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Verfahren zur Herstellung von neuen Estern bzw. neuen Äthern von 2-Mercaptobenzimidazolmono-
oder -dialkylolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen
Estern bzw. neuen Äthern von 2-Mercaptobenzimidazolmono-oder -dialkylolen, das darin
besteht, daß das Wasserstoffatom in den Hydroxylgruppen der Oxyalkylreste von 2-Mercaptobenzimidazolmono-
bzw. -dialkylolen, insbesondere -mono- oder -dimethylolen, durch Alkylreste oder
durch Reste aliphatischer, mehr als 2 C-Atome im Molekül enthaltender Carbonsäuren
ersetzt wird, indem man die Mono- bzw. Dialkylole in bekannter Weise veräthert bzw.
verestert.
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L. M o n t i und M. V e n t u r i haben bereits eine Diacetyl- bzw.
Dibenzoylv erbindung des 2-Mercaptobenzimidazoldimethylols dargestellt. Es wurde
nun gefunden, daß Alkyläther der eingangs genannten Alkylole sowie Ester derselben
mit mehr als 2 C-Atome im Molekül enthaltenden aliphatischen Carbonsäuren nicht
nur eine eine gleichmäßige pharmakologisch und therapeutisch bedeutsame Entgiftung
sowie eine Verschiebung der Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem bzw. die zentralen
Steuerungsorgane gegenüber den freien Oxyalkylverbindungen zeigen, sondern gleichzeitig
auch die für die therapeutische Anwendung erwünschten Löslichkeiten aufweisen. Ganz
besonders kommt den Methyläthern der genannten Mono- oder Dialkylole, insbesondere
der Mono- oder Dimethylole, sowie den Estern derselben mit Buttersäure usw. eine
gegenüber
den bisherigen für die gleichen Zwecke verwendbaren Verbindungen ganz bedeutend
gesteigerte Wirkung zu.
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Die Veresterung der Hydroxylgruppe der Oxyalkylgruppe bewirkt eine
weitgehende Veränderung im Verhältnis der Löslichkeit dieser Verbindungen von Wasser
zu Lipoiden, und zwar mit steigender Anzahl der C-Atome der eingeführten Acylreste.
So hat es sich gezeigt, daß, obzwar die Diessigsäureester bereits eine gewisse Lipoidlöslichkeit
aufweisen, diese bei den Dibuttersäureestern bereits wesentlich höher ist. Ester
höherer Säuren zeigen eine noch bessere Lipoidlöslichkeit, wie beispielsweise die
Bisundecylensäureester, die eine sehr gute Lipoid- und Fettlöslichkeit besitzen.
Ähnliche Veränderungen im Verhalten treten auch durch Verätherung der Mono- bzw.
Dialkylole ein. Die beschriebene Verschiebung der Lipoidlöslichkeit durch Veresterung
oder Verätherung der Hydroxylgruppen der Oxyalkyle führt außerdem zu einer weitgehenden
Veränderung der bakteriostatischen und fungistatischen Wirkung der Verbindungen.
Verbindungen mit einem mehr lyophilen, d. h. fettlöslichen Rest zeigen eine erhöhte
bakteriostatische und fungistatische Wirkung gegenüber pathogenen Pilzen und Bakterien.
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Zur Herstellung der neuen Verbindungen werden 2-Mercaptobenzimidazolmono-
bzw. -dialkylole, insbesondere -mono- und -dimethylole nach den für die Verätherung
bzw. Veresterung üblichen Methoden in Äther bzw. Ester übergeführt. Als derartige
Methoden kommen beispielsweise Veresterung mit Hilfe der Säurechloride oder mit
Säureanhydriden, Verätherung nach Schotten-Baumann in Betracht.
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Zur näheren Erläuterung der Erfindung sind einige Ausführungsformen
derselben an Hand von Beispielen näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt
zu sein. Beispiel 52 g 2-Mercaptobenzimidazoldimethylol werden in i i2 g Pröpionsäure
zum Sieden erhitzt. In die Lösung wird in der Siedehitze durch 5 Stunden ein lebhafter
Salzsäuregasstrom eingeleitet. Das Veresterungsgemisch wird erkalten gelassen, die
abgeschiedene, teilweise kristalline Substanz von der überstehenden Flüssigkeit
durch Dekantierung abgetrennt. Die zurückbleibende, teilweise zähe, teilweise kristalline
Substanz wird mit viel Wasser gut durchgeknetet, wobei die Substanz allmählich vollständig
kristallin erstarrt. Nach mehrmaligem Wechseln des Wassers werden die Kristalle
durch Abgießen und mehrmaliges Nachwaschen mit wenig 96o/oigem Alkohol vom Wasser
weitgehend befreit und anschließend aus ioo cm3 Alkohol umkristallisiert. Der so
erhaltene Dipropionsäureester bildet weiße Kristalle, welche unscharf bei 12o bis
i24° unter Zersetzung schmelzen.
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Beispiel e io5 g 2-Mercaptobenzimidazoldimethylol werden zusammen
mit i io g frisch geschmolzenem Natriumbutyrat und 474 g Buttersäureanhydrid 45
Minuten am Rückflußkühler heftig gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in 5 1 kaltes
Wasser eingegossen; nach i2stündigem Stehen hat sich ein öliges Produkt ausgeschieden,
von welchem die überstehende wäßrige Lösung abgegossen und mehrmals durch frisches
Wasser ersetzt wird. Die Substanz wird dabei mit dem Wasser gut durchgeknetet, um
die Buttersäure zu entfernen. Die nunmehr größtenteils kristallisierte, aber noch
schmierige Substanz wird auf einen Büchnertrichter gebracht und mit kaltem Alkohol
mehrmals gewaschen. Die zurückbleibenden Kristalle werden zweimal mit Äther bedeckt
und gut aufgerührt. Nach jedesmaligem Absaugen des Äthers wird die Substanz heller
und trockener. Die Kristalle werden im Vakuum bei 6o° getrocknet und zeigen jetzt
einen Schmelzpunkt von 75°. Die Substanz wird nunmehr zweimal aus Benzol umkristallisiert,
wobei der Schmelzpunkt sehr stark ansteigt. Nach zweimaligem Umkristallisieren zeigt
das Dibutyrat des 2-Mercaptobenzimidazoldimethylols einen Schmelzpunkt von 145 bis
r47°, der auch durch wiederholtes Umkristallisieren nicht mehr ansteigt. Beispiel
3 849 2-Mercaptobenzimidazoldimethylol werden in Natronlauge, welche 329
Natriumhydroxyd in 400 cm3 Wasser enthält, unter Erwärmen am Wasserbad gelöst. Die
klare Lösung wird abgekühlt. Unter Kühlung mit fließendem Wasser und heftigem Rühren
werden 104 g Dimethylsulfat eingetropft, wobei ein Ansteigen der Temperatur vermieden
wird. Am Ende der Zugabe des Dimethylsulfats scheidet sich eine schwere Ölschicht
ab, welche einen charakteristischen Geruch besitzt und nach einigen Stunden zu kristallisieren
beginnt. Nach 2 Tagen werden die Kristalle abgesaugt und wiederholt mit Wasser gewaschen.
Das noch schmierige Produkt wird bei 40° im Vakuum getrocknet und dann zweimal-
aus je Zoo cm3 kochendem Benzol umkristallisiert. Die Kristalle, im Vakuum getrocknet,
stellen den 2-Mercaptobenzimidazoldimethyloldimethyläther vom F. = 142 bis r44°
dar. Beispie14 150 g Mercaptobenzimidazol werden unter Erwärmen in 2 1 Wasser, welches
42 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst. In die etwa auf 40° abgekühlte Lösung werden
unter weiterer Kühlung 79 g Acetylchlorid eingetropft. Nach vollständiger Zugabe
wird i Stunde am Wasserbad erwärmt und dann, falls die Lösung noch alkalisch reagiert,
weiteres Acetylchlorid bis zur neutralen Reaktion zugegeben. Zu der Lösung, welche
das ausgefallene Acetylierungsprodukt neben Natriumchlorid enthält, werden 400 cm3
3oo/oige Formalinlösung zugegeben, und es wird nunmehr unter Umschwenken am Wasserbad
bis zum vollständigen Auflösen der ausgefallenen Substanz erwärmt. Falls die Lösung
nach i Stunde noch nicht klar ist, werden weitere ioo cm3 Formalin zugesetzt. Die
Lösung -,yird nunmehr abgekühlt und nach Stehen über Nacht das
ausgefallene
Acetylmercaptobenzimidazolmonomethylol abgesaugt. Nach Waschen mit Wasser, bis Formalin
im abfließenden Waschwasser nicht mehr nachweisbar ist, wird das noch feuchte Produkt
in 1 1 Wasser, in welchem 40 g Natriumhydroxyd gelöst sind, aufgeschlämmt und am
Wasserbad bis zur vollständigen Lösung erwärmt. 40 g Ätznatron, gelöst in
500 cm3 Wasser und 128 g Dimethylsulfat werden unter Rühren in der Weise
zugegeben, daß die Lösung annähernd neutral bleibt.
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Nach vollständigem Verschwinden des Dimethylsulfats scheidet sich
beim Abkühlen eine ölige Substanz ab, welche allmählich erstarrt. Durch wiederholtes
Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol wird der Methyläther des Mercaptobenzimidazolmonomethylols
in Form von weißen Nadeln erhalten; diese schmelzen unscharf bei 16o0 (unter Zersetzung).