AT202703B - Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter öliger Injektionslösungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter öliger
Injektionslösungen 
In der Patentschrift Nr. 186367 ist ein ganz allgemein auf Steroidhormone anwendbares Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Injektionspräparate beschrieben, welche zur Anlegung von Hormon- depots im Organismus geeignet sind. Die vorliegende Erfindung betrifft einen weiteren Weg zur Erreichung des gleichen Zieles speziell beim   17-Äthinylöstradiol.   



   Man hat schon in verschiedener Weise uie Lösung des Problems versucht, dem lebenden Organismus die Steroidhormone in einer der natürlichen Drüsenausschüttung angenäherten,   d. h.   möglichst gleichmä- ssigen Art zur Verfügung zu stellen, ohne dauernd in kurzen Zeitabständen erneute Injektion kleiner Mengen durchführen zu   müssen. Sc wollte   man sich z.

   B. die Erkenntnis zunutze machen, dass Steroidhormone in veresterter Form, insbesondere als Ester mit höheren Carbonsäuren (wie z.   B..   als   Stearinsäurè- oder   Benzoesäureester), eine sogenannte protrahierte Wirkung zeigen, die vermutlich darauf beruht, dass vom Körper die Estergruppe erst abgespalten werden muss, bevor das Hormon wirksam werden kann, und dass diese Abspaltung im Körper bei höheren Estern nur langsam   stattfindet.-Es   versteht sich, dass man unter solchen Voraussetzungen grössere Einzelmengen von Steroidhormonestern auf einmal geben könnte und müsste. 



   Leider liess sich aber diese theoretische Möglichkeit praktisch nicht voll ausnutzen, da die bisher bekannten Ester des 17-Äthinylöstradiols in den üblichen   Lösungsmitteln   nicht   genügend.   löslich waren, so dass die Volumina der Hormonlösungen, welche die   benötigten   Hormonmengen enthalten, für eine Injektion zu gross wurden. 



   Auch die Suche nach anderen, besser geeigneten Lösungsmitteln hatte wegen der durch die zu fordernde Verträglichkeit eng beschränkten Auswahl bisher noch zu keinem befriedigenden Resultat geführt. 



   In der eingangs erwähnten Patentschrift wurde daher schon ein Weg zur Umgehung dieser Schwierigkeit bei   derHerstellung genügend hochkonzentrierterInjektionspräparate vorgeschlagen, nämlich   die Verwendung von Esterschmelzen, anstelle der in ausreichender Konzentration nicht darstellbaren öligen Lösungen. 



   In der Patentschrift Nr. 192061 wurde als ein weiterer Weg die Verwendung von tiefschmelzenden Mischungen von Steroidhormonen mit schmelzpunkterniedrigenden Substanzen angegeben. 



   Es wurde nun gefunden, dass es beim 17-Äthinylöstradiol eine Reihe bisher nicht dargestellter Ester gibt, die sich durch eine überraschend hohe Löslichkeit in den für Injektionszwecke üblichen Lösungsmitteln auszeichnen und die zur Herstellung von Injektionslösungen zur intramuskulären Verabreichung mit einem Hormongehalt von mehr als 50   mg/cm3   besonders geeignet sind, nämlich die 17-Äthinylöstradiolester aliphatischer gradkettiger   Carbonsäuren   mit 4-8 Kohlenstoffatomen. 



   Während für Ester von   17-Äthinylöstradiol   die Löslichkeit bei Zimmertemperatur pro 1 cm3 Sesamöl für das 3-Monopropionat nur etwa 20 mg beträgt und das Acetat noch geringer löslich ist, liegen die Löslichkeiten für das Butyrat über 100 mg, für Valerianat, Capronat, Oenanthat über 75 mg, Caprylat über 150 mg. 



   Angesichts der ziemlich gleichförmigen Schwerlöslichkeit der bekannten Steroidhormonester, unter denen sowohl solche von höheren Säuren als auch die der niederen vertreten waren, konnte also nicht an- 

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 genommen werden, dass sich die neuen 17-Äthinylöstradiolester wesentlich anders verhalten werden. 



   Die oben angeführten Öllöslichkeiten der neuen Ester lassen sich durch Vermischen mehrerer Ester noch wesentlich erhöhen. 



   Eine ähnliche Erhöhung der   Öllöslichkeit   lässt sich ferner statt durch Vermischen mehrerer Ester gewünschtenfalls auch durch Vermischen eines einzelnen Esters oder mehrerer Ester mit den schmelzpunkterniedrigenden Zusatzstoffen gemäss Patentschrift Nr. 192061 erzielen. Nach diesem Patent werden als schmelz"   punkterniedrigende     Zusatzstoffe   hormonunwirksame und in der angewendeten Dosierung physiologisch unschädliche Substanzen, die selbst einen niedrigen Schmelzpunkt von unterhalb etwa 650   C   besitzen und mit den betreffenden Hormonen homogene Schmelzgemische bilden, wie z. B. Koprostanon, Androstan, Norcholansäureäthyle4ster,Brenzcatechinm on omethyläther, Carbamidsäureäthylester, salicylsaures Phenyl, eingesetzt. 



   Durch die Verwendung der neuen unerwartet öllöslichen Ester kann man also jetzt ölige Injektionslösungen des 17-Äthinylöstradiols von wesentlich höherem Hormongehalt als bisher für möglich gehalten in einer an sich bekannten technisch besonders einfachen Weise, nämlich durch Lösen von   17. Äthinylöstra-   diolestem in den zur intramuskulären Injektion geeigneten Lösungsmitteln, herstellen. 



   Die Herstellung dieser bisher noch nicht beschriebenen Ester kann in der in der Patentschrift Nr. 196073 angegebenen Weise. geschehen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH.

   Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter öliger Injektionslösungen des 17-Äthinylöstradiols zur intramuskulären Verabreichung mit einem Hormongehalt von mehr als 50 mg/cm , dadurch gekennzeichnet, dass man bei der an sich bekannten Bereitung der Lösungen als Wirkstoffe die neuen, besonders öllöslichen Ester des 17-Äthinylöstradiols mit aliphatischen Carbonsäuren, die 4-8 Kohlenstoffatome im Molekül enthalten, gegebenenfalls unter Zusatz der schmelzpunktemiedrigenden Substanzen gemäss Patentschrift Nr. 192061 oder Gemische von mehreren der genannten Ester, die allenfalls noch Zusätze der oben genannten Art enthalten können, verwendet.