DE839354C - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-í¸-12-alkoxycholensaeurealkyl-estern aus den entsprechenden 12-Ketoverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-44,"-12-alkoxycholensäurealkylestern aus den entsprechenden 12-Ketoverbindungen Die Erfindung betrifft die Herstellung von 3-Oxy- i 2-alkoxy-J 9.11-cholensäureestern. Diese Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Dehydrocorticosteron, t7-Oxy-1l-dehydrocorticosteron und ähnlichen Stoffen.
• Das Verfahren besteht darin, daB man einen 3-Oxy-J 9, 11-t 2-ketocholensäurealkylester oder die freie Säure in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol mit «'asserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und einer katalytischen Menge einer :Mineralsäure zur 12-Oxyverbindung reduziert, wobei nach der Entfernung des Katalysators die 12-Oxyverbindung mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure in den 3-Oxy-d 9# 11-12-alkoxvcholensäurealkylester übergeführt wird.
• Die Reaktion kann durch die nachstehenden Formeln veranschaulicht werden, in der R Wasserstoff oder Alkyl und R1 Alkyl sein kann. Es ist bereits vorgeschlagen worden, Ester der 3-Oxy-12-alkoxy-49#11-cholensäure durch katalytische Reduktion von Estern von 3-Oxy-49#11-i2-ketocholensäure und anschließenderBehandlung mit alkoholischem Chlorwasserstoff herzustellen. Diese Reduktion wird üblicherweise in einer Lösung der Ketocholensäure in einer Mischung aus Eisessig und absolutem Alkohol durchgeführt, wobei 9 Teile der 'Mischung für i Teil Cholensäure erforderlich sind. Die Hydrierung, die sehr langsam verläuft, erfordert einen beträchtlichen Zeitaufwand. Es ist infolgedessen nötig, den Katalysator häufiger zu ersetzen, da er nach einiger Zeit unwirksam wird. lach Vollendung der Hydrierung werden die Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit methylalkoliolischem Chlorwasserstoff behandelt, um das Methoxyderivat des Cholensäureesters zu bilden. Dieses Verfahren ist sehr umständlich und erfordert verhältnismäßig viele Behandlungsstufen.
• Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, Ester der 3-Oxy-49.11_I2-alkoxycholensäure im wesentlichen in einer Stufe herzustellen. Die Hydrierung verläuft dabei in verhältnismäßig sehr kurzer Zeit und man erzielt ausgezeichnete Ausbeuten, ohne daß der Katalysator ersetzt werden maß. Die Herstellung des 12-Alkoxyderivates kann ohne Entfernung der Lösungsmittel erfolgen.
• In Ausübung des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man z. B. wie folgt vorgehen: 3-Oxyds."-i2-ketocholensäure wird zunächst in einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, gelöst. Die Lösung wird einige Stunden stehengelassen, wobei sich der entsprechende Ester bildet. Der 3-Oxy-49.11-i2-ketocholensäuremethylester ist sehr leicht löslich in Methanol. Es ist infolgedessen möglich, die Reduktion in einer hochkonzentrierten Lösung durchzuführen, die z. B. 3 Teile Methanol auf i Teil Cholensäure enthält. Dies bedeutet einen ausgesprochenen Vorteil gegenüber den bisherigen Verfahren.
• Es ist vorteilhaft, der methylalkoholischen Lösung vor der Hydrierung eine geringe Menge einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure od. dgl. zuzusetzen, wodurch die Hydrierung beträchtlich beschleunigt wird. Die methylalkoholische Lösung wird unter Wasserstoffdruck bei etwa einer Atmosphäre bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Hydrierung verläuft glatt und ist in etwa i Stundevollendet. Nachdem ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde, tritt eine auffällige Verminderung der Wasserstoffaufnahme ein. Dies ist ein ausgezeichnetes Anzeichen für die Vollendung der Reduktion, so daß eine Überreduktion leicht vermieden werden kann. Da die Hydrierung eine selektive Reduktion, nämlich die eines Carbonyls in Gegenwart einer Kohlenstoffdoppelbindung darstellt, ist es notwendig, daß Überhydrierung vermieden wird. Die a, ,B ungesättigten Ketone werden gewöhnlich eher zu gesättigten Ketonen als zu ungesättigten Alkoholen reduziert, während das vorliegende Verfahren ungesättigte Alkohole in hohen Ausbeuten liefert.
• Ausgezeichnete Ergebnisse wurden bei Verwendung von Platinoxyd als Katalysator erhalten. Es können aber auch andere Hydrierungskatalysatoren aus der Edelmetallgruppe verwendet I werden. Wenn die Hydrierung vollendet ist, kann der Katalysator abfiltriert, der Lösung mehr Alkohol zugefügt und diese dann gekühlt werden. Zu dieser Lösung wird vorgekühlter alkoholischer Chlorwasserstoff gegeben und das Reaktionsgemisch einige Tage vorzugsweise bei niedriger Temperatur stehengelassen, wobei sich der 3-Oxy-d 9, 11-i2-alkoxycholensäureester in Kristallen abscheidet, der dann von der Mutterlauge abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert werden kann. Beispiel i 9,7 g (0,025 Mol) 3-a-Oxy-49,11_i2-ketocholensäure (F. = 174 bis 176') wurden in 30 ccm Methanol, das 0,2 ccm wäßrige konzentrierte Salzsäure enthielt, gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Veresterungsgrad wurde geprüft, indem eine Probe mit Benzol verdünnt, das Methanol durch Auswaschen mit Wasser entfernt und die Benzollösung des Methylesters mit einer Natriumbicarbonatlösung extrahiert wurde. Die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zum Bicarbonatextrakt verursachte nur eine geringfügige Trübung. io,o5 g von 3-a-Oxy-d 9, 11-i 2-ketocholensäuremethylester wurden in 30 ccm Methanol, das einen Tropfen konzentrierte Salzsäure enthielt, gelöst. Die Lösung wurde in Gegenwart von 0,3 g Platinoxyd unter Wasserstoffdruck geschüttelt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen war, wonach die .Aufnahme aufhörte. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung auf o ° gekühlt, dann wurden 5 ccm Methanol und 40 ccm einer vorher auf o ° gekühlten 2 n-Chlorwasserstoff lösung in Methanol zugegeben und bei o ° 72 Stunden stehengelassen. Nach dem Aufarbeiten erhält man reinen 3 - a - Oxy - 4 9.11-i 2 - methoxycholensäuremethylester in einer Ausbeute von 8o bis go% der Theorie. Optische Drehung [a] = -1- 13o° (in Me-

  thanol); Schmelzpunkt: 163 bis i64°; Analyse, be-

  rechnet für Czs H42 04: C, 74.59; H, io.i I ; ge-

  funden C, 74.43; H, io.o5. Löslich in Methanol,

  Chloroform, Aceton.

  13eislriel2

  9,7 g 3-(R-()xY--d 9' "-I=-ketocliolensäure wurden

  in 30 ccin Methanol, das einen Tropfen konzen-

  trierte Salzsäure enthielt, gelöst. DieLösungwurde

  in Gegemvart von Platinoxyd unter Wasserstoff-

  druck geschüttelt, bis ein Moläquivalent Wasser-

  stoff absorbiert Nvar, worauf die Absorption auf-

  hörte. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators

  wurde die Methaciollösung auf o ° gekühlt, dann

  «vurden 5 ccni Methanol und 4o ccm einer auf o °

  vorgekühlten 2 n-Clilorwasserstofflösung in Metha-

  nol zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei o °

  72 Stunden stehengelassen. Nach dem Aufarbeiten

  erhält man reinen 3-a-Ox3#-99.11-12-methoxycholen-

  säureniethylester iii einer Ausbeute von 9o °/o der

  Theorie.

Claims (2)

1. PATENTANSPRüCHE: i. Verfahren zur Herstellungvon3-Oxy-d9.11-i2-alkoxycholensäurealkylestern aus den entsprechenden i2-Ketoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Oxy-d 9, 11-i2-ketocliotensäurealkylester oder dessen freie Säure mit Wasserstoff in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und einer katalytischen Menge einer Mineralsäure unter Druck reduziert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, da8 3-Oxy-d 9# 11-i 2-ketocholensäuremethylester in Methanol mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd und einer katalytischen Menge von Chlorwasserstoffsäure zur 12-Oxyverbindung reduziert wird, die dann nach der Entfernung des Katalysators mit Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure in den 3-Oxy-d9.11-i2-methoxycholensäuremethvlester übergeführt wird.