DE921696C

DE921696C - Verfahren zur Herstellung von Injektionspraeparaten aus Testosteronestern mit besonders stark ausgepraegter protrahierter androgener Wirkung

Info

Publication number: DE921696C
Application number: DESCH9930A
Authority: DE
Inventors: Christel Dr Loewe; Martin Dr Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1952-07-06
Filing date: 1952-07-06
Publication date: 1954-12-23

Description

Man kennt bereits verschiedene Möglichkeiten zur Erzielung einer protrahierten Wirkung bei Steroldhorm,onen, wie Testosteron. Erwähnt sei beispielsweise die bekannte Veresterung.
Es wurde nun gefunden, da.ß man zu Injektionspräparaten des Testosterons mit einer besonders stark ausgeprägten protrahierten Wirkung gelangen kann, indem man das Testosteron in sein Din-butyrat überführt und dieses in seinem der zur intramuskulären Injektion gebräuchlichen Öle löst.
Die Überführung des Testosterons in sein bisher nicht beschriebenes Di-n-butyrat kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, wie sie heispielsweise zur Darstellung der bekannten Diester des Testosterons beschrieben sind. Zur Herstellung der öligen. Lösung- eignet sich vorzugsweise Sesamöl.
Im Vergleich zu den bereits bekannten Diestern des Testosterons zeigt das D:i-@n-b:utyrat ein auffallendes wund in keiner Weisse vorauszuseheudes Maximum der Protraktnon, das sich sogar gegen die entsprechenden Werte so nahestehender Homologen, wie des Dipropionats und des Divalerianats, noch in ganz außergewöhnlicher Schärfe abzeichnet.
Eine Messung der Protraktion ist durch Beobachtung des Geivvchtsverlaufs von Samenblase und Prostata kastrierter Ratten-nacheinmaliger InjAtiion von 2oing des zu prüfenden Diesters möglich (s. Kurvenbilder Nr. i und 2). Die Samenblasengewichte, die nach Verabreichung der geprüfter drei Präparate bestimmt werden, erreichen übereinstimmend nach 3 Wochen ihr Maximum. Das Maximum des Die-butyrats liegt mit 88o mg erheblich über den Werten für das Dipropionat (665m-) und das Divalerianat (450m9). Während bei den beiden letzten Präparaten anschließend ,ein rascher Abfall des Same;nblasengewichts zu verzeichnen ist, hält sich dieses beim Di-n-butyrat noch bis in die sechste und siebente Woche auf beachtlicher Höhe. Ähnliches, wenn auch nicht ganz so ausgeprägt, gilt für die Prostatagewichte. Auch den von Miescher, Fischer und Tschopp (vgl. Bnochem. Zeitschrift, Bd. 30o., 1938, S. 1 4. bis 25 und schweizerische Patentschriften 215 548 bis 215 55 1 und 215 554 bis 215.5 57) beschriebenen gemischten Testosteron-enol-esternerweist sich das Di-n-butyrat hinsichtlich der Dauer der Wirkung :auf die Samenblase der kastrierten Ratte eindeutig überlegen (s. Kurvenbild Nr.3), und zwar bereits bei einer einmaligen Injektion von nur 2 mg, d. h. bei einer Dosierung, die nach den bei den einheitlichem, Diestern gewonnenen Erkenntnissen für die Erzielung einer optimalen, Dieputwirkung noch keineswegs ausreicht.
Durch die Auffindung der erläuterten Eigenschaft des Testosteron-di-n-butyrats, daß nämlich seine aadrogenen Wirkungen nach einmaliger Verabreichung über einen außergewöhnlich langen Zeitraumerhalten bleiben, lassen sich nunmehr neue Injektionspräparate mit besonders stark protrahierter androgener Wirkung herstellen, indem man das Testosteron in bekannter Weise in sein Dibu:tyrat überführt und dieses in einem zur intramuskulären Injektion geeigneten Öl löst.
Die Eignung des Testosteron-di-n-butyrats zur Herstellung haltbarer Präparate von verlängerter Wirkung ist angesichts seiner gewissen Zersetzlichkeit vieler Enol@ester besonders überraschend. Manche 3-Enolester der Testosteron-17-ester verändern sich nämlich duirch Luftsauerstoff sehr rasch !Peroxydbildumg), wobei sie ihre Kristallform verlieren, ölig zerfließen und den Drehungswinkel ([a]) ihrer optischen Aktivität stark ändern. Testosterondivalerianat zerfließt z. B. schon nach zweitätigem Liegen an Jer Luft völlig. Der Drehungswinkel [a] war am sechsten Tage von -z07° auf -16° verändert. Derartig veränderte Präparate besitzen keine protrahierte Wirkung mehr. Mag Testosteronn-dibutyrat diese Erscheinungen auch in geringerem Maße zeigen, so mußdoch die Haltbarkeit seiner öligen Lösungen @einvgermaßen überraschen. Ferner war bei den ierwähnten Eigenschaften mit einem raschen Abbau im Körper unter dem Einfluß von Oxydasen zu rechnen, -,vasebenfalls der Erwartung einer auisgedehnt protrablerten Wirksamkeit entgegensteht. Beispiel Testosteron-3,17-di-n-butyrat 5 g Testosteron:, 6,3 g Natrium-n-butyrat und 54 ccm n-Buttersäuxea#nhydrid werden 2 Stunden im Stickstoffstrom auf 23o° (Bad) erhitzt. Man läßt das Reaktionsprodukt erkalten, gibt es in i oo ccm Eiswasser und Sog Pyridin und rührt 2 Stunden zur Zerstörung des n-Buttersäumanhydrids. Dann wird in etwa 3oo.ccm Äther aufgenommen, unter Zugabe von Eis mit 2 n-H2 S O4, Wasser und 2 n-NTa0H ausgeschüttelt und ;neutral gewaschen. Die über Natrium@sullfat getrucknete Ätherlösung wird bei etwa 5o° eingeengt und das Rohprodukt (7,3b) aus Methanol unikristalIisiert. Das reine Testosteron-3,17-di=n-butyrat schmilzt bei 67 bis 69°. Ausbeute: 63 ora der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Injektionspräparaten aus Testosteronestern mit besonders stark ausgeprägter protrahierter androgener Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man das Testosteron in bekannter Weise in sein Di--butyrat überführt und dieses in einem zur intramuskulären Injektion geeigneten Öl löst. Angezogene Druckschriften: Biochem. Zeitschrift, Bd.3oo, 1938, S. 14 bis 25; schweizerische Ratentsrhrifen Nr. 215 548 bis 215 551 und 215 554 biss 215 557.