AT203152B - Verfahren zur Herstellung hochwirksamer öliger Injektionslösungen von Estern des Testosterons - Google Patents

Description

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    Verfahren zur Herstellung hochwirksamer öliger Injektionslösungen von Estern des Testosterons     In dem Patent Nr. 186367 istein ganz allgemein auf Gteioidhormone anwendbares Verfahren zur Her-    stellung hochkonzentrierter   Injektionspräparate   beschrieben, welche zur Anlegung   vo: Hormondepots   im Organismus geeignet sind. Die vorliegende Erfindung betrifft einen speziell auf Testosteron anwendbaren weiteren. Weg zur Erreichung des gleichen Zieles. 



   Man hat schon in verschiedener Weise die Lösung des Problems versucht, dem lebenden Organismus 
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 ssigen Art zur Verfügung zu stellen, ohne dauernd in kurzen Zeitabständen erneute Injektion kleiner Mengen durchführen zu müssen. So wollte man sich   z. B.   die Erkenntnis zunutze machen, dass Steroidhormone in veresterter Form, insbesondere als Ester mit höheren Karbonsäuren (wie   z. B.   als   Stearinsäure-oder   Benzoesäureester), bei der Applikation in öliger Löbung eine sogenannte protrahierte Wirkung zeigen, die vermutlich darauf beruht, dass vom Körper die Estergruppe erst abgespalten werden muss, bevor das Hormon wirksam werden kann, und dass diese Aufspaltung im Körper bei höheren Estern nur langsam stattfindet.

   Es versteht sich, dass man unter solchen Voraussetzungen grössere Einzelmengen von Steroidhormonestern auf einmal geben könnte und müsste. 



   Leider liess sich aber diese theoretische Möglichkeit bisherpraktisch nicht voll ausnutzen, da die bereits   bekannten Steroidhormonester   fast durchwegs in den üblichen öligen Lösungsmitteln nicht genügend löslich waren, so dass die   Volumina der Hormonlösungen,   welche die   benötigten Hormonmengen enthalten, für   eine Injektion zu gross wurden. 



   Auch die Suche nach anderen bessei   geeigneten Lösungsmitteln hatte wegen   der durch die zu fordernde Verträglichkeit eng beschränkten Auswahl bisher noch zu keinem voll befriedigenden   Resultat geführt.   



   In dem eingangs erwähnten Patent wurde daher schon ein Weg zur Umgehung dieser Schwierigkeit bei der Herstellung genügend hochkonzentrierter Injektionspräparate vorgeschlagen, nämlich die Verwendung von Esterschmelzen an Stelle der in ausreichender Konzentration nicht darstellbaren   öligen Lösungen.   



   In dem'Patent Nr. 192061 wurde als ein weiterer Weg die Verwendung von tiefschmelzenden Mischungen von Steroidhormonen mit   schmelzpU11kterniedrigenden   Substanzen vorgeschlagen. 



   Es wurde nun gefunden, dass es vom Testosteron eine Reihe bisher nicht dargestellter Ester gibt, die sich durch eine überraschend hohe Löslichkeit in den für injektionszwecke üblichen Lösungsmitteln auszeichnen, nämlich die Testosteronester aliphatischer geradkettiger Karbonsäuren mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen. 



   Während bei den bekannten Testosteronestem, beispielsweise dem meist benutzten Monopropionat, die Löslichkeit je 1   cmS   Sesamöl bei Raumtemperatur weniger als 15 mg und die des Monobenzoats sogar weniger als 2 mg beträgt, lösen sich vomCapronat mehr als 550 mg, vom Oenanthat mehr als 900 mg und vom Caprylat mehr als 600 mg. 



   Angesichts der ziemlich gleichförmigen Schwerlöslichkeit der bekannten Steroidhormonester, unter denen sowohl solche von höheren Säuren als auch die der niederen vertreten waren, konnte nicht angenommen werden, dass sich dazwischenliegende Ester mittlerer Fettsäuren wesentlich anders verhalten   würden.   

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   Die oben   angeführten     öllöslichkeiten   uer neuen Ester lassen sich durch Vermischen mehrerer Ester noch wesentlich erhöhen. Z. B. ist ein Gemisch ungefähr gleicher Anteile der drei genannten Ester in Sesamöl nahezu unbeschränkt löslich. 



   Eine ähnliche Erhöhung der Öllöslichkeiten lässt sich ferner statt durch Vermischen mehrerer Ester   gewünschtenfalls   auch durch Vermischen eines einzelnen Esters oder mehrererbster mit den schmelzpunkt-   erhicdrigenden   Zusatzstoffen gemäss Patent Nr. 192061 erzielen. Nach diesem Patent werden als schmelzpunktemiedrigende Zusatzstoffe horm onunwirksame und in der angewendeten Dosierung physiologisch   un-   schädliche Substanzen, die selbst einen niedrigen Schmelzr' nkt von unterhalb etwa 650C besitzen und mit der betreffenden Hormonen homogene Schmelzgemische bilden, wie z. B.

   Koprostanon, Androstan, Norcho- 
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    Brenzcatechitimonomethyläther, Carbamidsäureäthylester, salicylsaurestramu@kulären Injektion geeigneten fetten Ölen herstellen,   der bisher nur zur Realisierung bedeutend niedrigererHormonkonzentrationenbrallchbarerschien. 
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