DE2302659C2

DE2302659C2 - Parenterales benzodiazepinhaltiges Arzneimittel

Info

Publication number: DE2302659C2
Application number: DE2302659A
Authority: DE
Inventors: Eloy A. West Chester Pa. Gomez; Howard J. Norristown Pa. Levin
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1972-01-21
Filing date: 1973-01-19
Publication date: 1986-04-03
Also published as: IE38298B1; IE38298L; NL7300694A; ZA729004B; FR2181679B1; BE794224A; AU461715B2; FR2181679A1; GB1345510A; AU5024072A; DE2302659A1

Description

CHOR¹

worin

R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten und
R³ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es bis zu 10% Benzylalkohol enthält

Die Erfindung betrifft ein parenteral verträgliches Arzneimittel mit einem Gehalt an Benzodiazepin und Propylenglyko!.

Die 5-Monocyclischen aryl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-Verbindungen, die einen sauerstoffhaltigen Substituenten in der 3-StelIung des Benzodiazepinkernes tragen, stellen eine wichtige Klasse von Arzneimitteln dar, die unter anderem als Tranquilizer, Spasmolytika und als Mittel gegen Angstzustände geeignet sind. Typische Vertreter dieser Verbindungsklasse sind /-Chlor-^-dihydro-S-hydroxy-S-phenyl^H-M-benzodiazepin-2-on, auch als Oxazepam bekannt, und

l,4-benzodiazepin-2-on und sehr viele andere, vgl. z. B. US-Patentschrift 32 96 249. Obgleich diese Verbindungen oral wirksam sind, besteht eine Nachfrage nach Parenterallösungen dieser Arzneimittel, die dann verwendet werden, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich oder nicht erwünscht ist, z. B. wenn die Person bewußtlos ist oder ernsthaft gestört ist oder wenn ein rasches Einsetzen der Wirkung erwünscht ist Leider eignen sich diese 3-oxygenierten 1,4-Benzodiazepin-2-one selbst nicht für die Einverleibung in übliche Parenteralformulierungen, z. B. in wäßrige Lösung. Diese chemischen Verbindungen sind selbst in hohem Maße in Wasser unlöslich. Außerdem sind sie so schwach basisch, daß sie keine wasserlöslichen Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, die für eine parenteral Verabreichung geeignet sind, bilden. Infolgedessen hat die Formulierung zufriedenstellender parenteraler Präparate, die physiologisch akzeptabel sind, die eine ausreichende Konzentration an Arzneimittel aufweisen, so daß sie medizinisch brauchbar sind, und die eine ausreichende chemische Stabilität besitzen, ständig Probleme bereitet. Die US-Patentschriften 3123 529 und 32 28 834 beschreiben teilweise wäßrige parenterale Formulierungen für die Benzodiazepin-Arzneimittel Diazepam bzw. Chlordiazepoxyd (keines von beiden besitzt einen sauerstoffhaltigen Substituenten in der 3-SteIlung des Benzodiazepinkernes). Formulierungen dieses Typs sind für die gewerbliche Herstellung von Parenterallösungen der Benzodiazepinverbindungen, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, nicht geeignet Ein Rezept des in der US-Patentschrift

ίο 31 23 529 beschriebenen Typs schafft Lösungen der betreffenden Benzodiazepine, die sehr instabil sind; das Rezept der US-Patentschrift 32 28 834 beschreibt andererseits ein Verdünnungsmittel, das erst kurz bevor der Verabreichung mit der Benzodiazepinverbindung vermischt wird.

Die vorliegende Erfindung jedoch schafft eine nicht wäßrige Parenterallösung, die bei der Lagerung äußerst stabil ist, direkt verabreicht werden kann, ^ jysiologisch verträglich ist und medizinisch brauchbare Arzneimittelmengen enthält

Gegenstand der Erfindung ist somit ein parenteral verträgliches Arzneimittel mit einem Gehalt an Benzodiazepin und Propylenglykol, das dadurch gekennzeichnet ist daß es 10 bis 65% PolyäthylenglykoL 35 bis 90% Propylenglykol und pro ml der obigen Lösung 1 mg bis 15 mg einer Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel:

O -

CHOR²

worin

R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten und
R³ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, enthält Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält insbesondere eine solche Benzodiazepinverbindung der oben genannten allgemeinen Formel, worin die Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeuten und der Rest R³ ein Chloratom darstellt. In diesem Fall beträgt die Polyäthylenglykolkonzentration etwa 18%, insbesondere 20%, die Propylenglykolkonzentration etwa 80% und die Benzylalkoholkonzentration etwa 2%.

Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel eine Benzodiazepinverbindung der oben angegebenen Formel, worin die Reste R¹ und R² eine Methylgruppe bedeuten und der Rest R³ eine Chloratom darstellt, dann beträgt die Polyäthylenglykolkonzentration zweckmäßigerweise etwa 50% und die Propylenglykolkonzentration etwa 50%.

Bei dem erfindungsgemäßen Arzneimittel handelt es sich um klare Lösungen, die für parenterale Injektionen geeignet sind. Sie sind chemisch völlig stabil bei der Lagerung und stellen daher eine Dosisform dar, die in gebrauchsfertiger Form gehalten werden kann, woes durch so unerwünschte Operationen unnötig gemacht werden, wie separates Abpacken von Verdünnungsmittel und Arzneimittel oder Rekonstitution kurz bevor der Verabreichung.

3 4

Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung las- eine beträchtliche Dunkelfärbung in Verbindung mit eisen sich leicht durch einfaches Zusammenmischen der nem Farbwechsel zu beobachten war. Dagegen zeigten beschriebenen Bestandteile herstellen. Man mischt da- die erfindungsgemäßen Formulierungen selbst bei dreiher einfach die im Rahmen der Erfindung gewünschten fächer Wirkstoffkonzentration und erhöhten Tempera-Polyäthylenglycol- und Propylenglycojmengen zusam- 5 türen keine Veränderungen. Die erfindungsgemäßen men und fügt die gewünschte Menge Benzodiazepin- Formulierungen sind somit wesentlich stabiler als die verbindung unter Rühren hinzu, um eine Auflösung zu Formulierung des Standes der Technik,
erreichen. Falls sterile Materialien verwendet werden Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Er- und sterile Bedingungen aufrechterhalten werden, ist läuterung der Erfindung,
das nach der Filtration erhaltene Material ohne weitere 10

Behandlung für den parenteralen Gebrauch geeignet Beispiel 1
Alternativ kann die Lösung nach bekannten Verfahren

sterilisiert werden, z. B. durch bakteriologische Filtrat- Man vermischt 18 ml Polyäthylenglycol (Molgew,

ion. In jedem Falle wird die Lösung unter sterilen Bedin- 300) unter Rühren mit 75 ml Propylenglycol und 2 ml

gungen abgepackt, um eine stabile parenterale Dosis- 15 Benzylalkohol. Zu dieser Lösung gibt man 1,5 g 7-Chlor-

form zu erhalten, die über lange Zeiträume ohne merkli- S-^o-chlorphenylJ-l.S-dihydro-S-hydroxy^H-l/l-ben-

che Verschlechterung gelagert werden kann. zodiazepin-2-on, worauf man so viel Propylenglycol zu-

Das Vermischen der Bestandteile erfolgt zweckmäßi- gibt, daß man 100 ml Lösung erhält Die Mischung wird gerweise bei Raumtemperatur. Je nach der speziellen bei Raumtemperatur gerührt, um eine klare Lösung zu Formulierung und der verwendeten Benzodiazepinver- 20 erhalten, die 15 mg/ml Arzneimittel enthält
bindung ist es jedoch manchmal erwünscht, das Arznei- Eine 37 Monate dauernde Lagerung der obigen Lömittel im Glycolgemisch bei leicht erhöhter Temperatur sung bei Kühlschranktemperatur zeigt zufriedenstellenaufzulösen, ζ. B. bei 55—6O⁰C, um die Auflösung zu be- de chemische und physikalische Stabilität
schleunigen.

Wenn in der vorliegenden Beschreibung und in den 25 B e i s ρ i e I 2
Ansprüchen Prozentsätze angegeben sind, so stellen sie

Volumenprozentsätze dar und sindauf das Gesamtvolu- Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1, stellt man stabile

men der Lösungsmittelzusammensetzung bezogen. Lösungen her, die 5 mg/ml Arzneimittel enthalten, wo-

Obgleich es für die Praxis der vorliegenden Erfindung bei man anstelle der Benzodiazepinverbindung des Beinicht entscheidend ist, kann in einer bevorzugten Aus- 30 Spieles 1 0,5 g entweder 7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxyführungsform Benzylalkohol in einer Konzentration 5-phenyI-2H-l,4-beir^odiazepin-2-on oder 7-ChIorvon bis zu 10% Jem Mittel einverleibt werden. Der !,i-dihydro-S-hydroxy-l-methyl-S-phenyl^H-M-ben-Benzylalkohol hat die erwünschte Eigenschaft, eine an- zodiazepin-2-on verwendet
tibakterielle Wirkung auszuüben und auch für einen anästhetischen Effekt bei der parenter?*sn Verabreichung 35 B e i s ρ i e 1 3
des Arzneimittels zu sorgen. Außerdem können ge-

wünschtenfaüs andere Substanzen, wie Bakterizide, zu- Man vermischt 20 ml Polyäthyiertgiycoi mil 75 ml

gegeben werden. Propylenglycol. Zu dieser Lösung gibt man 1,0 g

Die erfindungsgemäßen Lösungen sind nicht nur für 7-ChIor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-die direkte parenterale Verabreichung geeignet son- 40 l,4-benzodiazepin-2-on unter Rühren und anschließend dem auch mit physiologischen Lösungen verträglich, gibt man so viel Propylenglycol zu, daß man 100 ml wie mit Wasser für die Injektion, mit 5% Dextroxe in Gesamtvolumen erhält. Die erhaltene klare stabile Lö-Wasser und mit physiologischer Salzlösung und sie kön- sung enthält 10 mg Arzneimittel pro ml.
nen im Gemisch mit derartigen Injektionslösungen verabreicht werden. 45 B e i s ρ i e I 4

Die speziell für die Therapie anzuwendenden Dosen

der erfindungsgemäßen Mittel sollten individuell ge- Man vermischt 50 ml Polyäthylenglycol (Molgew,

handhabt werden, sie werden je nach dem zu behan- 400) mit 45 ml Propylenglycol. Die Glycolmischung wird

delnden speziellen Zustand, dem Verabreichungsweg, auf 55° C erwärmt und unter Rühren gibt man 0,5 g

der Größe und Spezies des zu behandelnden Lebewe- 50 7-Chlor-5-(o-chlorplienyl)-l,3-dihydro-l-methyl-3-me-

sens und der zu verabreichenden speziellen Benzodia- thoxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hinzu. Man erhält ei-

zepinverbindung variiert Die Festlegung der speziellen ne klare Lösung, die auch beim Abkühlen auf Raumtem-

Dosis liegt ganz in der Hand des behandelnden Arztes. peratur oder darunter so bleibt. Anschließend wird so

Im allgemeinen verwendet man eine Dosis, die viel Propylenglycol zugegeben, daß ein Gesamtvolumen

1 —75 mg Arzneimittel, vorzugsweise 5—50 mg Arznei- 55 von 100 ml entsteht.

mittel zur Verfügung stellt, entweder intravenös oder Diese Lösung, die 5 mg Arzneimittel pro ml enthält,

intramuskulär. wird 24 Monate lang bei Raumtemperatur gelagert, wo-

Die Stabilität der in den nachstehenden Beispielen 1 bei keine Verschlechterung festgestellt wird,
und 2 beschriebenen Formulierungen wurde mit der
Stabilität der im Beispiel 6 der US-PS 31 23 529 be- 60
schriebenen Formulierung verglichen. Dazu wurden
Proben der jeweiligen Formulierungen in Ampullen abgeschmolzen und bei 5° C, Raumtemperatur und 35° C
im Dunkeln aufgewahrt In verschiedenen Zeitabständen wurden die Proben auf eine Dunkelfärbung oder 65
einen Farbwechsel untersucht.

Es zeigte sich, daß bei der Formulierung des Stands
der Technik schon nach 1 Woche bei jeder Temperatur

Claims

Patentansprüche:

1. Parenteral verträgliches Arzneimittel mit einem Gehalt an Benzodiazepin und PropylenglykoL dadurch gekennzeichnet, daß es 10 bis 65% PolyäthylenglykoL 35 bis 90% Propylenglykol und pro ml der obigen Lösung 1 mg bis 15 mg einer Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel: