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Verfahren zur Darstellung von Zitronensäuretribenzylester. Nachdem
gewisse B nzylverbindungen des Pflanzenreiches schon seit Jahrhunderten als geschätzte
Heilmittel bekannt waren, sind erst in neuester Zeit verschiedene synthetische Benzylderivate
in ihrem therapeutischen Werte erkannt und in die Praxis eingeführt worden, so z.
B. der Benzylester, der Benzolsäure, der Fumarsäure, der Bernsteinsäure, der Salicylsäure
u. a. Einige unter ihnen haben einen widrigen Geschmack oder durchdringenden Geruch,
bei anderen wurden unangenehme Nebenwirkungen, Erbrechen, Magen- und Darmstörungen
usw. beobachtet.
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Um solche störende Erscheinungen möglichst auszuschalten, muß vor
allem die veresterte Säure ungiftig, reizlos und ohne ausgesprochene Eigenwirkungen
sein. Unter diesem Gesichtspunkte wurde versucht, einen kristallinen, geschmack-
und geruchlosen, die genannten Nachteile nicht besitzenden Benzylester herzustellen.
Eine neue, diesen Forderungen entsprechende Verbindung ist der Zitronensäuretribenzylester.
Unerwünschte Nebenwirkungen wurden bisher bei demselben nicht wahrgenommen. Der
Körper wird erhalten, wenn man eine wäßrige Lösung von zitronensaurem Natrium mit
Benzilchlorid unter gutem Rühren gegen io Stunden. im Ölbad von i i 5 bis i 2o'
erwärmt. Es wurde nun gefunden, daß die Ausbeute um über i o Prozent steigt, wenn
an Stelle des Natriumsalzes zitronensaures Kalium verwendet wird.
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Wird dagegen trockenes zitronensaures Kalium (unter Ausschluß von
Wasser) mit Benzylchlorid mehrere Stunden, z. B. 7i2 Stunden, im Ölbad von 14o bis
i 5o° C oder 3 Stunden auf 16o bis i65° unter gutem Rühren -erhitzt, so entstehen
nur Spuren von Zitronensäuretribenzylester, nämlich 2 Prozent bzw. i Prozent der
Theorie Rohester. Es hat sich nun gezeigt, daß sozusagen quantitative Umsetzung
eintritt, wenn man der Mischung geringe Mengen organische Basen wie Byridin, Chinalein
usw. zusetzt. Es genügen davon weniger als i Prozent vom Gewicht des umzusetzenden
Salzes.
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Der Zitronensäuretribenzylester läßt sich weiter durch einfaches Erhitzen
von Zitronensäure mit Benzylalkohol in guter Ausbeute erhalten. Dabei ist es vorteilhaft,
das entstehende Reaktionswasser fortwährend abzudestillieren. Es ist nicht nötig,
die Zitronensäure vorher zu trocknen.; man kann ohne Nachteile direkt die kristallisierte,
wasserhaltige Säure verwenden. Die Veresterung der Zitronensäure mit Benzylalkohol
kann auch unter Zuhilfenahme von geeigneten Katalysatoren oder Kondensationsmitteln
vorgenommen werden. Neben dem Zitronensäuretribenzylester entsteht nach diesem Verfahren
noch in geringer Menge die Zitronensäuredibenzylestersäure, eine farblose, ölige
Substanz. Diese Estersäure gibt ein wasserlösliches Natriumsalz, das bei 10q.° C
schmilzt, und ein wassierunlösliches Kalziumsalz vom Schmelzpunkt igo° C. Sie läßt
sich durch weiteres längeres Erhitzen mit Benzylalkohol zweckmäßig unter Zusatz
von sauer reagierenden
Katalysatoren, z. B. etwas Zitronensäure,
in den neutralen Zitro.nensäuretribenzylester überführen.
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Der Zitronensäuretribenzylester stellt ein kristallines, farbloses,
schwach fettglänzendes Pulver dar, das beim Reiben elektrische Eigenschaften zeigt.
Der Ester schmilzt bei 51° C, ist vollständig geruchlos und geschmacklos, nachträglich
schwach bitterlich. Die Verbindung ist in kaltem Alkohol nur mäßig löslich, in warmem
Alkohol sowie in den meisten organischen Lösungsmitteln leicht löslich; in Benzin
und Ligroin kalt schwer, in der Hitze ziemlich schwer löslich. In fetten Ölen, z.
B. Olivenöl, ist das Benzylcitrat bei 40 bis 45" C reichlich löslich, beim Erkalten
unter 3 5" C kristallisiert es wieder aus. Beispiel i. Man löst 31,5 g kristallisierte
Zitronensäure (= 28,8 g wasserfreie Säure) in 75 cm3 Wasser, enthaltend 26,6 g Ätzkali,
unter Kühlung. Zu dieser schwach alkalischen Lösung setzt man 40 g Benzylchlorid
und erhitzt das Gemisch unter lebhaftem Rühren i o Stunden am Rückflußkühler mittels
Ölbad von 115 bis i 2o° C. Nach dem Erkalten wird das ölige Reaktionsprodukt in
Benzol aufgenommen, vom Salzwasser abgetrennt, die Benzollösung getrocknet und das
Lösungsmittel sowie unverändertes Benzylchlorid und nebenbei entstandener Benzyl.alk.ohol
abdestilliert, wozu man. ,gegen das Ende hin am besten schwaches Vakuum bei einer
ölbadtemperatur von 16o bis 170°C anwendet. Der nach einiger Zeiterstarrende Destillationsrückstand
wird durch Umkristallisieren aus wenig Alkohol gereinigt. Man erhält so den Zitronensäuretrib;enzylester
in den bereits eingangs erwähnten farblosen Nädelchen vom Schmelzpunkt 51 ° C.
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Die Ausbeute an rohem Benzylcitrat beträgt bei Anwendung des Natriumcitrates
26,5 g = 54,5 Prozent der Theorie, bezogen auf das angewandte Benzylchlorid, bei
Anwendungdes Kaliumcitrates 32, I g = 65,9 Prozent der Theorie. Beispiel 2. 31,5g
kristallisierte Zitronensäure neutralisiert man mit der nötigen Menge Kalilauge
(bei 25,2 g Ätzkali), dampft ein und trocknet das Salz bei i 5o bis i 6o° C bis
zur Gewichtskonstanz. Das feingepulverte zitronensaurq Kalium füllt man noch warm
in einen mit Rührer und Rückflußkühler versehenen. Rundkolben, setzt 85g, das anderthalbfache
der theoretisch notwendigen Menge Benzylchlorid und 0,49 Pyridin dazu. Das Ganze
erwärmt man im Ölbad von i 6o bis z65° C 3 Stunden unter lebhaftem Rühren. Die erkaltete
braune Reaktiansflüssigkeit putscht man vom körnigen Kaliumchlorid ab, wäscht mit
Benzol nach, destilliert dasselbe bei gewöhnlichem Druck und das überschüssige Benzylchlorid
im Vakuum bis i8o° C Ülbadtemperatur ab. Der braune, beim Erkalten erstarrende Rückstand
(Rohester) wiegt 63,5 g, das sind 9i,6 Prozent der theoretischen Menge. Das zurückgewonnene
Benzylchlorid beträgt nach dem Rektifizieren unter gewöhnlichem Druck 26g (angewandter
Überschuß 28g). Den Rohester, 63, 4 g, kristallisiert man aus 9o g warmem Alkohol
um. Das Kristallisat beträgt 54#3 g, 78 Prozent der Theorie. Man erhält ein sehr
schwach bräunliches Tribenzylcitrat vom Schmelzpunkt 48 bis 51° C. Nach nochmaligem
Umkristallisieren ist der Ester farblos, schmilzt bei 5o bis 51° C -und ist halogen;
frei. Aus der ursprünglichen Mutterlauge können noch 4,19 etwas unreinerer
Ester und 1,4 g bräunliche harzige Estersäure abgeschieden werden.
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Erhitzt man dagegen trockenes, zitronensaures Kalium mit Benzylchlorid
ohne Zusatzorganischer Basen, z. B. während 7i/2 Stunden im Ölbad von i4o bis 15o°
C oder 3 Stunden auf i 6o bis 165° C, so erhält man ,nur Spuren von Zitronensä.unetribenzylester,
nämlich 2 Prozent bzw. i Prozent der Theorie an Rohester. Beispiel 3. m einem 1
1 Jenaer-Fraktionierkolben mit absteigendem Kühler erwärmt man 22o g kristallisierte,
wasserhaltige Zitronensäure mit 70o g Benzylalkohol während io Stunden auf i So
bis 16o° C. Es destillieren .etwa 95g
Wasser (berechnet 96g) und gegen 1 o
g Benzylalköhol ab. Das überschüssig angewandte Benzylalkohol wird durch. Vakuumdestillation
zu über 9o Prozent zurückerhalten und ist ohne weiteres zu einer neuen Operation
verwendbar. Der ölige, honigähnliche Destillationsrückstand wird nach :einigem Abkühlen
in etwa 70o g Alkohol gelöst und auskristallisiert. Nach Abnutschen und Waschen
mit Sprit erhält man. 5079 = 82,3 Prozent der Theorie farbloses, reines Tribenzylcitrat
# F : 5o - 51° C.
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Aus der Mutterlauge destilliert man den Sprit ab; das verbleibende
Ö1 enthält noch etwas Benzylalkohol und mehr oder weniger in. Lösung gebliebenes
Tribenzylcitrat, hauptsächlich aber Zitronensäuretribenzylestersäur.e. Man kann
diese Säure durch Ausziehen mit verdünnter Natronlauge von den beiden ersten abtrennen
und nach Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure und Ausäthern
als
Öl isolieren. Durch Neutralisation einer alkoholischen Lösung der Estersäure mit
wäßriger Natronlauge schießt beim Verdunsten das N.atriumsalz in kugeligen, dem
Tribenzylcitrat ähnlichen Kristallen vom Schmelzpunkt io¢- C an. Das Salz ist brennbar,
in kaltem Wasser mäßig löslich; diese Lösung gibt mit Iialziumchlorid, Eisenchlorid
und Silbernitrat Fällungen.
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Die Zitronensäuredibenzylestersäure. läßt sich durch längeres Erhitzen
mit Benzylalkoh,ol auf i 6o bis i65° C in Tribenzylcitrat überführen. Maat kann
dazu auch das aus der entgeisteten Mutterlauge der Tribenzylcitratkristallisation
abfallende Öl, das etwas Benzylalkohol, Tribenzylcitrat und Zitronensäuredibenzylestersäureenthält,
verwenden und mit etwa 5o g Benzylalkohol, zweckmäßig unter Zusatz von i g Zitronensäure
als Reaktionsbeschleunigter, auf 16o bis 165'C erhitzen, bis kein Wasser mehr abdestilliert.
Nach Aufarbeitung, wieoben angegeben, resultieren so noch weitere Mengen Tribenzylcitrat,
so da_ß die Gesamtausbeute an dieser Verbindung über 9o Prozent -beträgt.