DE1001258C2 - Verfahren zur Herstellung von konjugierten Polyenen der Vitamin-A-Reihe - Google Patents

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1001258

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aüslegeschrift:

ausgabe der
Patentschrift

kl. 12 ο 25

INTERNAT. KL. C 07 C 2 7. JUNI 19 55

24. JANUAR 1957 4. JULI 1957

stimmt Oberein mit auslegeschrift

1 001 258 (E 10924 IV b /12 o)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Polyenen der Vitämin-A-Reihe.

Zur Bildung von Doppelbindungen in organischen Verbindungen wird im allgemeinen ein Verfahren bevorzugt, bei dem Carbinole mittels wasserabspaltenden Mitteln, wie Mineralsäuren, organischen Säuren, sauren Salzen und anderen sauer wirkenden Mitteln, dehydratisiert werden. Bei einer Dehydratisierung von Carbinolen mit konjugierten Doppelbindungen mit den vorstehend beschriebenen sauer wirkenden wasserabspaltenden Mitteln werden jedoch Mischungen aus Isomeren gebildet, die schwierig voneinander zu trennen sind. Derartige Isomerenmischungen sind unvermeidbar, da die zur Wasserabspaltung normalerweise verwendeten Säuren ebenfalls die unerwünschte Isomerisierung des dehydratisierten Produktes katalytisch fördern. Die Abtrennung der anfallenden Isomeren bereitet 4m allgemeinen Schwierigkeiten, da die Isomeren oftmals ähnliche chemische und physikalische Eigenschaften aufweisen.

Die Bildung von Isomerenmischungen ist in synthetisehen Verfahren im allgemeinen unerwünscht, da zusätzliche Reinigungen erforderlich werden. Weiterhin wird das Verfahren infolge der geringen Ausbeuten an dem gewünschten Isomeren oftmals wirtschaftlich untragbar. Aus diesem Grunde sind Verfahren erwünscht, durch die eine Doppelbindung in eine organische Verbindung mit konjugierten Doppelbindungen ohne nennenswerte Isomerisierung eingeführt werden kann.

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, Polyene mit konjugierten Doppelbindungen unter Vermeidung der unerwünschten Isomerisierung herzustellen.

Zu diesem Zweck werden ungesättigte /9-Oxycarbonsäuren mit dem Aufbau des Vitamins A unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines Säure-Verfahren

zur Herstellung von konjugierten Polyenen der Vitamin A-Reihe

Patentiert für:

Eastman Kodak Company, Rochester, N. Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 1. Juli 1954

Charles Donald Robeson, Rochester, N. Y. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt worden

anhydrids gleichzeitig decarboxyliert und dehydratisiert, wobei eine Doppelbindung zwischen den α- und /3-Kohlenstoffatomen im Hinblick auf die ursprünglich vorhandene Carboxylgruppe eingeführt wird.

Nach den erfindungsgemäßen Verfahren kann z. B. ein biologisch wirksamer Kohlenwasserstoff der Formel

CH_a CH₂

= CH-C = CH-Ch = CH-C = CH-CH₃

durch Wasserabspaltung aus einer Säure der Formel I

H₃C, /CH₃ CH₃

hergestellt werden.

Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-wirksamen Verbindungen, die eine ^erhöhte Färbekraft besitzen und die CH₃

OH COOH

sowohl zum Färben von Nahrungsmitteln als auch zur Erhöhung des Vitamin-A-Gehaltes verwendet werden können. Das Verfahren gemäß der Erfindung ist allgemein anwendbar auf /5-Oxycarbonsäuren der allgemeinen Formel

709 573/430

R₁ R₁

OH R₉

COOH

II

in der R einen [2', 6', 6'-trimethylcyclöhexen-(l)-yl-(l)]-substituierten Polyenrest mit konjugierten Doppelbindungen, R₁ Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest und R₂ einen niedermolekularen Alkylrest, einen aliphatischen Polyenrest mit konjugierten Doppelbindungen oder Wasserstoff bedeuten.

Vorzugsweise sind R und R₂ konjugierte Polyenreste, bei denen die Doppelbindungen so angeordnet sind, daß sie sich in Konjugation mit der zwischen den α- und /9-Kohlenstoffatomen der Verbindung der Formel II einzuführenden Doppelbindung befinden. Es können jedoch auch andere konjugierte Polyene verwendet werden.

Wenn die Oxygruppe an ein anderes Kohlenstoffatom als an das /S-Kohlenstoffatom gebunden ist, oder wenn die Carboxylgruppe verestert ist, tritt in Verbindungen der Formel II praktisch keine Decarboxylierung ein, wenn Säureanhydride oder andere sauer wirkende Dehydratisierungsmittel verwendet werden. Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dementsprechend allein für eine

ίο gleichzeitige Dehydratisierung und Decarboxylierung der vorstehend näher beschriebenen /3-Oxycarbonsäuren geeignet.

Ein Beispiel für eine /3-Oxycarbonsäure, die gemäß der Erfindung zu einem konjugierten Kohlenwasserstoff dehydratisiert und decarboxyliert werden kann, ist das 1 - [2', 6', 6' -Trimethylcyclohexen - (1') -yl- (1')] -3,7-dimethyl-7-oxy-8-carboxy-l, 3, 5-nonatrien der Formel III

H₃C

CH₃

CH, CH,

CH = CH-C = CH-CH = CH-C

1 2 I ' » 5 6

CH-CH,

OH COOH

Weitere /J-Oxycarbonsäuren, die gleichfalls verwendet werden können, sind beispielsweise: l-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(1') - yl - (1')] - 3, 7- dimethyl - 7- oxy -8-carboxy-1, 3, 5-octatrien; l-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(1') - yl- (1')] - 3-methyl - 3-oxy- 4-carboxy-1 -penten; l-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3-methyl-3-oxy-4-carboxy-1-buten; l-[2', 6', 6'~Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7, lO-trimethyl-9-oxy-lO-carboxy-1, 3, 5, 7-decatetraen; l-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7-dimethyl-9-oxy-lO-carboxy-l, 3, 5, 7, 11-dodecapentaen; l-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7, ll-trimethyl-Q-oxy-lO-carboxy-l, 3, 5, 7, 11-dodecapentaen; l-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7-dimethyl-9-butyl-9-oxy-10-carboxy-l, 3, 5, 7-decatetraen; l-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7, lO-trimethyl-9-oxy-lO-carboxy-l, 3, 5, 7-dodecatetraen und l-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7, lO-trimethyl-9-oxy- 10-carboxy-l, 3, 5, 7-tridecatetraen.

Die in dem Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten /J-Oxycarbonsäuren können mittels der üblichen Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise werden sie mittels der bekannten Reformatzki-Reaktion hergestellt, indem ct-Halogencarbonsäureester mit einer eine Carbonylgruppe enthaltenden Verbindung umgesetzt, die erhaltenen Ester anschließend verseift und angesäuert werden und danach die /9-Oxysäure abgetrennt wird. So kann beispielsweise eine derartige /S-Oxysäure hergestellt werden, indem Vitamin-A-aldehyd mit einem α-Brompropionsäureester in Gegenwart von Zink zu einem /S-Oxyester kondensiert wird, der leicht in die entsprechende /?~Oxysäure, nämlich das l-[2', 6', 6'-Tnmethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7, lO-trimethyl-9-oxy-10-carboxy-l, 3, 5, 7-decatetraen übergeführt werden kann.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können beliebige Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, n-Propionsäureanhydrid, n-Capronsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid, verwendet werden. Andere übliche Dehydratisierungsmittel, wie Mineralsäuren, organische Säuren oder saure Salze, bewirken nicht wie diese die gleichzeitige Dehydratisierung und die Decarboxylierung der /S-Oxycarbonsäuren und können aus diesem Grunde nicht ■ an Stelle der Säureanhydride verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter praktisch wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber dem Säureanhydrid indifferent ist, wie Benzol, Petroläther oder Äthyläther, durchgeführt. Die Verwendung derartiger Lösungsmittel ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Die Umsetzung kann bereits bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeiten kann jedoch die Reaktionsmischung auch erhitzt werden.

Da bei der Dehydratisierung und der Decarboxylierung die Doppelbindung zwischen den zu der ursprünglich vorhandenen Carboxylgruppe in a- und ^-Stellung befindlichen Kohlenstoffatomen eingefügt wird, treten bei dieser genau bestimmten Lage der Doppelbindung keine unerwünschten Isomeren auf. Die Umsetzung verläuft praktisch vollständig. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden daher leichter und mit höheren Ausbeuten als nach bisher bekannten Verfahren erhalten.

Bei den üblichen Verfahren zur Dehydratisierung von Oxyverbindungen zu den entsprechenden ungesättigten Verbindungen werden sauer wirkende Katalysatoren, wie Chlorwasserstoffsäure, p-Tohiolsulfonsäure, Phosphorpentoxyd oder Thionylchlorid, verwendet. Diese sauren Dehydratisierungsmittel liefern jedoch Mischungen von Isomeren, aus denen die gewünschten Isomeren schwierig abzutrennen sind. So tritt beispielsweise bei der unter Verwendung eines üblichen sauer wirkenden Katalysators durchgeführten Dehydratisierung eines bestimmten, konjugierten Carbinols, beispielsweise eines Vitamin-A-Zwischenproduktes der Formel IV

XH.

CH,

60

eine Mischung von Isomeren auf, die den Formeln

65

CH₃

CH,

CH = CH-C = CH₂
1-CH₃

beziehungsweise

HX

CH,

CH,

CH-CH = C-CH₃
CH,

entsprechen.

Das bekannte Dehydrätisierungsverfahren zum Einführen einer Doppelbindung in ein konjugiertes System der Vitamin-Α-Reihe ist also infolge der auftretenden Isomerisierung unvorteilhaft. Die Verbindung der Formel V kann jedoch praktisch ohne das entsprechende unerwünschte Isomere der Formel VI leicht hergestellt werden, indem eine /S-Oxycarbonsäure der Formel

/ C H₃ C H₃

H₃C

CH = CH-C-CH₂-COOH VII
CH₃

mit einem Säureanhydrid unter praktisch wasserfreien Bedingungen dehydratisiert und decarboxyliert wird. Dementsprechend wird also bei der Behandlung einer /9-Oxycarbonsäure der Formel VII mittels eines Säureanhydrids kein Isomeres der Formel VI erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Dehydratisierung und Decarboxylierung von ungesättigten /3-Oxycarbonsäuren unter Verwendung von Säureanhydriden ist daher zur Herstellung von ungesättigten Kohlen-Wasserstoffen, wie dem Vitamin-A-Kohlenwasserstoff der Formel I besonders nützlich. Der Vitamin-A-Kohlenwasserstoff besitzt eine besondere Bedeutung, da er etwa ein Viertel der biologischen Wirksamkeit des Vitamins A selbst aufweist. Die Dehydratisierung der entsprechenden /3-Oxycarbonsäure der Formel III mit einem Säureanhydrid führt somit zu einem Vitamin-A-Kohlenwasserstoff ohne Bildung von Isomeren mit einer geringeren biologischen Wirksamkeit.

Ebenso können Kohlenwasserstoffe der Formel

H,C

XH

CH

CH,

CH = CH — C = CH — CH = CH — C = CH — CH

in der R₃ ein konjugierter Polyenrest ist, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe benötigten ^-Oxysäuren können hergestellt werden, indem Vitamin-A-aldehyd mit a-Halogencarbonsäureestern nach der Reformatzki-Reaktioh kondensiert wird. Beispiele für den Substituenten R₃ der Verbindung der Formel VIII sind die Reste:

= CH —CH = CH-CH = CH₂,
CH₃

= CH —C = CH-CH = CH-CH₃,
CH,

= CH —CH = C-CH = CH₂,
CH₃ CH₃

= CH —C = CH₂ und =CH —CH = C-CH₃

Durch die Anfügung der Polyenkette an das Vitamin-A-Gerüst können Verbindungen hergestellt werden, die stärker gefärbt sind als das Vitamin A, die biologische Vitamin-A-Wirksamkeit der Verbindungen jedoch aufrechterhalten bleibt. Es entstehen z. B. Substanzen, die gelborange oder orange Färbungen liefern. Diese Kohlenwasserstoffe haben also die biologische Wirksamkeit des Vitamins A neben einer durch den konjugierten Polyenrest hervorgerufenen vertieften Färbung. Dementsprechend sind diese biologisch wirksamen und stark färbenden Verbindungen insbesondere zur Verbesserung des Vitamin-A-Gehaltes und Färbung von zahlreichen Nahrungsmitteln, insbesondere von Margarine, geeignet.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des Verfahrens gemäß der Erfindung.

VIII

wäßriges Kaliumhydroxyd beigemischt. Die Mischung wurde daraufhin mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde wiederum mit n/2 Kaliumhydroxyd und anschließend mit Wasser gewaschen. Die zurückbleibende Fraktion wurde getrocknet und über eine Säule von Natriumaluminiumsilikat chromatographiert. ' Die das erwünschte Produkt enthaltende, nicht adsorbierte Fraktion wurde durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter gereinigt. Man erhielt gelbe Kristalle des l-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(l ')-yl-(l ')]-3,7-dimethyl-l ,3,5,7-octatetraens (Desmethylvitamin-A-Kohlenwasserstoff) mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 62°; E}*_m (319 ταμ) = 1815 Ausbeute, etwa 0,35 g. Bei den Infrarotabsorptionskurven fehlten die für Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen charakteristischen Banden, während die für eine endständige Methylengruppe charakteristischen Maxima vorhanden waren.

An Stelle des Phthalsäureanhydrids können mit gleichem Erfolg auch Essigsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid und Capronsäureanhydrid verwendet werden.

Beispiel 2

Einer Probe von 6,8 g l-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7-dimethyl-7-oxy-8-carboxy-l, 3, 5-nonatrien, gelöst in 10 cm³ Benzol, wurden 6 cm³ Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Umsetzung und die nachfolgende Reinigung wurden wie im Beispiel 1 angegeben durchgeführt. Das aus der Umsetzung gewonnene Rohprodukt wog 4,65 g, entsprechend einer Ausbeute von etwa 84%. Die gewonnenen gelben Kristalle des l-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7-dimethyl-l, 3, 5, 7-nonatetraens Vitamin-A-Kohlenwasserstoff hatten einen Schmelzpunkt von 71 bis 72°; E}*_m (323 ταμ) = 1800. Eine Infrarotanalyse zeigte, daß in der erhaltenen Verbindung keine freien Hydroxyl- oder Carboxylgruppen vorhanden waren.

Beispiel 1 ₆ Beispiel 3

Einer Probe von 1,2 g l-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen- Einer Probe von 5 g l-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-

(l')-yl-(l')]-3, 7-dimethyl-7-oxy-8-carboxy-l, 3, 5-octa- (l')-yl-(l')]-3-methyl-3-oxy-4-carboxy-l-buten, E}*_m

trien, gelöst in 3 ecm Benzol, wurden 1,2 g Phthalsäure- (234 mμ) = 185, wurden 5 cm³ Essigsäureanhydrid zu-

anhydrid zugesetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei gegeben. Die Umsetzung und die nachfolgende Reinigung

etwa 25° stehengelassen. Danach wurden ihr 100 cm³ n/2 70 wurden wie im Beispiel 1 angegeben durchgeführt. Das

gewonnene Produkt, nämlich das l-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3-methyl-l,3-butadien war ein nahezu farbloses, durchsichtiges Öl, das 1,8 g wog; Ei*_m (228 πιμ, 262 m//) = 633, 611. Die Infrarotabsorptionskurven des Produktes wiesen die für eine endständige Methylengruppe charakteristischen Banden auf, jedoch keine für Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen.

Beispiel 4

Einer Probe von S g l-(2', 6', o'-Trimethylcyclohexen- ίο (l')-yl-(l')]-3-methyl-3-oxy-4-carboxy-l-pentaen, E}*„ (234 τημ) = 166, gelöst in 7 cm³ Benzol, wurden 7 cm³ Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Lösung wurde wie .im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Der gereinigte Kohlenwasserstoff, das 1-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3-methyl-l, 3-pentadien, war ein nahezu farbloses Öl, das 2,2 g wog; Ej*_a (257ηΐμ) = 679. Eine Infrarotanalyse des Produktes zeigte, daß es keine Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen enthielt.

20 Beispiel 5

Einer Probe von 6 g l-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7, lO-trimethyl-9-oxy-lO-carboxy-l, 3, 5, 7-decabuten, gelöst in 10 cm³ Benzol, wurden 6 cm³ Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Umsetzung und die nachfolgende Reinigung wurden gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren durchgeführt. Der gereinigte Kohlenwasserstoff, das l-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3, 7, 10-trimethyl-l, 3, 5, 7, 9-decapenten, war eine orange bis gelblich gefärbte, Vitamin-A-wirksame Substanz; E|*_m (356 τημ) = 2040. Eine Infrarotanalyse zeigte, daß sie keine Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen' enthielt.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von konjugierten Polyenen der Vitamin-A-Reihe der Formel

R₁ R₁

R-

-R,

in der R einen [2', 6', -o'-trimethylcyclohexen-il'J-yl-(1 ')]-substituierten Polyenrest mit konjugierten Doppelbindungen, R₁ Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest und R₂ einen niedermolekularen Alkylrest, einen aliphatischen Polyenrest mit konjugierten Doppelbindungen oder Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine /?-Oxycarbonsäure der Formel

R-

H_aC

CH₅₁

CH,

R₁

C COOH,

OH R₂

in der R, R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Säureanhydrid unter praktisch wasserfreien Bedingungen,. gegebenenfalls in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formehi

CH_S

= CH — C = CH — CH = CH — C — CH₂ — COOH,

CH,

OH
CH,

H₃C_x /CH₃ CH₃

-CH = CH-C-CH₂-COOH,
-CH₃

beziehungsweise

CH = CH-C=CH-CH = CH-C — CH-CH₃,

^CHa OH COOH

CH₃ CH₃

CH = CH-C — CH-CH_a

H₃C

<«3

CH,

CH,

CH,

OH COOH

CH_a

CH = CH — C = CH — CH = CH — C = CH — CH — CH

■■·■■' I ■ 1. ■

OH COOH

verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Säureanhydrid Essigsäureanhydrid verwendet wird.

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