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Verfahren zur Herstellung des neuen N- (4-Sulfonamidophenyl) -butansultam
Aus der deutschen Patentschrift Nr. 935129 ist eine Anzahl von Sultamen bekannt geworden, die am Stickstoffatom durch Alkyl-und Aralkylreste substituiert sind.
Die Herstellung von Sultamen, die am Stickstoff durch Aryl- und Heteroarylreste substituiert sind, ist Gegenstand eines älteren Vorschlages.
Über besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften der genannten Produkte ist bisher noch nichts bekannt geworden.
Es hat sich nun gezeigt, dass das N- (4-Sulfonamidophenyl) -butansultam eine pharmakologisch interessante Substanz darstellt. Bei dieser Verbindung handelt es sich um einen Stoff mit deutlicher Wirkung im Elektrokrampf-Test an der Ratte, bei der die tonische Krampfkomponente aufgehoben wird.
Im Cardiazol-Krampftest an der Ratte wird durch das Präparat ebenfalls die tonische Krampfkomponente zurückgedrängt, zugleich auch die Mortalität bei sonst tödlicher Cardiazol-Intoxikation.
Jedoch gelingt eine völlige Aufhebung der Cardiazol-Krämpfe nicht, im Gegensatz zu den Barbituraten, bei denen ein völliger Antagonismus gegenüber Cardiazol bekannt ist.
Das Präparat entspricht in der tierexperimentellen Anti-Krampfwirkung qualitativ und quantitativ etwa dem Diphenyl-hydantoin. Unter Berücksichtigung der DL-50 (Toxizität) und DE-50 (Anti-Krampfwirkung) bei peroraler Zufuhr an der Ratte errechnet sich ein therapeutischer Index um 20.
Das Präparat zeigt keine ins Gewicht fallende hypnotischen und analgetischen Eigenschaften, es war auch kein besonderer Einfluss auf die Körpertemperatur aufzuweisen.
Die akute Toxizität für Ratten und Kaninchen ist gering, Katzen und Hunde erwiesen sich empfindlicher.
Die Verträglichkeit bei subchronischer Zufuhr von Dosen, die im akuten Versuch nicht mehr wirksam waren, wurde an Katzen und Kaninchen geprüft. Sie entspricht den gestellten Anforderungen.
Auf Grund der pharmakologischen Ergebnisse wurde das Präparat klinisch zur Behandlung bei Epilepsie verwendet. Es zeigte sich, dass es besonders die psychomotorische (temporale) Epilepsie, bei der also weniger die Krämpfe als die psychischen Störungen und Äquivalente im Vordergrund stehen, günstig beeinflusst. Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen erwies sich das Verfahrungsprodukt bei dieser sehr verbreiteten Epilepsieform wesentlich wirksamer als die bekannten Anti-Epileptika. Die üblichen Anti-Epileptika sind nämlich auf die Verstimmungszustände und Äquivalente bei der psychomotorischen Epilepsie entweder kaum wirksam oder sie wirken sogar verstärkend. Demgegenüber wurden durch das Verfahrensprodukt gerade solche psychischen Störungen in der Mehrzahl der Fälle in auffälliger Weise gebessert oder beseitigt.
Das neue Produkt wird erfindungsgemäss in der Weise hergestellt, dass man 4-Aminobenzolsulfonamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl-SOs (CH -X, in der X für ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxygruppe steht, umsetzt und aus dem dabei entstehenden Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel HX abspaltet, oder dass man 4-Aminobenzolsulfonamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CI-S02 (CH2) 4-X, in der X die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und ohne vorherige Isolierung des Zwischenproduktes aus diesem eine Verbindung der allgemeinen Formel HX abspaltet.
N-C4-Sulfonamidophenyl) -butansultam ist eine farblose feste Substanz von relativ geringer Wasserlöslichkeit.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 51 g 4-Aminobenzolsulfonamid in 100 ml Pyridin werden bei einer 20 C nicht übersteigenden Temperatur langsam 60 g 4-Chlorbutansulfochlorid getropft. Die Lösung färbt sich dunkelrot und wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, 30 Minuten auf 40 C erwärmt und anschliessend in eine Mischung von 11 Wasser und 300 ml Salzsäure eingerührt. Der ausfallende, anfangs harzige, bald kristallin erstarrende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und mit einer Lösung von 150 g Natriumkarbonat in 11 Wasser unter Rühren 1 Stunde gekocht. Das Zwischenprodukt geht vorübergehend in Lösung, worauf eine neue Verbindung in hellgelben Kristallen ausfällt, die nach Abkühlung abgesaugt und mit Wasser gewaschen werden.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt
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wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Das aus der siedenden Natriumkarbonatlösung ausfallende hellgelbe Rohprodukt wird in 5 1 Wasser unter Zusatz von 250 g Natriumhydroxyd gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt, filtriert und das Filtrat heiss langsam mit 21 40% iger Natronlauge versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Natriumsalz des N- (4-Sulfonamidophenyl) -butansultams in farblosen Kristallen, die abgesaugt und mit verdünnter Natronlauge und Alkohol gewaschen werden. Das Natriumsalz ist ein in Wasser leicht, mit alkalischer Reaktion lösliches Pulver. Aus der wässerigen Lösung fällt mit Essigsäure die im Beispiel l beschriebene Verbindung vom F. 182 C.