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Verfahren zur Darstellung am Stickstoff substituierter Atithranilsäurederivate.
Abkömmlinge der Anthranilsäure haben bis jetzt keine Anwendung in der Therapie
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gefunden. Es isi zwar eine Salicyloylverbin dung der Anthranilsäure in
der Patentschrift 284735 beschrieben, die sich durch ihre Fähigkeit, die
Harnsätireausscheidung zu beeinflussen, auszeichnen soll. Tatsächlich ist
je-
doch keine nach dem Verfahren dieser Patentschrift hergestellte Verbindung
zur Einführung in die therapeutische Praxis gelangt.
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Es wurde nun gefunden, daß eine besonders "n,ite Wirkung Anthranilsäurederivaten
zukommt, die in der Aminogruppe durch einen Chinolincarbonsäurerest substituiert
sind. Diese Substitution kann entweder erfolgen durch Vermittlung des Carboxvis
einer Chinolincarbonsäure oder durch Vermittlung eines ihrer Kernkohlenstoffatome.
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Die im ersteren Falle entstehenden Verbindungen vom Typtis der Chinolincarboxylathranilsäuren,
also N-Acidylderivate, werden dargestellt durch Einwirkung eines Chinolincarbonsäurechlorides
bzw. von Derivaten oder Substitutionsprodukten eines solchen auf Anthranilsäure
oder deren Derivate oder Substitutionsprodukte. Verbindungen, in denen ein Chinolincarbonsäurerest
durch Vermittlung eines Kernkohlenstoffatoms an die Aminogruppe einer Antranilsäure
gekuppelt ist (N - Carboxvchinolylanthranilsäuren), lassen sich beispieisweise
durch Kondensation einer kernhalogenierten Chinolincarbonsäure mit nthranilsäure,
einem ihrer Derivate oder Substitutionsprodukte erhalten. Bemerkt sei noch, daß
an Stelle von Chinolinearbonsäuren auch Substitutionsprodukte von kernhalogenierten
Chinolincarbonsäuren Verwendung finden können.
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Die neuen Kondensationsprodukte besitzen, wie durch klinische Versuche
erwiesen wurde, in außerordentlich hohem Maße das Vermögen, Harnsäl#ire aus dem
Organismus zur Aussclieidti!ig zu bringen; sie rufen eine weit starkere Harnsäureausschwemmung
hervor als die als Gichtmittel meist verwendete 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure und
deren bisher bekannte Derivate. Ferner weisen sie die wertvolle Eigenschaft auf,
völlig geschmacklos zu sein und keinerlei unerwünschte Nebenwirkungen zur Folge-zu
haben.
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Beispiele. i. Man suspendiert ioo Teile 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure
in 40o Teilen Benzol, versetzt mit einer Lösung von 112 Teilen Thionvlchlorid in
2oo Teilen Benzol und erhitzt drei bis vier Stunden am Rückflußkühler auf dem Wasserbade.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids löst
man den Rückstand in 8oo Teilen heißem Benzol und gibt unter
kräftigem
Rühren eine heiße Lösung von 65
Teilen Anthranilsätire in 4oo Teilen Benzol
hinzu. Das Reaktionsprodukt scheidet sich zum größten Teil sofort ab. Man erwärmt
das Reaktionsgemisch einige Zeit auf dem Wasserbad, saugt nach dein Erkalten den
Niederschlag ab und trocknet ihn. Er zeigt rotgelbe Färbung. Zur weiteren Reinigung
suspendiert man das Reaktionsprodukt in Wasser, erhitzt einige Zeit und filtriert
darauf ab. Dieses Ausziehen mit Wasser wird gegebenenfalls mehrmals wiederholt,
bis im Filtrat keine Anthranilsätire mehr nachweisbar ist. Der Niederschlag, der
bei der Behandlung mit Wasser eine hell weißlichgelbe Färbung annimmt, wird auf
der Nutsche mit heißem Wasser nachgewaschen und getrocknet. Er ist unlöslich in
heißem Wasser, leicht löslich in warmem Benyolsprit, in Chloroform und Essigester.
Aus Alkohol umkristallisiert, besteht die neue Verbindung von 'der Zusammensetzung:
aus feinen Nädelchen vom F. P.:2:26 bis 2273-
2. Entsprechend der Vorschrift
in Beispiel i werden ioo Teile 2-Phenyl-6-methylchinolin--[-carbonsätire in das
Chlorid übergeführt und alsdann mit 65 Teilen Anthranilsätire umgesetzt.
Das Reaktionsprodukt bildet nach dem Erhitzen und Ausziehen mit-Wasser ein hellgraugelbes
Pulver. Durch Umkristallisieren aus heißem Alkohol erhält man es in Gestalt feiner
2"ädelchen, deren Schmelzpunkt bei :212' liegt. Das neue Reaktionsprodukt löst sich
leicht in warmem Chloroform und Essigester, es ist unlöslich in Wasser.
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3. -to Teile 2-Chlorchinolin-4-carbonsätire (Ber. 1:2 [18971
S. ioo) werden mit 700
Teilen Wasser erwärmt, mit 8o Teilen Anthranilsäure
versetzt und 5 Stunden am Rückflußkühler in schwachem Sieden erhalten. Darauf
wird das gelb gefärbte Reaktionsprodukt abgenutscht, mit heißem Wasser gewaschen
und, zwecks Entfernung der überschüssigen Anthranilsäure, mit erwärmter, stark verdünnter
Salzsäure behandelt. Nach dem Absaugen wird das Reaktionsprodukt zur weiteren Reinigung
mit warmer Sodalösung aufgenommen, filtriert k# und durch Versetzen mit Essigsäure
in der Wärme in Form eines gelben Niedersefilages zur Abscheidung gebracht. Die
neue Ver, bindung von der Zusammensetzung:
ist unlöslich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, sie schmilzt
bei 301'
unter Zersetzung.
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4. 16 Teile der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung werden
in :2oo Teilen wasserfreiem Methylalkohol suspendiert und am Rückflußkühler zum
Sieden erhitzt; während des Siedens wird ein mäßig starker Strom getrockneter Salzsäure
eingeleitet. Es tritt bald Lösung ein. Nach 4 bis 5 Stullden unterbricht
man das Einleiten der Salzsäure, verdünnt mit dem gleichen Volumen Wasser und bringt
durch Zufügung von Soda in fester Form 'und im überschuß den entstandenen Dimethylester
zur Abscheidung Das gelb gefärbte Reaktionsprodukt wird darauf nochmals mit verdünnter
Sodalösung behandelt, abgesaugt und mit weißem Wasser gut nusgewaschen. Nach dr-m
Trocknen erhält man durch Urnkristallisieren aus Aceton feine gelbe Nädelchen vom
F. P. 164', die leicht löslich sind in kaltem Benzol und Chloroform, etwas schwerer
in kaltem Essigester, ziemlich schwer löslich in heißem Äthvlalkohol.
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5. Entsprechend der in Beispiel i gegebenen Vorschrift werden
ioo Teile 2-Phenil-6-methylchinolin-4-carbonsäure in das Chlorid übergeführt und
sodann mit 5o Teilen Anthranilsäuremethylester, gelöst in 2oo Teilen Benzol, umgesetzt.
Aus der anfangs klaren Lösung scheidet sich allmählich das Reaktionsprodukt gelb
gefärbt und in krystallinischer Form ab. Zur Vollendung der Reaktion wird noch etwa
eine halbe Stunde auf dem Wasserbad erwärmt und das Kondensationsprodukt wie in
Beispiel i abgetrennt und gereinigt. Aus heißem Alkohol umkrystallisiert, zeigt
es schwach gelbe Färbung und hat den F. P. 155 bis 156'. Der neue Ester ist in Essigester,
Aceton und Äther unlöslich ' in Methylalkohol schwer löslich. In Chloroform
löst er sich sehr leicht.
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6. Das in bekannter Weise aus 87 Teilen 2-Phenyl-4-chinolincarbonsäure
erhaltene Chlorid wird mit 57 Teilen 5(7)-Chlor-iaminobenzol-2-carbonsäure
(journ. f. prakt. Chemie N. F. 33, S. 50 [18861), die
in 2oo Teilen Benzol gelöst sind, zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsprodukt fällt
als gelber
Niederschlag aus. Nach etwa einstündigem Erwärinen auf
dem Wasserbad wird es in üblicher Weise abgetrenAt. Aus heißem Alkohol umkrystallisiert,
hat das netie Kondensationsprodukt den F. P. 155'. Es ist sehr schwer löslich
in Essigester, Methylalkohol und Chloroform, leicht löslich in Ajeton.
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7. 2o Teile 2-Chlorchinolin-4-carbonsätire werden in 5oo Teilen
Wasser mit 17 Teilen 5-Oxy-2-aminobenzol-i-carbonsäure (Annalen der Chemie
263, S.234 [18911) l:'i2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das erhaltene Kondensationsprodukt
scheidet sich als gelb gefärbte Masse ab. Es wird abgetrennt und durch Lösen in
zweifach norm. Natronlauge und Fällen mit verdünnter Salzs' Ulre gereinigt. In organischen
Lösungsmitteln ist der Körper unlöslich. Er schmilzt bei etwa 280'.