DE414190C - Verfahren zur Darstellung von Zitronensaeuretribenzylester - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Zitronensäuretribenzylester. Nachdem gewisse B nzylverbindungen des Pflanzenreiches schon seit Jahrhunderten als geschätzte Heilmittel bekannt waren, sind erst in neuester Zeit verschiedene synthetische Benzylderivate in ihrem therapeutischen Werte erkannt und in die Praxis eingeführt worden, so z. B. der Benzylester, der Benzolsäure, der Fumarsäure, der Bernsteinsäure, der Salicylsäure u. a. Einige unter ihnen haben einen widrigen Geschmack oder durchdringenden Geruch, bei anderen wurden unangenehme Nebenwirkungen, Erbrechen, Magen- und Darmstörungen usw. beobachtet.
• Um solche störende Erscheinungen möglichst auszuschalten, muß vor allem die veresterte Säure ungiftig, reizlos und ohne ausgesprochene Eigenwirkungen sein. Unter diesem Gesichtspunkte wurde versucht, einen kristallinen, geschmack- und geruchlosen, die genannten Nachteile nicht besitzenden Benzylester herzustellen. Eine neue, diesen Forderungen entsprechende Verbindung ist der Zitronensäuretribenzylester. Unerwünschte Nebenwirkungen wurden bisher bei demselben nicht wahrgenommen. Der Körper wird erhalten, wenn man eine wäßrige Lösung von zitronensaurem Natrium mit Benzilchlorid unter gutem Rühren gegen io Stunden. im Ölbad von i i 5 bis i 2o' erwärmt. Es wurde nun gefunden, daß die Ausbeute um über i o Prozent steigt, wenn an Stelle des Natriumsalzes zitronensaures Kalium verwendet wird.
• Wird dagegen trockenes zitronensaures Kalium (unter Ausschluß von Wasser) mit Benzylchlorid mehrere Stunden, z. B. 7i2 Stunden, im Ölbad von 14o bis i 5o° C oder 3 Stunden auf 16o bis i65° unter gutem Rühren -erhitzt, so entstehen nur Spuren von Zitronensäuretribenzylester, nämlich 2 Prozent bzw. i Prozent der Theorie Rohester. Es hat sich nun gezeigt, daß sozusagen quantitative Umsetzung eintritt, wenn man der Mischung geringe Mengen organische Basen wie Byridin, Chinalein usw. zusetzt. Es genügen davon weniger als i Prozent vom Gewicht des umzusetzenden Salzes.
• Der Zitronensäuretribenzylester läßt sich weiter durch einfaches Erhitzen von Zitronensäure mit Benzylalkohol in guter Ausbeute erhalten. Dabei ist es vorteilhaft, das entstehende Reaktionswasser fortwährend abzudestillieren. Es ist nicht nötig, die Zitronensäure vorher zu trocknen.; man kann ohne Nachteile direkt die kristallisierte, wasserhaltige Säure verwenden. Die Veresterung der Zitronensäure mit Benzylalkohol kann auch unter Zuhilfenahme von geeigneten Katalysatoren oder Kondensationsmitteln vorgenommen werden. Neben dem Zitronensäuretribenzylester entsteht nach diesem Verfahren noch in geringer Menge die Zitronensäuredibenzylestersäure, eine farblose, ölige Substanz. Diese Estersäure gibt ein wasserlösliches Natriumsalz, das bei 10q.° C schmilzt, und ein wassierunlösliches Kalziumsalz vom Schmelzpunkt igo° C. Sie läßt sich durch weiteres längeres Erhitzen mit Benzylalkohol zweckmäßig unter Zusatz von sauer reagierenden Katalysatoren, z. B. etwas Zitronensäure, in den neutralen Zitro.nensäuretribenzylester überführen.
• Der Zitronensäuretribenzylester stellt ein kristallines, farbloses, schwach fettglänzendes Pulver dar, das beim Reiben elektrische Eigenschaften zeigt. Der Ester schmilzt bei 51° C, ist vollständig geruchlos und geschmacklos, nachträglich schwach bitterlich. Die Verbindung ist in kaltem Alkohol nur mäßig löslich, in warmem Alkohol sowie in den meisten organischen Lösungsmitteln leicht löslich; in Benzin und Ligroin kalt schwer, in der Hitze ziemlich schwer löslich. In fetten Ölen, z. B. Olivenöl, ist das Benzylcitrat bei 40 bis 45" C reichlich löslich, beim Erkalten unter 3 5" C kristallisiert es wieder aus. Beispiel i. Man löst 31,5 g kristallisierte Zitronensäure (= 28,8 g wasserfreie Säure) in 75 cm3 Wasser, enthaltend 26,6 g Ätzkali, unter Kühlung. Zu dieser schwach alkalischen Lösung setzt man 40 g Benzylchlorid und erhitzt das Gemisch unter lebhaftem Rühren i o Stunden am Rückflußkühler mittels Ölbad von 115 bis i 2o° C. Nach dem Erkalten wird das ölige Reaktionsprodukt in Benzol aufgenommen, vom Salzwasser abgetrennt, die Benzollösung getrocknet und das Lösungsmittel sowie unverändertes Benzylchlorid und nebenbei entstandener Benzyl.alk.ohol abdestilliert, wozu man. ,gegen das Ende hin am besten schwaches Vakuum bei einer ölbadtemperatur von 16o bis 170°C anwendet. Der nach einiger Zeiterstarrende Destillationsrückstand wird durch Umkristallisieren aus wenig Alkohol gereinigt. Man erhält so den Zitronensäuretrib;enzylester in den bereits eingangs erwähnten farblosen Nädelchen vom Schmelzpunkt 51 ° C.
• Die Ausbeute an rohem Benzylcitrat beträgt bei Anwendung des Natriumcitrates 26,5 g = 54,5 Prozent der Theorie, bezogen auf das angewandte Benzylchlorid, bei Anwendungdes Kaliumcitrates 32, I g = 65,9 Prozent der Theorie. Beispiel 2. 31,5g kristallisierte Zitronensäure neutralisiert man mit der nötigen Menge Kalilauge (bei 25,2 g Ätzkali), dampft ein und trocknet das Salz bei i 5o bis i 6o° C bis zur Gewichtskonstanz. Das feingepulverte zitronensaurq Kalium füllt man noch warm in einen mit Rührer und Rückflußkühler versehenen. Rundkolben, setzt 85g, das anderthalbfache der theoretisch notwendigen Menge Benzylchlorid und 0,49 Pyridin dazu. Das Ganze erwärmt man im Ölbad von i 6o bis z65° C 3 Stunden unter lebhaftem Rühren. Die erkaltete braune Reaktiansflüssigkeit putscht man vom körnigen Kaliumchlorid ab, wäscht mit Benzol nach, destilliert dasselbe bei gewöhnlichem Druck und das überschüssige Benzylchlorid im Vakuum bis i8o° C Ülbadtemperatur ab. Der braune, beim Erkalten erstarrende Rückstand (Rohester) wiegt 63,5 g, das sind 9i,6 Prozent der theoretischen Menge. Das zurückgewonnene Benzylchlorid beträgt nach dem Rektifizieren unter gewöhnlichem Druck 26g (angewandter Überschuß 28g). Den Rohester, 63, 4 g, kristallisiert man aus 9o g warmem Alkohol um. Das Kristallisat beträgt 54#3 g, 78 Prozent der Theorie. Man erhält ein sehr schwach bräunliches Tribenzylcitrat vom Schmelzpunkt 48 bis 51° C. Nach nochmaligem Umkristallisieren ist der Ester farblos, schmilzt bei 5o bis 51° C -und ist halogen; frei. Aus der ursprünglichen Mutterlauge können noch 4,19 etwas unreinerer Ester und 1,4 g bräunliche harzige Estersäure abgeschieden werden.
• Erhitzt man dagegen trockenes, zitronensaures Kalium mit Benzylchlorid ohne Zusatzorganischer Basen, z. B. während 7i/2 Stunden im Ölbad von i4o bis 15o° C oder 3 Stunden auf i 6o bis 165° C, so erhält man ,nur Spuren von Zitronensä.unetribenzylester, nämlich 2 Prozent bzw. i Prozent der Theorie an Rohester. Beispiel 3. m einem 1 1 Jenaer-Fraktionierkolben mit absteigendem Kühler erwärmt man 22o g kristallisierte, wasserhaltige Zitronensäure mit 70o g Benzylalkohol während io Stunden auf i So bis 16o° C. Es destillieren .etwa 95g Wasser (berechnet 96g) und gegen 1 o g Benzylalköhol ab. Das überschüssig angewandte Benzylalkohol wird durch. Vakuumdestillation zu über 9o Prozent zurückerhalten und ist ohne weiteres zu einer neuen Operation verwendbar. Der ölige, honigähnliche Destillationsrückstand wird nach :einigem Abkühlen in etwa 70o g Alkohol gelöst und auskristallisiert. Nach Abnutschen und Waschen mit Sprit erhält man. 5079 = 82,3 Prozent der Theorie farbloses, reines Tribenzylcitrat # F : 5o - 51° C.
• Aus der Mutterlauge destilliert man den Sprit ab; das verbleibende Ö1 enthält noch etwas Benzylalkohol und mehr oder weniger in. Lösung gebliebenes Tribenzylcitrat, hauptsächlich aber Zitronensäuretribenzylestersäur.e. Man kann diese Säure durch Ausziehen mit verdünnter Natronlauge von den beiden ersten abtrennen und nach Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure und Ausäthern als Öl isolieren. Durch Neutralisation einer alkoholischen Lösung der Estersäure mit wäßriger Natronlauge schießt beim Verdunsten das N.atriumsalz in kugeligen, dem Tribenzylcitrat ähnlichen Kristallen vom Schmelzpunkt io¢- C an. Das Salz ist brennbar, in kaltem Wasser mäßig löslich; diese Lösung gibt mit Iialziumchlorid, Eisenchlorid und Silbernitrat Fällungen.
• Die Zitronensäuredibenzylestersäure. läßt sich durch längeres Erhitzen mit Benzylalkoh,ol auf i 6o bis i65° C in Tribenzylcitrat überführen. Maat kann dazu auch das aus der entgeisteten Mutterlauge der Tribenzylcitratkristallisation abfallende Öl, das etwas Benzylalkohol, Tribenzylcitrat und Zitronensäuredibenzylestersäureenthält, verwenden und mit etwa 5o g Benzylalkohol, zweckmäßig unter Zusatz von i g Zitronensäure als Reaktionsbeschleunigter, auf 16o bis 165'C erhitzen, bis kein Wasser mehr abdestilliert. Nach Aufarbeitung, wieoben angegeben, resultieren so noch weitere Mengen Tribenzylcitrat, so da_ß die Gesamtausbeute an dieser Verbindung über 9o Prozent -beträgt.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren. zur Darstellung von Zitronensäuretribenzylester, darin bestehend, daß man Zitronensäure oder ihre Derivate in der für die Darstellung von Estern üblichen Weise benzyliert. z.
2. Ausführungsform der im Anspruch i gekennzeichneten Verfahren zur Darstellung von Zitronensäurebenzylester, darin bestehend, daß man zitronensaure Salze, vorzüglich das Kaliumsalz, mit Benzylhalogenid in. wäßriger Lösung erhitzt.
3. 3. Ausführungsform der im Anspruch i gekennzeichneten Verfahren zur Darstellung vcn Zitronensäurehenzylester, darin bestehend, daß man zitronensaure Salze mit Benzylhalogenid in Gegenwart @organischer Basen erhitzt. q.. Ausführungsform der im Anspruch i gekennzeichneten Verfahren zur Darstellung von Zitronensäurebenzylester, darin bestehend, daß Zitronensäure oder deren Benzylestersäuren mit Benzylalkohol, zweckmäßig unter Ab@dzsti'#lieren des Reaktionswassers, erhitzt werden.