DE765906C

DE765906C - Verfahren zur Darstellung von Acylverbindungen der Androstanreihe

Info

Publication number: DE765906C
Application number: DESCH122962D
Authority: DE
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1935-02-24
Filing date: 1935-02-24
Publication date: 1953-05-04

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung. vom Acylverbinidungen der Androstanireihe mit dem Kennzeichen), daß mam physiologisch wirksame gesättigte Verbindungen der Androstanreihe, die in dem

/OH ■' .

Kohlenstoffgerüst eine C<f -Gruppe ent-

halten, in welcher X einen Alkyl- oder Armrest bedeutet, der Einwirkung von, Acylieirimgsmitteln unterwirft.

In dem Patent 643 978 ist ein Verfahren zur Darstellung therapeutisch- wertvoller Alkohole aus Keimdrüsenhormoiiien., ihrer Derivate und physiologisch analog wirkender synthetischer Substanzen beschrieben, in dem man die Keimdrüsenhormone, deren Abkömmlinge und synthesischen Verwandten mit metallorganischen Verbindungen umsetzt.

Erfindungsgemäß werden die Hydroxylgruppen solcher Carbiwole der Androstanreihe, 'die im Cyclopentanopoilyhydrophenanthrenkern: gesättigt sind, nach. an. si^h bekannten Methoden partiell oder sämtlich verestert. Die, so erhaltenen!. Ester sind durch eine überraschiende Wirkung im Tierversuch .-■ aus.gezeichnet.. Es¹ ist zwar bereits bekannt, daß bei Estern der Keimdmsentaormone die Wirksamkeit nach einmaliger Verabreichung sich über eine längere Zeit erstreckt als bei den nicht veresterten; Keimdrusenhormonen. Diese Wirkung wird in. der· Literatur gewöhnlich, als protrahierte Wirkung bezeichnet. Bei der großen chemischen Verschiedenheit

der bekannten ■ keimdrüsenhormonartigen Stoffe von den bisher unbekannten, durch Grignardierung erhältlichen· Carbinolen, die die Ausgangsprodukte für das vorliegende "Verfahren darstellen, war es aber nicht vorauszusehen, daß die letzteren bei der Acylierung ebenfalls eine stark protrahierte Wirkung zeigen würden-. Dazu kommt noch, daß in vielen Fällen außerdem noch eine Steigerung der Wirksamkeit durch die Acylierung dieser Verbindungen erzielt wird. Dabei ist

CH,

OH

Acylierung
- . CH, - X

OR'

OH

Acylierung
CH₃ X

OR'

(₂a) es gleichgültig, ob man die Ausgangsstoffe aus natürlichen· oder synthetischen Stoffen gewonnen hat. Bei Vorliegen mehrerer Hydroxylgruppen sind auch gemischte Ester darstellbar.

Im folgenden sollen die Strukturformeln der wichtigsten Ausgangsmaterialien sowie die Reaktionsgleichungen gegeben werden, um zu zeigen, welcher Art die beanspruchten Verbindungen im wesentlichen sind:

X = irgendein Alkyl- öder Arylradikal, R = Wasserstoff oder eine Acylgruppe cder ein Alkyl- bzw. Arylradikal, z.B. grignardiertes Androsteron aus Harn bzw. aus Sterinen und sein trans-Isomeres sowie deren Ester, Äther u. dgl.

(i a) X und R wie unter (1)

R' = Wasserstoff oder eine Acylgruppe

(2) Hai = Halogen
X wie unter (1)

HaI= Halogen
X wie unter (1)
R' wie unter (ia)

Ersatz des Hai durch —OR

OR'

RO

Die vorliegende Erfindung ist ganz allgemein anwendbar und führt zu Produkten, die sowohl Verlängerung der Wirkungsdauer als auch in einigen Fällen Erhöhung der Wirksamkeit aufweisen. Vor altem aber werden bei den Monobenzoaten und -acetateii ganz überraschende Wirkungen hervorgerufen. Die Veresterung erfolgt z.B. durch-Einwirkung der Säurechloride, Säureanhydride

ίο oder der Säuren selbst in Abwesenheit^; oder in Gegenwart von· Katalysatoren nach den dem Chemiker geläufigen Verfahren, wie sie z,. B. im Houben-Weyl., Handbuch, der organischen Arbeitsmethoden, 2. Aufl.,' 2. Bd.,

S. 481 ff., beschrieben sind. Als besonders geeignete Acylierungsmittel haben sich Benzoyl· chlorid und Es'sigsaureanhydrid erwiesen; doch kann man auch andere geeignete Sauren zur Umsetzung bringen. Um die Monoester herzustellen, verfährt man z. B. so, daß man die Veresterung in Gegenwart von.Lösungs.-mitteln vornimmt, in denen der Monoester nicht löslich ist, sondern ausfällt und daher dem weiteren Eingriff desi Acylierungsmittels entzogen wird, oder man stellt erst die Diester her, die dann in geeigneter Weise partiell verseift werden.

Beispiel i-

5 g des· bei 173 bis 175,5° schmelzenden Androstanol-3-methylcarbinol-i7 werden bei Zimmertemperatur acetyliert. Man erhält das Androistanolacetat-3-methyl-carbinol-i7, das unscharf zwischen89 und 113° schmilzt. Ausbeute: 4,2 g. ■:'_/'

Während¹ die Wirkung des Ändrostanolmethylcarbinols .am Hahnenkamm in einer Gabe von. r KE in 2 Tagen nach" 8 liis 10 Tagen'abgeklungen ist, hat das nach vorstehendem Beispiel , erhaltene Acetat beigleicher Anwendung eine Dauerwirkung, die sich bis zu 5 Wochen erstreckt.

Auch im Samenblasentest ,erwies es sich als erheblich wirksamer als das Ausganigsmaterial. Bed Versuchen an kastrierten Ratten wurden vom Androstanol-methylcarbinol täglich 3 Wochen lang, je 0,5mg, 0,6mg und 3 mg verabfolgt. DiöWirkung auf.d'ieSameh-

blasen war wie folgt: . . ...-'

bei 0,4 mg Samenblasen wenig vergrößert,, etwas gefüllt, . .. ' , -

bei 0,6 mg Samenblasen deutlich vergrößert, gut gefüllt,

bei 3 mg Samenblasen stark vergrößert, prall gefüllt.

Vom Carbinolacetat erhielten die Tiere nur wöchentlich zwei Injektionen vom je 2 und mg. Die Wirkung auf die Samenblasen war wie folgt:

nach: 2 Wochen mit 2 mg Samenblasen stark

vergrößert und gut'gefüllt,
nach 2 Wochen mit 3 mg Sameniblasen zu normaler Größe regeneriert und prall gefüllt. Abgesehen also von der Möglichkeit, die gewünschte Wirkung durch eine weniger häufige Darreichung (2 X wöchentlich gegenüber täglich) hervorzurufen, wird außerdem noch eine bedeutend bessere Wirkung erzielt.

Bei s ρ i. e 1 2

ι g trans - Androstanol - 3 - äthylcarbinol-i 7 wird durch Umsetzung mit Benizoylchlorid in Pyridin benzoyliert. Das in einer Ausbeute von 1,2 g erhaltene' Reaktionsprodukt erwies sich ebenfalls als wirksamer als das Ausgangsmaterial.

In¹ gleicher Weise können auch bei anderen Ausgangsmaterialien durch die beanspruchte Reaktion Wirkungssteigerungen bz-w. " Verlängerung, der Wirkungsdauer hervorgerufen werden.

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Darstellung von' ,Acy!verbindungen der Androstänreihe:, dadurch, gekennzeichnet, daß. man physiologisch wirksame gesättigte Verbind düngen der Androstanreihe, die in dem Kohlenstoffgerüst am C-Atom 17 eine

C<T -Gruppe enthalten, in welcher X

einen AlkyK oder Arylrest bedeutet, der Einwirkung von Acylierurigsmitteln unter-, wirft. '
2. - Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die in ,3-Stelluög durch Halogen. substituierten oder die an der OH-Gruppe .' am. Kohlenstoffatom 3 verätherteri oder, veresterten Derivate der Ausgangsmaterialien der Acylierung unterwirft.

5091 ii.