DE829935C

DE829935C - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen

Info

Publication number: DE829935C
Application number: DEP2367A
Authority: DE
Inventors: James Dobsen; Herbert Gudgeon; Thomas Leigh
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1947-10-13
Filing date: 1949-03-27
Publication date: 1952-01-31
Also published as: DE829770C

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen

Die Urfindung bezieht sich auf ein Verfahren

zur 1-lerstellung von reinem Alkali- oderErdalkali-

metallsalzen von Penicillin.

E# ist Bereits ein Verfahren zur Herstellung

von Alkali- oder FrcIalkaliinetall,;alzeil von Peni-

cillin vorgeschlagen worden, das darin besteht, daß

zunächst tertiäre Aminsalze von Penicillin durch

Behandeln von Penicillin vorzugsweise in Lösung

in einem organischen Lösungsmittel mit einem ter-

tiären Amin in Gegenwart von Wasser hergestellt

werden und darin (fiese; tertiäre Aminsalz in das

Alkali- oller Erdalkalimetallsalz übergeführt wird.

Durch dieses Verfahren werden, insbesondere wenn

mit gewissen tertiären Aminen gearbeitet wird,

kristalline Salze vom Penicillin mit einem hohen

Iteinlleitsgrad und mit guter Ausbeute erhalten.

Es wurde nun eine weitere Verbesserung dieses

Verfahrens gefunden. wodurch Salze vonPenicillin

niit einem gleich holten oder noch höheren Rein-

heitsgrad und mit gleich guter oder besserer Aus-

beute bei gleichzeitig vereinfachter Herstellung er-

halten werden können, wobei sich dieses Verfahren

ausgezeichnet für die Herstellung dieser Stoffe im

großen Maßstab wirtschaftlich eignet.

Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur

Herstellung von reinen kristallinen Alkali- oder

Erdalkalimetallsalzen vonPenicillin vorgeschlagen,

(las darin besteht, daß zunächst das N-Äthylpiperi-

dinsalz von Penicillin hergestellt wird durch Be-

handeln von rohem Penicillin, das in einem orga-

nischen Lösungsmittel aufgelöst ist, in dem das

\-Äthyll)il>eridinsalz löslich ist, mit N-Athylpipe-

ridin, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird

und der Rückstand mit einem organischen Lö-

sungsmittel behandelt wird, das derart ausgewählt

ist, daß das N-Athylpiperidinsalz des Penicillins

als kristalliner fester Stoff zurückbleibt, während

die Verunreinigungen aufgelöst werden, worauf das

N-Äthylpiperidinsalz des Penicillins abfiltriert und

es dann auf bekannte Weise in das Alkali- oder

Erdalkalimetallsalz übergeführt wird.

OrganischeLösungsmittel. in denen das N-:1thy1-

piperidin von Penicillin löslich ist, sind beispiels-

weise Chloroform. Tetrachlorätlivl und Methvlen-

dichlorid, von denen sich Cliloroforin als das beste

Lösungsmittel erwiesen hat.

Organische Lösungsmittel, in denen das N-Pipe-

ridinsalz des Penicillins unlöslich ist, sind beispiels-

weise Äthylacetat, Aceton, Metliyläthylketoii, Ben-

zol und @etrachlorkohlenstoff, von denen Äthyl-

acetat das zweckmäßigste Lösungsmittel ist.

Ein besonderes Merkmal der Erfindung besteht

noch darin, daß der Mischung vor der vollkomme-

nen Verdampfung eine organische Flüssigkeit mit

einem höheren Siedepunkt als das zu verdampfende

Lösungsmittel zugesetzt wird. Diese Flüssigkeit

wird im folgenden als Trägerflüssigkeit bezeichnet.

Abgesehen davon, daß diese einen höheren Siede-

punkt besitzt als das zu verdampfende Lösungs-

mittel, ist dies eine solche Flüssigkeit, in der das

N-Äthylpiperidinsalz des Penicillins im wesent-

lichen oder vollkommen unlöslich ist. Geeignete

Trägerflüssigkeiten sind beispielsweise Cvclohexa-

nol, Cyclohexanon, lknzylalkohol, Nitrobenzol.

\tivlacet<it. ri-Hutatiol. Amvlalkohole. @3-Ä thoxy-

äthanol und lyxlol. Es wurde gefunden, daß

Cyclohexanol besonders geeignet ist. Der Zweck

dieser Trägerflüssigkeit ist der, ein Medium zu

liefern, in denn, wenn die Abdampfung des Lö-

sungsmittels beendet ist, das N-Äthylpiperidinsalz

des Penicillins in Form eines rührbaren Schlammes

suspendiert zurückbleibt. Bei Abwesenheit einer

derartigen Flüssigkeit scheidet sich das N-Äthyl-

piperidinsalz des Penicillins während der Ver-

dampfung leicht an den Wandungen des Kessels

ab, von denen es sich nur schwierig entfernen läßt.

I?in weiteres bemerkenswertes Merkmal der Erfin-

dung besteht darin, daß eine Menge von N-Äthyl-

pIl>eridin verwendet wird, die etwa äquivalent ist

der Säuremenge, welche in dem zu reinigenden

rohen Penicillin zugegen ist. Es kann jedoch mit

einem großen trberschuß an N-Äthylpiperidin ge-

arbeitet werden, ohne daß eine wesentliche Beein-

tr:ichtigung der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens

eintritt.

Das reine N-Ätliylpiperidinsalz de: Penicillins

kann. wie schon erwähnt, in Alkali- o(lerErdalkali-

nietallsalze des Penicillins durch bekannte @"erfali-

ren iil>ergefülirt werden. Beispielsweise kann es in

(las Natriumsalz übergeführt werden, in dem die

wä ßrige Lösung mit einem mit Wasser nicht misch-

baren organischen Lösungsmittel, beispielsweise

\mylacetat, verrührt wird und Natriurnhydroxyd

der Mischung zugegeben wird, bis der pH-Wert der

wäßrigenn Schicht 6 bis 7 beträgt, worauf die wäß-

rige Schicht abgeschieden und der darin gelöste

feste Stoff durch übliche Verfahren isoliert wird.

Weiterhin kann das N-Ätliylpil>eridinsalz des

Penicillins beispielsweise in das Natriumsalz des

Penicillins durch Verrühren seiner wäßrigen Lö-

sung niit einem mit Wasser nicht mischbaren orga-

nischen Lösungsmittel. 1)cisl)iclsweise _\ntvlacetat,

übergeführt werden, wohei eine Säure. beispiels-

weise Phosphorsäure, der Xlischttng zugegeben

wird. Aus dein abgesclliedenett organischen Lö-

sungsmittel. welches das Penicillin enthält. wird

dann das Penicillin mit Wasser extrahiert, indem

es beispielsweise mit einer wäßrigen Natrium-

hicarlloriat- oder \arriunlü#,-(Iroxv(ll@isung verrührt

wird und worauf (las Natritinisalz des Penicillins

aus seiner Löstitig ist Wasser durch die üblichen

Verfahren isoliert wird.

Dieses wird darin nach (let- .\1)scllei(litig durch

das eine oder andere 1lel:anntcVerfahren umkristal-

lisiert.

In den folgenden Beispielen sind einige Ausfüh-

rungsformen der 1#:rfindulig angegeben, worauf

diese jedoch nicht liesclii-:iill:t ist. Die "feile sind

Gewichtsteile. 1; e i s p i e 1 r

Einer Lösung von 9 Teilen Natriumpenicillin

einer Wirksamkeit von 813Oxfordeinheiten pro nig,

aufgelöst in 25o 'feilest Wasser, werden 37@ Tcilc

Chloroform zugegeben titt(1 die I,7 Bissigkeiten wer-

den auf unter C altgekühlt. Darin werdest

-4o Teile einer 2ooioilretl wäßrigen Lösttllg voll

Phosphorsäure zugegeben itn(1 (lie \lischung wird

2 Minuten lang emtilgiert. Pie Chloroforinschicht

wird abgeschieden und die -%vä ßrige Schicht erneut

mit 73 Teilen Chloroform cxtralliert. Die ver-

einigten Chlorofornnextraktc werdest init roo Tei-

len Wasser geschüttelt und sich abscheiden ge-

lassen. Die wäßrige Schicht tvird verworfen. 1)es-

Chloroformschicht wer(len 3.i"hcile N-Ätliylpiperi-

din zugegeben und datm I,R Teile Cyclohexan(ln.

Das Chloroform wlrzl unter einem Druck von (to

bis 7o mm Quecksilbersäule abgedampft und das

Rückstandsöl wird nlit 30 Teilei, Äthylacetat ver-

rührt. Der sich abscheidende kristalline feste Stoff

wird abfiltriert, mit t; Teilen Ätlivlacetat ge-

waschen und getrocknet. Er besteht aus 3,g2 Teilen

des N-Äthylpiperidinsalzes von Petncillin, -,welches

eine Wirksantk(-it von 1,317 ()@f(sr<leitshcitcn pro

nig besitzt, was eisser@ie(Icrge@@-istitung t iit

von 68,7('/o entspricht.

Beispiel

Einer Lösung von t: T(@ilvsl @atriumpenicillitl

einer Wirksamkeit von` 3-0 ()xlor(lcinheiten pro(

mg in 25o Teilest Wasser wcr(less 3o(t'heile Chloro-

form zugegeben und dtv Flüssigkeiten werden auf

unter 3' C

l0 'Fe ilc Bitter 2oo%oigell

# vi äßrig ie ii Lösung zti"egeix#ii und d' ic NI 1 -

scliting wird ? Minlitell lan<` etntilgiert. I)ieCliloro-

tormschicht wird allgeschic(letl Lind die wäßrige

Schicht wird ei-netit mit 7#3 heilen Chloroform

extrahiert. Die vercitiigten C hloroforsnextrakte

werden rnit ioo'1#eileii Wassercwaschen. Nach

.-\bscheid en der Chlorofornischicht werden 5,o1'eile

N-Äthylpiperi(lits und ;.- "heile Cvclohexanol zu-

gegehen. 1)as Uilor(lf<irtn \\-ird atis der \lischttng

abdestilliert, und zwar uiitcr einem Druck von 6o

bis 70 mni Oueclisillwi-s:itllc. I)ie zurückbleibende

ölige Flüssigkeit wird niit 45 Teilen Äthylacetat

verrührt und der sich abscheidende kristalline feste

Stoff wird abtiltriert, mit 25 "Teilen Äthylacetat ge-

waschen und getrocknet. 1?s werden 2.67 Teile des

N-Ätlivll)iperi(liiisalzes voll Penicillin erhalten,

welches eine Wirksamkeit von 1270 Oxfordein-

heiten pro mg besitzt. Die Wiedergewinnung des

Penicillins in dein kristallinen Salz beträgt also

(8.6%.

1)as so erhaltene Salz kann in das Kaliunisalz in

folgender Weise Übergeführt werden: 2.o Teile des

\-Ätii@1lltilieri(lin;;tlzes \-o11 Penicillin einer Wirk-

satnkVit voll i 27o ()xfor(leiitheiten pro nig werden

in 25 Teilen Wa:ser aufgelöst. 29 Teile -#myl-

acetat werdest zugegeben und die Flüssigkeit wird

auf o bis ;` C gekühlt. 8 Teile einer 20%igen

wäßrigeit @'hosph@>rsäurelösung werden zugegeben

und die Mischung wird 3 \linuten lang eniulgiert.

Die l.@isungsmittelsclücht wird altgetrennt und die

wißrige Schicht wird erneut zweimal mit 6"heilen

\mvlaretat.(-xtraiiiert. 1)1e vereinigten h,xträkte

werden mit ; Teilen Wasser gewaschen und dem

gewaschenen :\mvlacetatextral:t werden 25 Teile

\Vasser und o.45 "feile Kaliumbicarbonat zu-

gegeben. I)ie Xlischung wird io Minuten lang

1<r<iftig gerührt und sich trennett gelassen, worauf

(Sie I.östingsmittelschicht erneut mit zwei Zugaben

von je ; Teilen Wasser extraliiert wird. Die ver-

(-inigtett w@il.irigen Extrakte werden gefrieren ge-

lassen und (las l@.is unter einem Druck von 0,3 mm

Ouecksill)ersiitile sttl)liniiert. Das zurückbleibende

amorphe Pulver besteht aus 1.53 Teilen Kalium-

lwiiicilliii (-iiier \\'irksamkeit von 1615 Oxfordein-

heiten pro nig. 1 )ies entspricht einer Wieder-

dus Penicillins von g.30/0, bezogen auf

@1;m \-\thvlyipcriclinsalz.

Claims

PATh\TA\SPHCCHE:

i. \ criahreit zur Herstellung von reinen 1<i-ist,illiii(#ii .\ll:;ili- oder rrdalkalimetallsalzen

von Penicillin. dadurch gekennzeichnet, daß zu- nächst das N-Äthvlpiperidinsalz von Penicillin durch Behandeln von rohem Penicillin, aufge- löst in einem organischen Lösungsmittel, in dem das N-Äthvll)iperidinsalz löslich ist, mit N-Äthvlpiperi(lin hergestellt wird, dasLösungs- mittel abgedampft und der Rückstand mit einem derart ausgewählten organischen Lö- sungsmittel behandelt wird. daß das N-Äthyl- piperidiusalz von Penicillin als kristalliner fester Stoff zurückbleibt, während Verunreini- gungen aufgelöst werden. worauf das N-Äthyl- piperidinsalz des Penicillins abfiltriert und es dann durch bekannte Verfahren in das Alkali- oder hrdalkalimetallsalz übergeführt wird. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet. daß das Lösungsmittel, in dem (las N-Ätlivll)il)eridinsalz des Penicillins löslich ist, aus Chloroform besteht. 3. Verfahren nach Anspruch i bis 3, da- durch gekennzeichnet, daß der Mischung vor vollkommener Verdampfung des Lösungs- mittels eine Trägerflüssigkeit zugefügt wird, welche aus einer organischen Flüssigkeit be- steht, die einen höheren Siedepunkt aufweist als das abzudampfende Lösungsmittel und in der das N-Äthylpiperidinsalz des Penicillins im wesentlichen oder vollkommen unlöslich ist. .4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine solche Menge von N-Äthylpiperidin verwendet wird, die im wesentlichen äquivalent ist der in dem zu reini- genden rohen Penicillin enthaltenen Säuremenge. 5. Verfahren nach :\nsprtich i bis 4, dadurch gekennzeichnet. (iaß die so gereinigten kristal- linen Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von Penicillin dann noch einer weiterenReinigungs- behandlung durch Umkristallisieren unter- worfen werden.