid-O-essigsäure-Natriumsalz 10,000 kg

3. Äesculin-Natriumsalz 0,166 kg

4. Dexamethason 0,100 kg

5. Lidocainhydrochlorid 0,666 kg

6. Cyanocobalamin 0,034 kg

7. Natriumdisulfit 0,050 kg

8. Cysteinhydrochlorid 0,025 kg

9. Natriumhydroxid 1,980 kg

10. Glycerinformal 40,000 kg

11. dest. Wasser ad 1001

pH = 8,7.

Wasser (von 9) werden auf 80⁰C erhitzt und mit Stickstoff begast. 2, 5, 6 und 7 werden gelöst. Danach werden 8 und 1 zugegeben und unter gelindem Erwärmen und Stickstoffbegasung gelöst. Nach vollständiger Lösung werden 3 und 4 zugegeben, es wird bis zur Lösung weitergerührt und mit sauerstofffreiem Wasser auf 1001 aufgefüllt. Diese Lösung wird nach Sterilfiltration in 3-ml-Ampullen abgefüllt. Die fertigen Ampullen werden 1 Stunde bei 100⁰C sterilisiert.

Nach 26 Monaten Lagerungszeit bei Raumtemperatur konnte durch mikrobiologische Bestimmung von Vitamin B₁₁ noch 95% des eingesetzten Wirkstoffs festgestellt werden. Bei der Lagerung bei 4O⁰C wurden nach 26 Monaten Lagerungszeit noch 82 % der eingesetzten Menge Vitamin B₁₂ gefunden.

Beispiel 6

1. 4-Butyl-l,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion 18,960 kg

2. Lidocainhydrochlorid 0,666 kg

3. Aquocobalaminacetat 0,034 kg

4. Cysteinhydrochlorid 0,025 kg

5. Natriumdisulfit 0,050 kg

6. Natriumhydroxid 2,472 kg

7.1,2-Propylenglykol 10,000 kg

8. dest. Wasser ad 1001

pH = 8,7.

Wasser (von 8) werden auf 8O⁰C erhitzt und unter Stickstoffbegasung 4, 5 und 6 gelöst. Danach wird 1 unter Erwärmen aufgelöst. Nach vollständiger Lösung erfolgt die Zugabe von 7, 2 und 3. Die Lösung wird mit sauerstofffreiem Wasser auf 1001 aufgefüllt. Die Lösung wird nach Sterilfiltration in 3-ml-Ampullen abgefüllt. Die fertigen Ampullen werden Stunde bei 100⁰C sterilisiert.

301 Wasser (von 11) werden auf 8O⁰C erhitzt und mit Stickstoff begast. 5, 7, 8 und 9 werden gelöst. Danach werden 10, 1 und 2 zugegeben und unter gelindem Erwärmen und Stickstoffbegasung gelöst. Nach vollständiger Lösung werden 3, 4 und 6 zugegeben, es wird bis zur Lösung weitergerührt und mit sauerstofffreiem Wasser auf 1001 aufgefüllt. Die Lösung wird nach Sterilfiltration in 3-ml-Ampullen abgefüllt. Die fertigen Ampullen werden 1 Stunde bei 100⁰C sterilisiert.

Beispiel 7

1. 2,3-Dimethyl-4-isopropylaminol-phenyl-3-pyrazolin-5-on 13,450 kg

2. 4-Butyl-l,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion 6,300 kg

3. Cyanocobalamin 0,170 kg

4. Natriumdisulfit 0,050 kg

5. Cysteinhydrochlorid 0,025 kg

6. Natriumhydroxid 0,793 kg

7. dest. Wasser ad 1001

pH = 8,7.

701 Wasser (von 7) werden auf 80^c C erhitzt, und unter Stickstoffbegasung werden nacheinander 4, 5, 6, 1 und 2 gelöst. Nach vollständiger Lösung wird 3 gelöst und mit sauerstofffreiem Wasser auf 1001 aufgefüllt. Die Lösung wird nach Sterilfiltration in 3-ml-Ampullen abgefüllt. Die fertigen Ampullen werden 1 Stunde bei 100⁰C sterilisiert.

Stabilitätsuntersuchungen, wie sie im Beispiel 1 be-

schrieben wurden, wurden analog für gemäß Beispiel 2 bis 5 hergestellte Ampullen sowie solche durchgeführt, in denen den Lösungen kein Stabilisator zugesetzt wurde. Die Ergebnisse werden in der Tabelle wiedergegeben und belegen den technischen Fortschritt, der mit den erfindungsgemäß hergestellten Ampullen erzielt wird.

Tabelle

Ampullenlösung	Mit	Ohne	%	°/ /O	/o	%	%
	Stabilisator	Stabilisator	75,3	68	80,5	72	79
Nach Beispiel 1:	Aquocobalaminacetat-
	Gehalt in	52	48	64	56,5	71
Anfangsanalyse	99
26 Monate Lagerung		28	22	42	18	42
bei RT	101	Cyanocobalaminacetat-	Cyanocobalaminacetat-	Cyanocobalaminacetat-	Aquocobalaminacetat-
26 Monate Lagerung		Gehalt in	Gehalt in	Gehalt in	Gehalt in
bei 40° C	86,5	96	106	96	100
Nach Beispiel 2:
	92	98	101	99
Anfangsanalyse
26 Monate Lagerung	80,5	89	79	96
bei RT
26 Monate Lagerung
bei 40° C
Nach Beispiel 3:

Anfangsanalyse
26 Monate Lagerung
bei RT
26 Monate Lagerung
bei40^cC
Nach Beispiel 4:

Anfangsanalyse
26 Monate Lagerung
bei RT
26 Monate Lagerung
bei 40° C
Nach Beispiel 5:

Anfangsanalyse
26 Monate Lagerung
bei RT
26 Monate Lagerung
bei 40° C

RT: Raumtemperatur.

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Claims

über 7 aufweisen, ζ. B. von Pyiazolidinen oder Pyrazolinen, stabil in Lösung zu bringen. Eine Einstellung des pH-Wertes von Lösungen dieser Verbindungen auf unter 7 scheidet aus, da diese Verbindungen bei 5 einem derartigen pH in Wasser nur gering, zum Teil nur in Spuren, löslich sind.

Es sind daher bis jetzt nur Vitamin B₁₂ enthaltende Präparate bekanntgeworden, die in Form von sauer reagierenden Lösungen einen zusätzlichen Gehalt an ίο Wirkstoffen mit überwiegend analgetischer Komponente und gegebenenfalls Steroiden aufweisen.

Durch das Nacheinanderaufziehen ist die Kontaminationsgefahr, die Gefahr der ungenauen Dosierung, die Verwechslungsgefahr und der Zeitaufwand jedoch Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 15 sehr viel größer als bei einer Arzneiform, in der alle

Patentanspruch :

Verwendung von Cystein oder dessen Säureadditionssalz und Natriumdisulfit zur Stabilisierung von injizierbaren, einen pH-Wert zwischen 7 und 9 aufweisenden, Vitamin B₁₂ und nichtsteroidale Entzündungshemmer enthaltenden Arzneimitteln.

Cystein oder dessen Säureadditionssalz und Natriumdisulfit zur Stabilisierung von injizierbaren, einen pH-Wert zwischen 7 und 9 aufweisenden, Vitamin B₁₂ und nichtsteroidale Entzündungshemmer enthaltenden Arzneimitteln.

Der Einsatz von nichtsteroidalen oder steroidaien Entzündungshemmern oder von vorzugsweise deren Kombinationen zur Behandlung von Krankheiten des rheumatischen Formenkreises ist dem Fachmann seit

Wirkstoffe in einer einzigen Ampulle untergebracht sind, so daß ein dringendes Bedürfnis bestand, eine Applikationsform zu entwickeln, in der die bisher inkompatiblen Wirkstoffe in einer einzigen Lösung stabil nebeneinander vorhegen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß zur Stabilisierung von injizierbaren, einen pH-Wert zwischen 7 und 9 aufweisenden, Vitamin B₁₂ und nichtsteroidale Entzündungshemmer, beispiels

langem bekannt. Vitamin B₁₂ besitzt in höheren Dosen 25 weise Pyrazolidine und/oder Pyrazoline oder deren eine ausgezeichnete Wirkung gegen Neuralgien und Salze, enthaltenden Lösungen ein Stabilisator vorgesehen wird, der Cystem oder dessen Säureadditionssalz, insbesondere dessen Hydrohalogenid, z. B. dessen

Hydrochlorid, und Natriumdisulfit enthält.