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Verfahren zur Herstellung von d'-Androsten-3, 17-diolen und ihrer
0-Derivate, vorzugsweise ihrer Ester Steroide mit d7-Doppelbindung sind interessante
Ausgangsmaterialien für Synthesen gewisser in der Nebennierenrinde vorkommender
Steroidhormone. Zu den Steroiden der erwähnten Art zählen auch die verschiedenen
isomeren d'-Androsten-3, 17-diole und ihre Ester oder ihre sonstigen, von den Hydroxylgruppen
abgeleiteten funktionellen Derivate. Verfahren zur einfachen Herstellung dieser
Substanzen haben also technische Bedeutung, zumal die bisher bekannten Darstellungsmethoden
in dieser Hinsicht nicht befriedigen. So verläuft ein in den Berichten der dtsch.
chem. Ges., Bd. 71, S. 1316 (1g36), mit Ausnahme der letzten Stufe bereits beschriebener
Syntheseweg über folgende Stufen (R = Acyl)
wobei bis zur vorletzten Stufe eine Gesamtausbeute von nur 411/, der Theorie erreicht
wird.
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Es wurde nun gefunden, daß man das gleiche Ziel auf kürzerem Wege
und mit besserer Gesamtausbeute (> i8 °/o) nach folgendem Schema erreicht (R = z.
B. Benzoyl)
wobei das eingeklammerte Zwischenglied, das in der Fachliteratur genau wie das Endprodukt
bisher noch nicht beschrieben ist, nicht einmal in Substanz abgetrennt werden muß.
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Verfahrensgemäß läßt man also auf eines der bekannten d 5-3, i7-androstendiole
unter Schutz der Hydroxylgruppen nach bekannten Methoden, vorzugsweise durch Veresterung
mit einem geeigneten Acylrest (z. B. dem Benzoylrest), in einem passenden Lösungsmittel
zweckmäßig im Licht und in der Wärme Halogen, vorzugsweise Brom einwirken, wobei
ein Wasserstoff in 7-Stellung durch Halogen ersetzt wird. Die Bromierung kann auch
nach Z i e g l e r mit Bromsuccinimid bzw. anderen N-Halogenamiden ausgeführt werden
oder mit Perbromiden organischer Basen, Dioxandibromid und anderen geeigneten Bromierungsmitteln,
wobei auch andere Lösungsmittel als Schwefelkohlenstoff verwendet werden können,
z. B. Tetrachlorkohlenstoff, und wobei der gebildete Halogenwasserstoff auch auf
andere Art als durch. Abdestillieren mit dem Lösungsmittel, z. B. durch Durchblasen
eines inerten Gases oder durch halogenwasserstoffbindende Mittel, mehr oder weniger
stark entfernt werden kann. Aus der gewonnenen Halogenverbindung wird sodann durch
Einwirkung halogenwasserstoffabspaltender Mittel, z. B. anorganischer Salze, schwacher
Säuren und bzw. oder organischer Basen, insbesondere tertiärer Basen (besonders
gut geeignet erwies sich im, vorliegenden Fall Chinaldin), Halogenwasserstoff abgespalten
unter Bildung der d'-Doppelbindung. Die Halogenwasserstoffabspaltung wird in inerten
Lösungsmitteln, z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen oder geeigneten Estern, vorgenommen.
,Zum Schluß wird die A5-Doppelbindung partiell hydriert, zu welchem Zweck sich die
Verwendung von Katalysatoren nach Art des Raneynickels und das Arbeiten in einem
neutralen Lösungsmittel wie Dioxan, als besonders zweckmäßig erwies.
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Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren näher erläutern; insbesondere
können die erhaltenen Endprodukte gegebenenfalls zwecks Freisetzung der Hydroxylgruppen
anschließend noch den bekannten Operationen der teilweisen oder vollständigen Verseifung
unterworfen und gegebenenfalls anschließend die H-Atome der OH-Gruppen teilweise
oder vollständig von neuem substituiert werden.
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Beispiel i a) 7-Brom-d 5-Androsten-3 ß, i7 ß-diol-dibenzoat 1i,96
g d 5-Androsten-3 ß, 17 ß-diol-dibenzoat wurden in i8o ccm trockenem C S2 in der
Wärme gelöst und unter gelindem Sieden und Rühren bei gleichzeitiger starker Belichtung
eine Lösung von 3,84 g Brom (ioo °/o der Theorie) in 65 ccm C S2 im Verlauf von
2o Minuten eingetropft. Der gebildete HBr wurde während der Reaktion zusammen mit
C SZ abdestilliert.
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Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft und der
Rückstand aus Benzin (Kp. = 6o
bis 8o') oder Aceton umkristallisiert;
F. = 148 bis 151', [a] D = - 115' (Chloroform).
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b) d 5,'-Androstadien-3 ß, 17 ß-diol-dibenzoat 5 g 7-Brom- 45-Androsten-3
ß, 17 ß-diol-dibenzoat wurden mit 150 ccm trockenem Xylol und 7,5 ccm reinem Chinaldin
(D", = 1,058) in N2 Atmosphäre 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten
wurde vom ausgefallenen Chinaldinhydrobromid abfiltriert, die -Xylollösung nach
Ätherzusatz mit 1 n-H Cl ausgeschüttelt und dann mit Natriumbicarbonatlösung neutral
gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingedampft
und der Rückstand aus Chloroform-Methanol umgefällt. Das vorgereinigte Produkt konnte
dann chromatographisch oder durch Umkristallisation aus Essigester rein erhalten
werden. in Nadeln; F. = 21g bis 221'; [a] D = 30' (Chloroform); Ultraviolettmaxima:
270 und 28o nu. Als Nebenprodukt fällt dabei das ®3, 5,'-Androstatrieil-17
ß-olbenzoat an; F. = 167 bis 16g°. c) 4'-Androsten-3 ß, 17 ß-diol-dibenzoat
3,0239 d 5,'-Androstadien-3 ß; 17 ß-diol-dibenzoat wurden in Dioxan gelöst
und mit Raneynickel als Katalysator bis zur Aufnahme von T Mol H2 hydriert. Nach
Absaugen und Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand aus Äthanol-Chloroform umkristallisiert;
weiße Nadeln; F. = 2o6 bis 2o7'; [a] D = o'
(Chloroform) ; Ausbeute 2,2 g
= 72,5 °/o der Theorie. Beispiel 2 a) d 5, '-Androstadien-3 ß, 17 ß-diol-dibenzoat
(ohne Abtrennung der 7-Bromverbindung) 18,55 g 4 5-Androsten-3 ß, 17 ß-diol-dibenzoat
wurden in 28o ccm trockenem C S2 gelöst und im Verlauf von 2o Minuten durch Zutropfen
einer 5°/oigen Bromlösung in C S, bei gleichzeitiger Rührung und unter starker
Belichtung bromiert.
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Nach beendeter Reaktion wurde der C S, im Vakuum abgedampft,
der Rückstand (23,3 g) in 7oo ccm Xylol und 35 ccm Chinaldin gelöst und 2 Stunden
in N.-Atmosphäre unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde, wie im Beispiel
1, aufgearbeitet und das 45@'-Androstadien-3 ß, 17 ß-diol-dibenzoat chromatographisch
gereinigt. Ausbeute 18 °/o, bezogen auf Ausgangssubstanz. Nadeln aus Essigester;
F. = 21g bis 221'; [a] ö =- 30' (Chloroform) ; Ultraviolettmaxima: 27o und 28o my..
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b) Durch partielle Hydrierung mit Raneynickel in Dioxan kann daraus
das d'-Androsten-3 ß, 17 ßdiol-dibenzoat gewonnen werden. F. = 2o6 bis 2o7'; [a]
D = o' (Chloroform).
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Verseifung und Veresterung des Endproduktes c) 4'-Androsten-3 ß, 17ß-diol
wird aus dem Dibenzoat durch Verseifung mit alkoholischer Natronlauge erhalten.
Nadeln aus Aceton (2 Mol Kristallaceton) ; F. = 187 bis 188'; [a] p = -27,6'.
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d) d'-Androsten-3 ß, 17ß-dioldiacetatwird aus dem Diol durch Kochen
mit Essigsäureanhydrid erhalten. Blättchen aus verdünntem Alkohol; F. = 117 bis
1T8'; [a] 19 =-39,1' (Chloroform).
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Beispiel 3 45,'-Androstadien-3 ß, 17ß-diol-dibenzoat 30 g d
5-Androsten-3 ß, 17ß-diol-dibenzoat wurden in q.50 ccm Tetrachlorkohlenstoff gelöst
und unter Rückfluß gekocht, wobei die Siedetemperatur durch Anlegen von Vakuum auf
5o bis 55' eingestellt wird. Unter starker Belichtung und Durchleiten eines kräftigen
Stickstoffstroms wird dann eine Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff zugetropft.
Nach beendeter Reaktion wird etwa 1 g Chinaldin zugegeben und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 28 ccm Chinaldin und 125 ccm
Nitrobenzol in 25o ccm Xylol 5 Minuten unter Rückfluß gekocht und nach Absaugen
des Chinaldinhydrobromids das überschüssige Chinaldin mit verdünnter Essigsäure
ausgewaschen. Die Lösungsmittel werden entweder durch Wasserdampfdestillation oder
durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Chloroform mit Methanol
umgefällt und aus Essigester umkristallisiert.
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Ausbeute: 12 g eines go°/oigen Produktes = 36 °/o der Theorie. Aus
der Essigestermutterlauge lassen sich weitere 4% gewinnen, so daß die Gesamtausbeute
40 °/o beträgt. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie bei Beispiel 1 unter c) beschrieben.